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解螺旋公众号·陪伴你科研的第2681天 长久以来，中心法则一直在指导着大家的研究，肿瘤研究的靶点也都集中在最后的蛋白功能上，随着科学研究的不断深入，科学家们发现从mRNA到蛋白的翻译过程也在肿瘤进展和耐药方面起着重要的作用。学习了解关于mRNA的翻译过程调节是如何影响肿瘤的，也将有助于扩宽我们的视野。2021年8月2日，法国文理研究大学居里研究所的Stéphan Vagner教授在IF高达60.716分的《Nature Reviews Cancer》杂志上发表了题为《The plasticity of mRNA translation during cancer progression and therapy resistance》综述，系统性的阐述了mRNA翻译在肿瘤进展和治疗耐药过程中的作用。为了帮助大家更好的吸收综述的内容，榨干其每一滴精华，本工在阅读综述的时候，也给大家翻译了遍，希望能给大家带来有真正价值的“学术营养”。基因表达过程中对mRNA翻译的控制使得细胞能够及时、动态地适应各种刺激，包括在肿瘤发生过程中的异常致癌信号（例如PI3K-AKT-mTOR、RAS-MAPK和MYC）和微环境压力/应激（stress），如低氧和营养匮乏。这样的转化性重塑可使细胞蛋白质组发生快速、特定的变化，从而形成特定的癌症表型，以促进癌症的发生、发展和对治疗的抵抗。在本综述中，我们阐述了mRNA翻译的可塑性。本文首先强调了翻译可塑性的多种调节机制，包括翻译因子（例如eIF4F和eIF2）、RNA结合蛋白、tRNA和核糖体RNA等机制，以应对异常的细胞内通路或微环境压力。然后本文描述了对翻译的控制如何通过影响癌细胞的表型可塑性以及肿瘤微环境的组成部分来影响肿瘤行为。最后，本文还强调了mRNA翻译在抗癌疗法的细胞反应中的作用，及其作为关键治疗靶标的前景。尽管过去的几十年间在癌症治疗方面取得了巨大的进步，但对经典化疗药物、新型靶向治疗和免疫治疗药物的耐药性仍会影响临床治疗效果。目前对预测抗癌药物反应的生物标志物方面的大多数研究都集中在RNA的标志上（signatures），即假设所有mRNA的翻译是系统/全身的（systematic）和无序的。然而，现在人们普遍认为，mRNA的翻译，即从mRNA解码为蛋白质的过程，也会调节基因的表达。事实上，蛋白质的丰度和其相应的mRNAs丰度之间的差异可以部分地用mRNA翻译的调节来解释，这也可能就解释了为什么RNA标志在临床上往往并没有帮助（的确如此，用来灌水的一大波）。在癌症中，正如在胶质母细胞瘤的一项里程碑式研究中所首次报道的那样，已发现的mRNA翻译变化比异常信号通路下游的转录中所发生的变化更为广泛。事实上，mRNA翻译因子、核糖体蛋白、RNA结合蛋白（RBP）和非编码RNA（ncRNA）的异常表达和活性，以及RNA的二级结构、RNA甲基化和密码子使用（codon usage）或其中出现的上游开放阅读框（uORFs）的选择中的调节性变化，都强调了翻译控制及其多因素的失调在肿瘤发病机制中的重要性。生物学中可塑性的概念最近也被应用于癌症。根据哲学家Catherine Malabou的说法，可塑性既指接受（take）某种形式的能力，也指赋予其他事物某种形式的能力（形式的接收者和创造者）。事实上，肿瘤为了应对致癌信号或微环境压力（如氧气或营养物质稀缺和药物），mRNA的翻译过程可以被塑造，从而使细胞蛋白质组快速发生变化，同时塑造癌症的表型。选择性的翻译重编程可以增加癌细胞的适应性，继而导致肿瘤形成、转移性扩散和产生对治疗的抵抗性。在本文中，我们将可塑性的概念应用于翻译动力学及其在癌症生物学中多方面调节过程中。我们首先强调了mRNA翻译是如何会受到细胞致癌信号和微环境压力的影响，使得那些导致癌症进展的基因发生特异性表达。同时也有证据表明，癌细胞的表型可塑性是逃避治疗和癌症进展的非遗传驱动因素，会受到基因表达的翻译性控制所支配，也是一种关键的适应机制。为此，我们阐述了翻译控制（translational control）是如何决定癌细胞和肿瘤微环境（TME）中的细胞命运的。最后，我们还阐述了对不同一线治疗（包括标准化疗和靶向治疗）的耐药性是如何被翻译控制所调节的，从而为靶向mRNA翻译并如何与目前已用于治疗癌症的药物相结合提供理论依据。mRNA翻译涉及核糖体、tRNA、氨基酸和翻译因子（即真核生物起始因子（eIFs）和真核生物延伸因子（eEFs））之间复杂相互作用，它们之间可发生协同作用从而将mRNA翻译成蛋白质。在翻译的不同步骤中，包括起始、延伸、终止和核糖体回收，起始是限速步骤，因此它会受到广泛的调节。Cap依赖性的翻译启动需要eIF4F复合物的结合，该复合物由Cap结合蛋白eIF4E、支架蛋白eIF4G和RNA螺旋酶eIF4A组成，并与位于mRNAs 5’端的7-甲基鸟苷cap相结合。eIF4G可与mRNAs 3’poly(A)结合蛋白（PABP）相互作用（图1）。包含了40S核糖体亚基、eIF3、eIF1、eIF1A、eIF5和三元复合体（包括GTP结合的eIF2和启动子蛋氨酸tRNAi）的43S预起始复合体可以eIF4F依赖性的方式被招募到加帽mRNA，形成48S起始复合体。48S起始复合物可组装在mRNAs的5′端，随后扫描5′非翻译区（UTR），直到它识别出AUG起始密码子。对AUG起始密码子的识别会触发三元复合体中GTP的水解，并使60S核糖体亚单位与48S起始复合体结合。GTP结合的eIF5B可促进60S亚基的加入，并引发eIF2-GDP的释放和其他启动因子的置换，如eIF5、eIF3和eIF1。核糖体亚基的加入可促进eIF5B结合的GTP发生水解以及eIF5B-GDP和eIF1A的耦合释放，形成一个功能性的80S复合物，从而准备进入蛋白质合成的延长步骤。eIFs的作用在其他综述中也有回顾。翻译延伸的特点是在一个多步骤的过程中，将氨基酸添加到不断延长的多肽链中，这个过程也涉及到mRNA密码子和氨基酸-tRNA反密码子之间的碱基互补配对。这个过程需要eEF1A来解码密码子，eEF2沿mRNA进行核糖体转位（图1）。当核糖体遇到框内的终止密码子（UAA、UAG或UGA）时，翻译过程终止，脱酰基tRNA被释放，核糖体亚单位解离成40S和60S亚单位，然后被回收用于翻译其他的mRNAs。RNA的二级结构，如稳定的发夹或G-四联体结构，以及序列基序，如5’末端的寡嘧啶（TOP）序列或富含嘧啶的翻译元件（PRTEs），都参与了翻译的控制（图2）。位于mRNAs 5’UTR的内部核糖体进入位点（IRES）元件（首先是在病毒mRNAs中被发现），可通过招募40S亚单位直接进入mRNA内部区域，以一种不依赖于cap的方式调节翻译。一项全基因组的筛选结果显示，大约10%的哺乳动物mRNAs含有IRES，其活性由eIFs和特定的RBPs所控制，并称为“IRES反式作用因子”（ITAFs）。5' UTR内的uORF也可以发挥翻译控制作用。核糖体分析实验发现，uORFs通常会被翻译，uORFs一般会抑制主要下游ORF的翻译，这一表型可通过uORF翻译过程中核糖体停滞或uORF翻译后核糖体的解离来实现。然而，在某些压力下，如果抑制性uORF被插入到不利/不恰当的Kozak序列中，扫描预启动复合物可以通过“泄漏扫描（leaky scanning）”克服uORF，以恢复主ORF的翻译。或者，在uORF终止密码子处翻译终止后，40S核糖体可以保持与5'UTR的结合，并在有三元复合体可用时重新启动翻译，使翻译在主ORF处重新启动。mRNA的转录后修饰也可以影响翻译控制。丰度最高的RNA修饰是N6-甲基腺苷（m6A）甲基化，它主要发生在终止密码子周围、3'UTR和mRNA的编码区。m6A由m6A writer蛋白（即甲基转移酶METTL3或METTL14与辅助蛋白组成的复合体）修饰添加，由erasers（即脱甲基酶FTO和ALKBH5）清除。m6A readers，如含YTH结构域家族的成员和其他RBPs，可结合有m6A甲基化的转录本并影响mRNA生物学的不同方面，包括mRNA翻译。事实上，也有人认为被m6A标记的mRNA的翻译过程可通过eIF3介导的发生在m6A readers YTHDF1与翻译起始复合物之间的相互作用而得到增强，并且YTHDF1似乎可与YTHDF3协同促进蛋白质的合成。根据m6A在mRNA中的位置，目前已经提出了几种m6A介导的翻译调节机制。这些机制包括通过5'UTR m6A可促进cap-非依赖性的翻译启动，这也取决于eIF3和m6A之间的直接相互作用以招募核糖体，或在eIF4F非依赖性的翻译之后，通过METTL3与内部m6A的结合和ABCF1来招募三元复合体。此外，当结合到报告基因mRNA的3'UTR上时，METTL3被发现可通过与eIF3h相互作用而有利于mRNA的环化来促进翻译，或者通过与包括eIF4E在内的几种cap结合蛋白相互作用而促进cap依赖性的mRNA翻译。相比之下，编码序列内的m6A可能会促进翻译延伸，突显了转录后修饰在调节蛋白质合成不同阶段的重要性。最后，翻译延伸是通过mRNA密码子的使用和同源tRNA的相对丰度，以及延伸因子（如eEF2）的翻译后修饰来调节的。此外，ncRNAs，如lncRNAs和microRNAs，是基因表达的关键调节因子，越来越多的证据表明它们在翻译控制方面起作用。但本综述中并没有描述ncRNAs在mRNA翻译可塑性中的作用。正如我们现在所讨论的，在癌症中，翻译控制的所有方面都是根据内部和外部因素进行动态建模的，以选择性地调节转录本的特异性翻译和特定致癌蛋白的表达，促进癌细胞的可塑性，从而促进癌症的发展和抵抗治疗（图2）。细胞增殖和生长的失控是癌细胞的关键特征，通常是由于PI3K-AKT-mTOR、RAS-MAPK和/或MYC信号通路的异常激活所致。然而，随着肿瘤的生长，癌细胞会面临缺氧和营养限制，因为肿瘤内那些功能失调的血管所提供的氧气和营养有限。在癌症的多阶段发展过程中，致癌信号和微环境压力会重塑翻译全景（translational landscape），从而推动肿瘤的形成和恶变（图2）。选择性的致癌mRNA翻译在致癌信号途径的下游会被触发，这些信号途径会促进真核翻译起始复合物eIF4F的表达和活性，从而促进翻译（图3）。事实上，mTORC1的激酶活性可使得eIF4E和eIF4A从它们的抑制因子（eIF4E结合蛋白（4E-BP1和4E-BP2）和PDCD4）中释放出来，并激活eIF4A的共激活因子eIF4B（图3a）。eIF4E的活性受到ERK下游的MNK1和MNK2在丝氨酸209处的磷酸化而进一步控制（图3b）。癌蛋白MYC也通过增加eIF4F所有成分的表达来控制其活性（图3c）。而MYC mRNA又是eIF4F复合物的一个翻译靶标，从而形成了一个致癌性前馈回路，从而支持MYC驱动的肿瘤发生和发展。在致癌信号的下游，癌细胞中eIF4F的构成性激活可通过选择性地翻译“eIF4F敏感的mRNAs”来促进特定的恶性表型，其蛋白产物可参与细胞周期的进展（即RAS、CDK4和cyclin D1），抵抗凋亡（即survivin、MCL-1、BCL-2和BCL-XL）和转移（即VEGF和MMP9），并在体外和体内都可支持癌症进展。eIF4F依赖性的选择性mRNA翻译并不限于癌细胞。事实上，一项在原位小鼠模型中的研究显示，中性粒细胞中的eIF4E磷酸化可通过增加Bcl2的表达诱导中性粒细胞的生存和积累，从而促进肺转移；这些发现表明，eIF4F可以促进TME细胞的生存。翻译的选择性还取决于不同的调控元件，20世纪80年代末和90年代初的研究表明，对eIF4F敏感的mRNA会有一个长的、结构化的5'UTR，并依赖于eIF4E的过度表达来实现其翻译。最近的研究发现eIF4A的螺旋酶活性对mRNAs的5'UTR内稳定的二级结构或更复杂的G-四聚体结构的展开至关重要（图2）。除了这些结构调控元件外，5'UTR内的多个序列特异性元件也与eIF4F依赖性翻译的选择性有关（图2）。其中，5’TOP序列基序和5’TOP样的PRTEs分别是编码核糖体蛋白mRNA和促转移性mRNA 5'UTR的序列调控元件，在mTOR诱导的eIF4E激活后会被选择性地翻译，从而促进该致癌途径下游的细胞生长和侵袭。癌细胞中信号通路的过度激活也集中在翻译的延长步骤上，特别是通过限制eEF2K的活性，即延长因子eEF2的抑制剂。事实上，通过控制eEF2K-eEF2轴，mTOR信号可促进特定肿瘤蛋白的合成，如cyclin D3，它可能在Wnt信号激活的下游肠道细胞中具有促进肿瘤的功能。翻译延伸的速度也严格取决于tRNAs的水平，并且由于同义密码子的解码率不一样，所以也还取决于转录本的密码子组成。tRNA的丰度在正常细胞和癌细胞之间有所不同，这与PI3K-AKT-mTOR、RAS-MAPK和MYC致癌信号途径的激活可以调节RNA聚合酶III依赖的tRNA转录继而影响tRNA的表达是一致的。然而，癌细胞中tRNA表达的这种变化仅限于特定的tRNA库，该库与促瘤性和促转移性基因密码子的用法有关，例如编码可参与细胞增殖和转移的蛋白质。有趣的是，由tRNA转录后修饰的所有改变和相应修饰酶组成的tRNA表观转录组，可促进癌蛋白的密码子特异性翻译控制。特殊tRNA，如tRNA（UUU）Lys、tRNA（UUC）Glu和tRNA（UUG）Gln的U34摇摆位置（wobble position）的5-甲氧基羰基甲基-2-硫代（mcm5s2）修饰是由一系列的酶所催化，包括乙酰化转移酶ELP1-ELP6，甲基化转移酶ALKBH8和CTU1和CTU2。ALKBH8可诱导抗凋亡蛋白survivin的表达，这对膀胱癌的发展来说也是必需的。ELP3可增强DEK的翻译延伸，DEK富含mcm5s2U敏感型密码子，并可编码ITAF以促进癌蛋白LEF1的IRES依赖性翻译，从而赋予乳腺癌细胞运动性，并支持小鼠浸润性乳腺癌模型的转移。此外，PI3K-mTORC2通路下游的ELP3、ELP1、CTU1和CTU2发生上调后，可通过HIF1A mRNA的密码特异性翻译控制和随后发生的糖代谢增强来促进黑色素瘤细胞的生存。尽管U34酶受PI3K-mTORC2通路所调控的机制尚不清楚，但这些发现都体现了致癌途径对tRNA修饰的调控可能会通过调控翻译而表达特定的蛋白质。蛋白质合成的增加对于癌细胞的无限制性生长是必需的。异常的致癌信号通路可通过增强核糖体成分的表达来增加蛋白质的合成，如核糖体RNA（rRNA）和核糖体蛋白。因此，细胞内信号通路的失调会直接改变mRNA的翻译机制，以增强整体mRNA翻译，从而影响致癌潜力。然而，除了核糖体的数量变化外，核糖体成分在细胞和组织水平上的异质性也会调节mRNA亚群的翻译，以选择性地控制蛋白质表达。例如，含有RPL10A的核糖体会优先翻译那些参与细胞生长和肿瘤转移的mRNA，这一特性可能是通过其5'UTR中存在的IRES来实现的。这一结果表明，细胞和组织内的异质性核糖体在翻译控制中具有特殊的调节功能，尽管其机制尚不清楚。同样，可导致核糖体蛋白单倍体剂量不足（haploinsufficiency）的核糖体蛋白基因突变也与癌症的发生有关，因为这些基因会控制癌基因转录本的翻译。事实上，在T细胞急性淋巴细胞白血病的儿童患者中，RPL10 R98S突变型白血病细胞的生存优势与IRES依赖性的BCL2翻译增加有关。RPL10-R98S也会导致JAK-STAT信号级联的过度激活，其中部分原因是减少了由多个JAK-STAT通路编码的转录本中的程序性-1核糖体移码（Programmed-1 ribosomal frameshifting）引起的mRNA的不稳定性。rRNA的修饰，如2-O甲基化和假尿苷化，也会促进核糖体的异质性并驱动选择性翻译。例如，p53缺失后由高水平FBL可驱动癌基因的IRES依赖性翻译，包括IGF1R、MYC和VEGFA，而编码dyskerin的基因突变所导致的rRNA假尿苷化与抑癌基因p53和p27Kip1以及抗凋亡因子BCL-XL和XIAP mRNA的IRES依赖性翻译被抑制有关，从而改变了特定蛋白的表达。核糖体成分的这些变化表明，不同的核糖体组成可通过调节转录本的特异性翻译从而影响肿瘤的发生和发展。RBPs也可以在致癌信号通路的下游发挥作用而控制特定mRNAs的翻译。在这些RBPs中，LARP1是mTORC1的一个靶点，参与对包含有5’TOP序列基序的mRNAs的翻译控制。尽管一些研究表明LARP1会抑制翻译，但其他研究表明它能促进那些包含有5’TOP的mRNA的稳定性和翻译，包括那些可编码核糖体蛋白的mRNA。此外，LARP1还可正向调节mTOR致癌通路中的多个组成成分以及其他编码具有抗凋亡（BCL2）和促迁徙（YB1）功能蛋白的mRNA表达，从而促进了LARP1介导的宫颈癌致瘤性。此外，在mTORC2-AKT-SF1信号下游，RBP Hu-antigen R（HuR）可通过与编码mTORC2亚单位Rictor的3'UTR结合，而促进mTORC2的翻译，增强mTORC2的活性，最终增强胶质母细胞的侵袭性。此外，在不同癌症类型的细胞系和原发性急性骨髓性白血病标本中，研究人员还发现HuR水平增加与eIF4E水平增加相关。从机制上讲，HuR可增加eIF4E转录本的稳定性，并使得那些参与细胞增殖（cyclin D1和MYC）和血管生成（VEGF）的蛋白质的mRNA表达增加。其他RBPs可通过其在翻译控制中的作用而与癌症有关，尽管致癌信号途径的直接调节机制尚未明确。例如，PCBP1可通过增强编码型p27Kip1 mRNA的翻译，以抑制卵巢癌和结肠癌细胞系的细胞增殖和细胞周期进展，以及异种移植模型中的肿瘤发生；PTBP1和YB1也可增强在IRES中携带C>T突变的MYC的翻译，从而促进多发性骨髓瘤细胞的增殖。一组包括PCBP1、PCBP2、HuR、hnRNP A2、hnRNP B1和PTBP1的RBPs可通过促进糖酵解蛋白mRNA的翻译来促进糖酵解代谢、缺氧适应和癌细胞生存。而进一步确定RBPs和信号转导级联之间的相互作用是如何调节翻译的则有着至关重要的作用。最后，m6A甲基化是否受致癌信号的调控也有待确定，m6A甲基化控制着急性骨髓性白血病、膀胱癌、前列腺癌和胃癌等癌症的细胞生长和增殖。有趣的是，m6A水平的降低通过减少PHLPP2的翻译来促进子宫内膜癌细胞的增殖，PHLPP2编码一种负向调节AKT激活的磷酸酶，以及通过抑制编码mTORC2亚单位的转录物的m6A依赖性衰变，mTORC2是AKT的正向调节器。这些发现说明了进一步确定汇聚于m6A和其他mRNA转录后修饰的信号途径的重要性。总而言之，在致癌信号的下游有多个调控回路发生重排，从而改变蛋白质的合成并驱动癌症特异性的蛋白质组（图2），最终维持肿瘤的形成和恶性进展。缺氧和营养限制可导致细胞压力，包括基因毒性、氧化、代谢和蛋白毒性压力（如内质网应激），影响肿瘤细胞的生存和肿瘤的发展。翻译重排可使癌细胞能够适应这些潜在的致死性压力（图2）。由于翻译的能量成本很高，癌细胞会在整体水平上减少翻译的启动，主要是通过诱导整合应激反应（integrated stress response，ISR）和抑制mTORC1，或通过抑制翻译的延伸（图4）。缺氧、病毒感染、氨基酸剥夺和热休克等压力可使eIF2在α亚基上的Ser51发生磷酸化，这一反应可由不同的压力反应性激酶所催化。这种磷酸化会抑制eIF2复合物上GDP与GTP的交换（由eIF2B所催化），从而抑制三元复合物的形成。在缺氧或营养匮乏时，mTORC1会因为REDD1和REDD2以及能量传感器AMPK的激活而失活，导致mTORC1介导的4E-BP1磷酸化受到抑制，从而抑制eIF4E的激活（图4）。反密码子环内tRNA裂解所产生tRNA衍生性压力诱导片段是另一种经常被低估的机制，在应激下通过影响eIF4F在cap上定位来抑制蛋白质的合成。因此，应激主要通过抑制cap依赖性的翻译启动而迅速抑制mRNA的翻译，导致信使核糖核蛋白复合物形成一种称为应激颗粒（stress granules）的细胞质聚集体，其中未被翻译的mRNA被暂时隔离，直到应激被消除。应激也可通过AMPK依赖性激活的eEF2K和随后对eEF2的抑制而对翻译延长产生影响。最后，蛋白质的合成也可被核糖体暂停（pausing）所抑制，最近开发的一种通过核糖体所结合的tRNA进行捕获和测序而剖析核糖体内tRNA的技术表明，核糖体暂停是由CCA尾部降解的tRNA掺入核糖体所诱发的，从而导致翻译停滞。因此，抑制延伸是应激下延缓翻译的一个关键机制。翻译的全面抑制对细胞生存也至关重要，干扰癌细胞下调翻译的能力可能会对细胞产生致命的后果。然而，有一组应激反应性mRNAs可逃脱这种控制，为癌细胞适应压力和肿瘤扩散创造有利条件。尽管在应激下cap依赖性的翻译启动会被抑制，但翻译起始的替代机制促进了那些应对压力必需的应激反应性mRNA的翻译。事实上，尽管uORFs在几乎50%的人类mRNA中是翻译抑制因子，但一些转录本在应对应激时会优先通过uORF介导的机制进行翻译，比如编码ATF4的mRNA，这是ISR的一个关键效应因子。ATF4 mRNA在5'UTR中含有两个上游uORFs，通常会阻碍主ORF的翻译。然而，当eIF2的α-亚单位被磷酸化时，会导致三元复合体的可用性降低，而由于tRNA iMet的传递延迟，核糖体40S亚单位会不断扫描这些抑制性元件，而绕过第二个uORF并重新启动主ORF的翻译。ATF4是细胞防御应激的核心（如缺氧、氨基酸剥夺、内质网应激以及氧化和基因毒性的应激），主要通过激活广谱靶基因转录的能力，其蛋白质产物可以缓解应激并增强癌症的侵袭性。例如，在应对营养匮乏或缺氧时，ATF4会上调编码那些可参与氨基酸生物合成、运输和代谢以及自噬的蛋白质的基因，以及编码线粒体蛋白的基因，从而重编程细胞代谢以有利于癌细胞的生存。控制uORF介导翻译的其他机制也有被研究。最近的研究发现，ATF4 mRNA 5'UTR中的m6A甲基化可能会促进uORF介导的ATF4翻译。此外，一些应激可导致m6A在转录本 5'UTR区域中重新分布，进而可能有利于应激反应性mRNA的cap非依赖性翻译，如编码分子伴侣HSP70的mRNA。m6A readers，如YTHDF1和YTHDF3或翻译启动因子eIF3，可能会通过直接与m6A修饰作用而促进翻译。此外，eIF3与DEAD-box RNA螺旋酶家族成员DDX3一起，共同激活uORF介导的ATF4 mRNA和其他促转移性mRNA的翻译，并导致头颈鳞癌的进展。此外，其他非经典翻译启动因子，即eIF2A和eIF5B，在压力下也可通过作为eIF2的替代品而将tRNA iMet运送到核糖体来维持蛋白质翻译。值得注意的是，eIF2A是那些参与鳞状细胞癌发生和发展的mRNA翻译所必需的，这也是由那些非常规性non-AUG uORF所介导的。由非AUG起始密码子启动翻译是应激期间经常出现的现象。非AUG起始位点（也称为替代性翻译起始位点）可产生具有独特病理生理功能的不同蛋白质异构体，这一点在FGF2和VEGF的癌细胞特异性和应激特异性CUG启动的异构体以及应激激活的蛋白激酶MK2中得到了证实。目前对激活非AUG翻译的机制尚不清楚，但可能与翻译起始因子的水平或活性改变密切相关。非AUG起始密码子的选择也可能与癌症有关，癌基因MYC可根据蛋氨酸的可用性从不同的起始密码子开始翻译，因此这可能是通过激活GCN2（对氨基酸剥夺可有反应）和抑制三元复合体的形成导致的。核糖体分析的结果表明，非AUG介导的翻译起始调节是广泛存在的，细胞可能利用这一机制来快速地使其蛋白质组变得多样化，以应对特定的刺激或应激。IRES介导的应激反应性转录本翻译也能使细胞规避5’cap依赖性翻译的抑制。编码促生存蛋白（如BCL-2、MYC、cyclinD1和XIAP）以及血管生成因子（如VEGF）的mRNA在应激下可以IRES依赖性的方式进行翻译。这种翻译机制需要ITAFs，它可以调节细胞对应激的反应。例如，在对长春碱诱导的化学毒性应激反应中，ITAFs PTBP1和PCBP1可从细胞核重新定位到HeLa细胞的细胞质中，以激活IRES介导的编码BAG1的mRNA翻译，BAG1是肿瘤发生和抵抗化疗的启动因子。另外，在结肠癌细胞系中，IRES介导的编码FGF9的mRNA和其他靶标转录物的翻译在缺氧情况下要依赖于ITAF hnRNP M。这种hnRNP M依赖性的翻译激活与结肠癌的发展和进展有关。最后，最近的研究表明，应激下mRNA翻译并不总是与cap无关。事实上，当eIF4F被抑制时，替代机制会介导mRNAs的cap依赖性翻译。这时，eIF3d（eIF3的一个亚基）的cap结合活性会指导5'UTR中含有茎环结构的mRNA发生选择性翻译。eIF3d介导的cap依赖性翻译似乎在应激下（如葡萄糖剥夺）得到加强，从而控制编码对葡萄糖稳态和mTOR信号通路有重要作用的因子发生mRNA选择性翻译。此外，eIF3d也被认为可通过与DAP5（一种eIF4GI同源物，不能与eIF4E结合）结合以介导编码参与细胞生存、运动和DNA修复的蛋白的cap依赖性翻译。以上这些结果表明，eIF3d-DAP5复合物可能代表了癌细胞能够利用的另一种翻译替代机制，从而有利于它们在压力下的生存，当然也还需要进一步的研究来明确这一点。应激诱导的翻译也依赖于tRNA库的重编程来适应应激反应性基因的翻译，这些基因编码的mRNA通常富含有非最优密码子，这表明特定的应激反应性蛋白的产生也受延伸率的控制。有趣的是，tRNA表观转录组也受压力影响，并能动态调节特定mRNA中密码子的偏好性使用（biased use）以对抗细胞压力。虽然关于tRNA修饰在细胞应激反应中所起作用的研究主要在酵母中进行，但在小鼠胚胎成纤维细胞中，氧化应激时ALKBH8介导的tRNA Sec摆动尿苷（wobble uridine）的mcm5U修饰是活性氧类解毒酶发生选择性翻译所需要的（如GPX1）。由于应对活性氧水平增加而发生的抗氧化反应可能也体现了与肿瘤发生和进展有关的适应性反应，因此需要进一步研究ALKBH8介导的抗氧化酶翻译在癌症发展中的可能作用。简而言之，癌细胞可以采取多种机制来产生翻译反应，以有利于它们的生存并推动癌症的发展，同时为它们提供了应对恶劣微环境的可塑性。肿瘤的可塑性源于癌细胞可过渡到不同且可相互转换的表型的能力，是肿瘤进展的一个主要原因和潜在的治疗挑战。事实上，癌细胞的表型可塑性涉及到上皮-间质转化（EMT）和典型干性去分化状态的获得，这是侵袭性和化疗抵抗的驱动因素。此外，非上皮性肿瘤（如黑色素瘤）也会发生不同状态的转变，这个过程被称为表型转换。这几十年来，我们对癌症可塑性分子机制的理解已取得了很大的进展，包括对那些能驱动可塑性的蛋白的认识，翻译控制可能也还支配着细胞向去分化表型的转变（图5），使癌细胞更具侵入性和对治疗的抗性。翻译似乎可以调节EMT主转录因子mRNA和其他EMT诱导因子的表达（图5a）。在翻译起始水平，TGFβ-MNK轴下游的磷酸化eIF4E可上调Snai1和Mmp3的翻译，这两个蛋白是EMT的关键诱导因子。Snai1 mRNA的翻译和TGFβ介导的EMT诱导在可表达eIF4E磷酸化缺陷突变体（eIF4E-S209A）的小鼠胚胎成纤维细胞中会受到抑制，而且携带eIF4E-S209A的小鼠乳腺肿瘤会表现为转移潜力降低，体现了磷酸化的eIF4E所介导的翻译在EMT和恶性肿瘤侵袭中的重要性。研究还证实了eIF4F介导的cap依赖性翻译在EMT中的作用，在这项研究中通过4Ei-1（一种eIF4E的小分子拮抗剂）抑制Snai1 mRNA翻译，从而抑制大鼠肺上皮细胞中TGFβ介导的EMT。同样，RBP CELF1通过与靶标mRNA的3'UTR内富含鸟嘌呤的元件结合，以cap依赖性的方式诱导EMT相关mRNA的翻译。CELF1的RNA结合活性也足以驱动乳腺上皮细胞发生EMT，并在异位表达CELF1的癌前人类乳腺上皮MCF10AT1细胞的小鼠异种移植模型中导致肺部转移性定植增加。其他研究也将磷酸化的eIF2α（eIF2α-P）-ATF4轴与EMT、去分化和乳腺癌细胞的侵袭相联系起来了。最后，EMT相关因子的IRES依赖性翻译是由RBP YB1所介导的，并与人类乳腺上皮细胞的间质特征获得有关，从而诱导了EMT的发生。相一致的是，YB1在癌前乳腺上皮细胞中的表达与这些细胞注射到乳腺脂肪垫后的转移性传播有关，并且YB1的表达在侵袭性乳腺细胞中也有富集。翻译延伸的调节在EMT过程中也起一定的作用。METTL3可介导SNAI1 mRNA发生m6A甲基化并通过与YTHDF1结合而调节其翻译伸长，YTHDF1可与eEF2相互作用，而促进SNAIL的表达，最终诱导小鼠异种移植瘤的肺部转移性定植。RBPs在延伸水平上调控EMT相关转录本的翻译方面也起关键作用。例如，EMT转录因子编码的Ilei（也称为Fam3c）和Dab2 mRNA的翻译会受到抑制，其中的机制是eEF1A1和hnRNPE1组成的核糖核蛋白复合物与3'UTR内33个核苷酸长的TGFβ激活的翻译（BAT）元件发生结合。这种结合介导了eEF1A1-hnRNP E1之间的相互作用，并抑制eEF1A1从核糖体A位点（即核糖体中转入的氨基酰-tRNA的第一个结合位点）中释放，从而抑制翻译延伸。TGFβ刺激或hnRNP E1的基因抑制可恢复小鼠和人类乳腺上皮细胞发生EMT，并诱导发生体内转移。相比之下，RBP UNR（也被称为CSDE1）可激活EMT标志物VIM和RAC1的翻译延伸。UNR所介导的翻译上调促进了黑色素瘤细胞的侵袭性（EMT样）行为，并可能部分性地解释了UNR在促进黑色素瘤转移过程中的作用。获得干性表型后过渡到分化程度较低的状态是癌症可塑性的标志，EMT和干性相关转录因子的特定5'UTR异构体的eIF2α-P依赖性翻译可促进乳腺癌在应对缺氧、mTOR抑制剂和紫杉醇等化疗药物时发生去分化；这种去分化可塑造细胞的可塑性，导致转移并限制了药物的有效性。此外，翻译控制似乎对干性的获得和维持也很重要（图5b）。癌症干细胞（CSCs）缓慢的增殖速度可能部分性地解释了它们对常规化疗和放疗的固有抵抗力，干细胞的特征也表现为蛋白质的合成减少。事实上，在造血干细胞和肌肉干细胞（也称为卫星细胞）中分别观察到了4E-BP1的低磷酸化（表明mTOR途径受到抑制）和eIF2α的磷酸化（可抑制三元复合体的可用性），并在整体范围内减少蛋白质的合成。此外，小鼠皮肤干细胞的生理性和肿瘤性启动分子（counterparts）的翻译率都较低，其原因在于缺乏甲基转移酶NSUN2时会失去5-甲基胞嘧啶的修饰以及tRNA断裂。然而，低翻译率与干细胞表型之间的关联可能是组织特异性的，因为蛋白质合成的增加是乳腺CSCs的特征之一，并可驱动乳腺CSCs增殖和克隆扩张。
与细胞应激反应的翻译重编程类似，特定转录本翻译的微调可能会维持干性并影响临床相关的表型。事实上，在小鼠皮肤肿瘤和NSUN2缺陷型人类成纤维细胞中，NSUN2缺失引起的翻译抑制会伴随着转录本的选择性翻译（可能是以uORF依赖性的方式），其所编码的蛋白质会在那些可诱导干性的细胞过程中发挥作用，包括在细胞迁移、粘附和应激反应中。同样，发生整体性的eIF2α-P依赖性翻译抑制时，uORF介导的干性相关转录物（即Usp9x和Chd4 mRNAs）的选择性翻译，对小鼠肌肉干细胞的静止和自我更新也至关重要。另外一些RBPs也是众所周知的干性和多能性调节因子。事实上，在三阴性乳腺癌中，IMPs诱导SNAI2 mRNA的表达后会导致SOX2的上调并维持乳腺癌的干性。IMPs还可促进mRNA的稳定性而可能正向或负向地调节转录本翻译，并可能通过作为m6A reader的功能，来增强靶标mRNA的翻译，其中包括核心干性标志物MYC的翻译。有趣的是，m6A修饰即可能积极又可能消极地影响CSCs的特性。事实上，m6A reader YTHDF2和m6A去甲基化酶ALKBH5分别是维持肝脏CSCs和胶质母细胞瘤干细胞所必需的。此外，YTHDF2依赖性的m6A甲基化还增强了OCT4 mRNA的翻译，而METTL14介导的m6A甲基化则促进了mRNA靶标MYB和MYC的稳定和翻译，从而支持白血病干细胞的自我更新。由tRNA修饰酶ELP3介导的mcm5s2U修饰的积累会诱导Wnt信号下游编码SOX9的mRNA发生密码偏性翻译（这也是小鼠肠道CSCs的一个驱动因子）。此外，rRNA修饰的关键介导因子（如snoRNAs），也与干性的获得相关。例如，snoRA42的耗竭（一种可催化rRNA假尿苷化且包含H/ACA盒的snoRNAs）与CD133+肺部肿瘤起始细胞的自我更新减少和小鼠异种移植模型中肿瘤形成的抑制有关，而snoRA72则可通过诱导MYC表达而促进人类卵巢癌细胞系获得干性表型，这一结果也体现了RNA修饰在CSCs转化和维持中的作用。在非上皮性肿瘤如黑色素瘤中，增殖状态与去分化、侵袭性和耐药性表型状态之间的转变与小眼畸形相关转录因子（MITF，这名字听着奇怪，但还真就是这么个名字）的下调相关，MITF是黑色素细胞系的一个关键调节因子，受到翻译的调节。例如，X连锁性DEAD-box RNA螺旋酶DDX3X会触发MITF mRNA的IRES依赖性翻译。事实上，较低的DDX3X水平与黑色素瘤细胞系和肿瘤中MITF的表达减少有关。在异种移植模型中，DDX3依赖性的MITF翻译发生缺失时会促进向肺部的转移，而用BRAF抑制剂vemurafenib治疗则会降低DDX3X的水平，导致MITF表达减少，转为侵袭表型，并使黑色素瘤细胞产生对anti-BRAF治疗的抵抗性。在营养匮乏或炎症的情况下，依赖于eIF2α磷酸化和ATF4过表达所导致的翻译重编程，黑色素瘤细胞会在增殖性（高MITF）和侵袭性（低MITF）表型之间发生切换。而这种翻译重编程会抑制MITF的转录和翻译，并与黑色素瘤细胞的生存、侵袭性和anti-PD1的不良反应有关（图5c）。因此，除了黑色素瘤表型转换的转录和表观遗传机制外，翻译重编程也正在成为黑色素瘤可塑性的一个关键因素，可促进癌症的侵袭性，并影响临床治疗的效果。除了癌细胞，大部分肿瘤中还包括有其他类型的细胞，如内皮细胞、成纤维细胞和免疫细胞，它们通过与肿瘤细胞的不断相互作用和交流而积极参与癌症的进展。内皮细胞构建了血管内皮，在肿瘤中，血管内皮新血管生成的过程中会对缺氧作出动态性的重塑。而翻译会维持着这个过程，因为有多个翻译回路在调节着血管生成因子VEGF的表达。在发生缺氧后，编码VEGF、BCL-2和HIF1α的mRNA会有选择地从5’cap依赖性翻译转换为IRES依赖性翻译，进而导致血管生成，而缺氧诱导的VEGFC的IRES依赖性翻译或热休克蛋白介导的VEGFD的IRES依赖性翻译会刺激淋巴管的生成，最终促进肿瘤的转移。血管生成和形成细胞外基质的能力突显了癌症相关成纤维细胞（CAFs）的致癌作用（protumourigenic），而这些成纤维细胞也都来自于正常基质中的成纤维细胞。在一种特殊小鼠模型中，该模型小鼠的Hprt基因座中插入有两个额外的tRNA iMet基因拷贝，结果发现CAFs中tRNA iMet的上调是肿瘤生长和血管生成的一个关键驱动因素，因为它可导致分泌富含有II型胶原蛋白的细胞外基质，而这会赋予内皮细胞以迁移特性。正常成纤维细胞转化为CAFs也会受翻译的控制。事实上，eIF3e的敲除可使正常人乳腺成纤维细胞具有CAF样的特性。免疫细胞是TME的关键组成部分，因为它们可以介导免疫耐受或引起靶向肿瘤的免疫反应。适当的免疫细胞激活对肿瘤清除至关重要，大量的研究也阐述了免疫细胞的功能和分化是如何通过翻译进行微调的。免疫细胞的新陈代谢可通过多种分子机制被重编程以满足其功能和周围环境的营养状况，包括翻译控制。例如，多胺通路下游hypusinated化的eIF5A可通过将翻译转移到编码可参与线粒体代谢的蛋白的mRNA，而促进氧化磷酸化依赖性的巨噬细胞激活。通过调节T细胞激活时的代谢重排，翻译控制也是从幼稚T细胞过渡到效应T细胞的基础。具体来说，CD4+幼稚T细胞的特点是T细胞受体被刺激而激活后稳定的核糖体机制，而驱动编码葡萄糖转运体GLUT1和乙酰辅酶（ACC1）的已有mRNA被翻译，ACC1也是完成代谢重构所必需的。此外，糖酵解酶GAPDH也是效应T细胞激活的一个关键因子。GAPDH既可以作为糖酵解途径中的代谢酶，也可以作为RBP以在转录后抑制干扰素-γ（IFNγ）的产生，从而抑制T细胞的效应器状态。事实上，当GAPDH脱离其代谢功能时，就像T细胞被迫使用氧化代谢时那样，GAPDH就会与IFNγ转录本的3'UTR中的（A+U）富集区结合，从而阻止其翻译。在这种情况下，翻译控制就与细胞的代谢状态有关，并有选择性地调节免疫反应和清除肿瘤的潜在作用。现有的一些研究结果也支持翻译在调节抗肿瘤免疫中的直接作用。例如，抑制T细胞的翻译延伸可促进抗肿瘤CD8+ T细胞免疫反应。相反，YTHDF1介导的翻译控制则可以抑制抗肿瘤免疫反应。具体来说，与野生型小鼠相比，Ythdf1-/-小鼠会表现为B16-OVA黑色素瘤和MC38结肠癌肿瘤的生长延迟，并参与依赖于树突状细胞交叉刺激所引发的抗原特异性CD8+T细胞的抗肿瘤反应。在树突状细胞中，YTHDF1与编码溶酶体蛋白酶的m6A甲基化转录本相结合，而增加其翻译和肿瘤新抗原的降解，从而降低CD8+T细胞的交叉刺激作用，促进免疫逃避。可表达主转录因子FOXP3的调节性T细胞（Treg细胞）是维持免疫平衡和自身耐受的关键，它们的免疫抑制功能可被肿瘤所利用，以逃避免疫监视。特定mRNA翻译的差异可将已激活的FOXP3+CD4+ Treg细胞与已激活的FOXP3-CD4+非调节性T细胞区分开来，其中部分可由eIF4E水平的差异来解释。此外，RBP hnRNP E1介导的翻译控制机制也可促进幼稚型CD4+T细胞向诱导型Treg细胞（iTreg细胞）分化。尽管hnRNP E1可与编码moesin的转录本结合，而抑制其在幼稚型T细胞中的翻译，但这种相互作用在TGFβ诱导型iTreg细胞中会消失，并促进moesin的表达以介导TGFβ2型受体在细胞表面的稳定和信号传导，从而分化为Treg细胞。这种机制又可通过促进免疫逃逸，而在小鼠黑色素瘤模型中转移过继性T细胞时促进肿瘤的进展和复发。IDO1诱导的色氨酸分解可在IFNγ的推动下抑制免疫细胞的功能，而创造一个免疫抑制的微环境。然而，在IDO1介导的色氨酸耗竭后，翻译的变化又可使黑色素瘤中的肽库多样化，并可能促进T细胞特异性免疫反应。从机制上讲，尽管色氨酸的分解代谢作用可通过诱导核糖体在色氨酸密码子上的停滞来抑制蛋白质的合成，但mRNA的翻译则部分性地是通过移码事件来维持的，这些移码事件由于产生了框外肽（out-of-frame peptide），导致核糖体在这些密码子的下游停滞进而产生异常肽段，并由黑色素瘤细胞上的HLA-I分子提呈而激活T细胞。因此，这一机制和其他调节肿瘤抗原表达的翻译机制，包括从非AUG起始密码子或uORF性的翻译，都有助于调控抗肿瘤免疫原性。最后，新的研究表明，PDL1介导的免疫逃逸会受到翻译控制的调控（图6）。eIF4F复合物可调节小鼠和人类黑色素瘤细胞系中IFNγ诱导的PDL1的表达，其中eIF4F复合物的形成也与PDL1的表达、CD8+T细胞和抗PD1反应呈正相关；这一发现表明，eIF4F复合物的形成可能表明对免疫检查点阻断治疗会产生积极性的治疗反应。从机制上讲，eIF4F复合物可介导含有复杂G-四联体RNA二级结构的STAT1 mRNA的翻译，而这又会促进PDL1的转录（图6）。因此，eIF4F介导的翻译控制有利于PDL1的上调和免疫逃逸所诱发的肿瘤进展。用eIF4A抑制剂silvestrol对eIF4F进行药理性抑制，可降低移植到C57BL/6小鼠体内的小鼠Braf V600E Pten-/-黑色素瘤细胞在体内的肿瘤生长，降低PDL1（也称为Cd274）的表达而不干扰T细胞免疫功能，同时引发T细胞免疫反应。抑制性uORFs的旁路似乎是PDL1翻译调节的另一种机制（图6）。在抑制血红素的生物合成并激活ISR后，在人类肺癌细胞系中，人们发现了血红素调节抑制因子（HRI）依赖性的eIF2α磷酸化在旁路uORF依赖性PDL1表达抑制中的作用。当eIF2α被抑制时，eIF5B可通过招募核糖体诱导PDL1 mRNA的翻译；用ISR抑制剂ISRIB处理可抑制PDL1的上调。在MYC Tg、KRAS G12D肝癌小鼠模型中，PDL1的表达会受到抑制性uORF的调节，其翻译抑制又可被MYC与eIF2α-P共同解除；这种解除会导致PDL1的上调、免疫逃避和侵袭性癌症。最后，MNK抑制剂eFT508可抑制来自MYC Tg、KRAS G12D小鼠肝癌细胞中PDL1的表达，并限制了小鼠的肿瘤生长和转移。总的来说，以上这些研究揭示了翻译控制是如何可能影响TME，调节其组成成分，从而影响癌症的进展。尽管现在大多数癌症都可以用药物进行治疗，但由于肿瘤在治疗过程中会迅速演变和适应，所以会导致产生对治疗的抵抗性、肿瘤复发和患者预后不良。在翻译的起始和延伸阶段的翻译重编程也使一些肿瘤细胞能够克服药物的作用（图7）。eIF4F复合物的成分可介导对多种主要癌症治疗方法的抵抗性（图7a），包括放疗和化疗药物。事实上，集中在eIF4E上的致癌信号通路可以转化为对化疗的抵抗性，这一结果在乳腺癌对多柔比星、环磷酰胺或5-氟尿嘧啶的反应，在肺癌和卵巢癌对铂类药物的反应，以及在胰腺癌对吉西他滨的反应中都得到了证实。此外，在三阴性乳腺癌中，eIF4A可通过选择性地表达干性相关标志物（如ALDH和CD44）、转录因子（如SOX2、OCT4和NANOG）、EMT标志物和药物运输蛋白以触发特定的去分化程序，从而赋予对紫杉醇的抗性。影响eIF4A活性的因素，如其抑制因子PDCD4和其共激活因子eIF4H也与对化疗的抵抗有关。PDCD4的缺失或低表达都可以促进胶质母细胞瘤细胞系对多柔比星抵抗性（通过解除抗凋亡蛋白BCL-XL mRNA的IRES依赖性翻译），人类结直肠癌细胞的紫杉醇抗性和MCF-7乳腺癌细胞的多药物抵抗性。此外，eIF4H也可介导小鼠NIH3T3细胞和人类癌细胞系对顺铂和依托泊苷的抵抗性。在靶向治疗方面，药物靶标通路的重新激活或替代通路的激活是成功靶向治疗肿瘤基因成瘾（oncogene addiction，正如人会对诸如毒品、咖啡因和酒之类的物质上瘾，癌症也会对某些能确保它们继续生长和占领主导地位的基因上瘾）的一个主要障碍。在BRAF V600突变型黑色素瘤中，致癌途径会集中于eIF4F并介导对anti-BRAF和anti-MEK抑制剂组合的抵抗性。事实上，通过用原位实验对eIF4E-eIF4G的相互作用进行评估后发现，耐药性与eIF4F复合物的形成增加有关。同样，PI3K-AKT-mTOR途径下游的eIF4F复合物的活性增加与不同癌细胞对那些靶向HER2和表皮生长因子受体（EGFR）的抗癌药物的不利反应有关。在雌激素受体（ER）阳性的乳腺癌中，eIF4E的过度表达或eIF4E在过度激活的（hyperactive）PI3K-AKT-mTOR和MAPK通路下游的可用性可介导对激素治疗的抵抗性。目前的证据还显示，应激反应的激活可诱发对多种药物的抵抗性（图7b）。例如，在乳腺癌细胞中，紫杉醇可诱导ISR和eI2Fα-P16，它通过激活干性因子mRNA的翻译，以促进获得干细胞样的特性。同样地，mTOR抑制剂INK可诱导三阴性乳腺癌细胞的ISR和eI2Fα-P16从而获得干性。肝癌对多激酶抑制剂索拉非尼的抗性，也是通过在PERK-eI2Fα-P途径的下游形成应激颗粒而产生的。在靶向癌细胞的代谢成瘾方面，与黑色素瘤细胞在微环境压力下所观察到的翻译重编程类似，GCN2-eIF2α-ATF4轴可通过促进天冬酰胺合成酶和其他代谢酶的表达以及代谢重构，而促进黑色素瘤细胞对LDHA抑制的适应。同样，基于ATF4 mRNA翻译增加的翻译重编程使得黑色素瘤和胰腺细胞能够免于天冬酰胺限制所产生的反应，而天冬酰胺限制是血液肿瘤的一种重要治疗方法。其他翻译控制的机制也是产生抵抗性的关键驱动因素。密码子特异性的翻译机制被认为是KRAS驱动型结直肠癌对EGFR抑制剂耐药的基础，U34酶催化的mcm5s2U tRNA摇摆修饰（wobble modification）则促进了HIF1A mRNA的翻译偏好，而由于PI3K通路的重新激活，导致BRAF突变型黑色素瘤产生了对MAPK抑制剂的耐药性（图7c）。此外，其他tRNA修饰酶也与对5-氟尿嘧啶的抗性有关（如NSUN2和METTL1，分别可催化5-甲基胞嘧啶和7-甲基鸟苷的tRNA修饰）。m6A mRNA甲基化程度的降低分别通过促进MERTK和BCL2 mRNA的稳定性和翻译（编码促生存蛋白）或干扰FOXO3 mRNA的翻译以激活自噬从而诱导白血病细胞对酪氨酸激酶抑制剂的固有抗性和获得性抗性，以及肝癌对索拉非尼的抗性。此外，通过调节特定mRNA的翻译，RBPs也被发现会参与对药物治疗的抵抗性。例如，通过干扰IRES依赖性的caspase 2翻译，HuR通过抑制细胞凋亡而赋予结直肠癌细胞对紫杉醇的抵抗性，而RBP自身抗原La在顺铂治疗期间可刺激BCL-2的合成，而抑制头颈鳞癌细胞的死亡。最后，也有一些核糖体蛋白与抗癌治疗的抵抗性有关。例如，RPL23会促进人类胃癌细胞的多药耐药性而抑制药物诱导的细胞凋亡，一些核糖体蛋白也与弥漫性大B细胞淋巴瘤患者对免疫-化疗联合治疗的没有响应相关。总之，翻译调节可介导对不同治疗方法的耐药性，为开发将传统癌症药物与mRNA翻译抑制剂相结合的联合疗法提供了依据。癌症的耐药性是一种多因素性质的、动态发展的现象，不仅与治疗前存在的或治疗获得性突变有关，还与那些削弱治疗反应的非遗传和表观遗传机制有关；肿瘤的异质性和TME也会有助于耐药。因此，对治疗有反应的肿瘤会经历从治疗敏感到治疗抵抗的一系列状态。肿瘤中的持续（persistence）状态体现了一小部分细胞的行为，这些细胞通过动态切换到可逆性的抗药性状态而在致死剂量的治疗中存活下来，而没有获得新的突变。持久性细胞对各种化疗和靶向药物的反应也已经在多种癌症的体外实验得到了证实，最近在病人的异种移植瘤或小鼠肿瘤模型以及病人样本中也得到证实。基于染色质重塑和转录改变的表观遗传学改变是基因表达重编程的核心，它可推动宿主状态的动态转换。最近，翻译重编程被确定为是一种可逆的机制，可被BRAF V600E黑色素瘤持久性细胞亚群利用，并在致死剂量BRAF和MEK抑制剂下存活。尽管这些细胞表现出蛋白质合成的整体水平降低，这也反映了它们缓慢的增殖速度，但m6A修饰的mRNA会以eIF4A依赖性的方式保持有效的翻译水平，以维持持久性细胞的生存。除了细胞内的信号蛋白，这些m6A修饰的mRNA可编码并转录与表观遗传调控有关的蛋白，这表明翻译重编程也可能在转录变化和表观遗传修饰的上游发挥作用。翻译控制作为控制基因表达的主要机制可动态性有助于确定细胞表型。mRNA翻译对不同刺激的可塑性是决定肿瘤构成的关键因素，不仅可影响癌细胞的生存、去分化和转移潜力，而且可影响其周围环境。mRNA翻译失调是癌细胞的一个共同特征，可将它们与正常细胞区分开来。因此，更深入地了解mRNA翻译如何在癌症中被重编程，可能会发现一些有潜力的药物靶标以特异性地杀死癌细胞，同时保留正常细胞功能。由于翻译因子和翻译调节因子的表达和活性在肿瘤中会发生明显的变化，以及它们参与了癌症的进展和对治疗的抵抗性，这些成分也正成为癌症预后潜在的预测性生物标志物，并且由于细胞蛋白质组的复杂性，它们可能比mRNA标志更具信息量。事实上，在临床前研究中，已有一些成分被发现与疾病进展和治疗反应性相关联，从而促使其用于改善疾病诊断和精准医疗。技术的进步正在帮助我们理解癌症转录后水平的复杂基因调控网络，这可能有助于确定新的生物标志物，并可能为癌症治疗提供新的策略和治疗方法。在癌症治疗中，以mRNA翻译为靶点的临床试验表现出可观的潜力，翻译在介导癌症治疗的抵抗性方面的作用为开发出能克服抵抗性的联合疗法提供了理论依据。特别是，靶向翻译的联合疗法能绕过肿瘤内的遗传异质性问题，这也是导致治疗抵抗性和肿瘤复发的主要原因。重要的是，mRNA翻译似乎是通过协调EMT核心的转录重编程，以及获得并维持干细胞表型来介导非遗传性肿瘤异质性的新维度，而这一点对癌症治疗的成功和肿瘤复发都具有重要意义。事实上，也有新发现的翻译重编程过程参与了维持难治性的持久细胞状态，这也成了肿瘤获得性耐药的细胞库。因此，除了标准的药物靶点外，靶向癌症的翻译可能会通过抑制癌细胞的生物可塑性来克服这种不依赖于突变的肿瘤内异质性，防止肿瘤的进展，并可能形成临界（borderline）癌细胞库，否则可导致肿瘤复发。总之，有多种机制可以改变翻译控制，导致肿瘤进展和对治疗的抗性，这也是癌症治疗中可以利用的一个弱点。然而，鉴于癌细胞与其环境之间存在的持续性crosstalk，以及随后对转移和耐药的影响，未来的研究应该去探索TME的不同组成部分是如何影响或被翻译控制所影响的，以及这又将如何影响肿瘤的恶性程度，并在免疫治疗的背景下发展新的治疗机会。
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