【原】【综述】放射生物学基本原理在放射外科及放疗治疗颅底良性肿瘤中的应用

《Otolaryngologic Clinics of North America》 杂志2009 年8月刊载[42(4):601-21.] 美国University of Utah的Christopher J Anker和Dennis C Shrieve 撰写的综述《放射生物学基本原理在放射外科及放疗治疗颅底良性肿瘤中的应用。Basic principles of radiobiology applied to radiosurgery and radiotherapy of benign skull base tumors》（doi: 10.1016/j.otc.2009.04.001.）。

各种类型的电离辐射可用于治疗良性颅底肿瘤。治疗可能涉及单次剂量放射外科，也可分割成多次剂量。设计和实施（implementing ）能使治疗比率最大化的（maximizes the therapeutic ratio ）放射治疗计划，需要了解这些治疗中涉及的生物物理学和放射生物学原理（the biophysical and radiobiological principles i）。这些基本的放射生物学原则将在本章中讨论，重点在良性颅底肿瘤的放射治疗。然而，从恶性肿瘤放疗中所获得的动物和临床数据是必要的，因为它们包含了我们关于分割日程安排、中枢神经系统(CNS)毒性和CNS体积效应的大部分知识。

各种良性肿瘤发生在颅底，包括上皮性、纤维骨性、间质性、神经源性和血管性肿瘤（epithelial, fibroosseous,mesenchymal, neurogenic, and vascular varieties.）。尽管良性颅底肿瘤生长缓慢，但显著的临床症状，甚至死亡，可能是由于邻近重要结构的压迫和功能障碍。颅底良性肿瘤的主要治疗方法是手术切除。在不能手术的患者或在术后或复发的情况下可能需要放射治疗。放疗的目标是提供局部控制，而不存在治疗相关毒性的高风险。

颅底肿瘤的放射治疗可能涉及几种类型的电离辐射之一，分为单次分割（single fraction）(通常称为立体定向放射外科或SRS)或分割放射治疗（fractionated radiotherapy）。了解这些治疗中所涉及的生物物理和放射生物学原则对设计和提供安全有效的治疗至关重要。本章的目的是讨论应用于颅底肿瘤放射治疗的放射生物学基本原理。

电离辐射的类型

伽马射线和X射线 

伽马射线和x射线是能量在100亿到20亿电子伏特(eV)范围内的电磁辐射（electromagnetic radiation with energies in the range of 100 to 2 billion electron volts (eV)）。通常在重原子的外层（outer shell of heavy atoms），当电子从较高能级跃迁到较低能级时，因此在核外产生产生x射线。x射线可能是放射性(电子捕获)的产物，也可能是人造的x射线管或直线加速器，它们将电子加速到重金属靶上，产生连续的光子能量谱，达到加速电子的能量谱。伽马射线是放射性核(如钴60)发射的光子，其能量范围比x射线要窄得多，从10kev到10mev。伽马射线和x射线在其他方面是相同的，一旦产生就无法区分。

质子

质子对放射治疗的适用性是基于这些粒子的物理特性和辐照组织中剂量沉积的相关特性。从定量上来说，质子的入口处的剂量比光子的低(the entrance dose for particle beams is low compared to photons.)。一个未被改变的射线束将在一个取决于射线束能量的水下深度2到3厘米的狭窄路径上沉积超过50%的能量。这个深度能量沉积的峰称为“布拉格峰（Bragg Peak）”。射线束可以被改变，使布拉格峰扩展到与待处理体积的厚度和深度一致。然而，在这种情况下，入口处剂量显著增加(图1)。

x射线、伽马射线和质子被认为是低线性能量转移(low linear energy transfer，LET)辐射，具有大致相同的生物效应。质子的放射生物学效能(radiobiological effectiveness，RBE)仅略高于钴60的。在实践中，通过计算钴灰当量(cobalt Gray equivalents，CGE)中的质子剂量，无论是单次分割还是多次分割，在处方以治疗时都要考虑到了这一微小差异。

放射生物学基本原理

辐射的直接与间接影响

当组织受到低LET辐射时，绝大多数光子通过从氢原子剥离电子而与细胞内的水分子相互作用。通过Compton散射产生快速电子和离子化水分子。快速电子通过进一步的电离事件与周围的水分子相互作用。带正电的水分子极其不稳定，可分解为H⁺离子和OH^-自由羟基自由基。羟基自由基具有很强的化学活性，有足够的能量破坏附近的化学键和(2nm以内)分子中产生x射线,这种通过自由基中介作用的辐射的间接效应造成了辐照组织中70%的损伤。其余的损伤是由快速电子与生物学上重要分子相互作用所产生的直接影响造成的。

图1。160MeV质子束的深度剂量曲线。显示了未调制和展开的布拉格峰曲线。给出了10MVp X射线曲线进行比较。

 哺乳动物细胞存活曲线

单剂量电离辐射后细胞的存活是以Gray (1Gy =1J /kg吸收剂量)为单位的吸收剂量的概率函数。单剂量辐照培养后获得的哺乳动物细胞生存曲线(图2)具有一个特征形状，包括低剂量肩部区域(low-dose shoulder region)，然后是一个陡峭的斜线（a steeply sloped,），或更连续的弯曲(more continuously bending)，高剂量区域(high-dose region)。肩区反映了低剂量的亚致死细胞损伤的积累，这种损伤是由两个或两个以上的亚致死事件相互作用造成的。一种模型认为，DNA是电离辐射杀死细胞的靶分子，DNA的双链断裂是必要的，也足以导致细胞死亡(定义为丧失分裂能力)。双链断裂可能是由单个粒子轨迹通过或由两个单独的粒子轨迹导致两个单链断裂在空间和时间上紧密发生(图3)。单链断裂修复的细胞机制是有效的，因此这些代表亚致死损伤。根据定义，在这个模型中，双链断裂是不可修复的和致命的。这种模型用线性二次方程公式来描述：

其中SF是在一定剂量下存活的细胞的比例（the fraction of cells surviving a dose），D是用Gy表示的辐射比例（fraction of radiation expressed in Gy.）。α是与单事件细胞死亡有关的系数，β是与通过亚致死事件相互作用杀死细胞有关的系数。α /β是这两种成分对整体细胞杀伤的相对贡献的比率(the ratio of the relative contributions of these two components to overall cell kill。与可修复损伤量相关的β部分（related to the amount of reparable damage,），是在组织类型中的两个系数中变化较大的一个。在细胞类型和组织中α /β可能会有所不同，得到的响应曲线形状略有不同(图4A)。α /β的比值是这两种成分对细胞整体杀伤同等作用的单一剂量（The ratio a/b is the single dose at which overall cell killing is equally attributed to these two components ）(见图2)。

或

大多数哺乳动物细胞的存活曲线都符合线性-二次模型。体外单剂量辐射后的细胞存活率反映了特定细胞类型对特定类型辐射的固有辐射敏感性。良性颅底肿瘤放射生物学研究的体外模型系统很少。

图3。单事件(αD)或事件相互作用(βD²)产生双链断裂。

图4。比较低α/β的和高α / β的组织的单次剂量效应曲线(A)和分割剂量效应曲线(B)。针对低α/β组织的低剂量区域(a)的优势通过剂量分割(b)得到放大。

分割放射治疗放射生物学

良性颅底肿瘤的治疗采用一系列的分割方案，从单次分割放射外科治疗到整个分割放疗过程。对于分割放疗，给予足够的分割间间隔（sufficient interfraction interval）情况下，每次剂量(分割)产生相似的生物学效应（如细胞存活)(图4B)。因此，分割剂量的线性二次公式为：

其中d是每次分割的剂量，n是分割次数的总数。

放射生物学和放射治疗的一个基本原则是，事实上，剂量分割保留针对（spare virtually)所有细胞和组织类型。“保留（sparing）”意味着与单次剂量相比，对于给定的总剂量，多次分割的生物效应水平较低（“Sparing” means that for a given total dose, there will be a lower level of biological effect associated with multiple fractions compared to a single dose.）。随着分割次数的增加，也会增加达到一定水平的生物效应所需的总剂量(n x d)（As the number of fractions increases, the total dose (n x d) required to achieve a certain level of biological effect also increases）（图5A）。然而，剂量分割的保留效应的大小是不同的，并取决于α /β。生物效应剂量为

其中，BED用Gy_{α /β}表示，表示它只能用于比较α /β相同的组织中的效果，n是剂量d的分割次数，因此，nd是总剂量(D)。BED可以被表达为：

其中F是分割因子：

F随每次分割d剂量的增加而增加，但α /β会减弱这种影响，当α /β非常高时，F接近1时，这种影响可以忽略不计。

线性二次公式提供了一种估计剂量分割效应的方法。其他因素，如快速倍增时间（a rapid doubling time,），可以用附加术语来解释在通常生长缓慢的良性颅底肿瘤的背景下，时间因素不太可能是重要的，因此没有为本讨论的目的而将其纳入。

图5。对低α /β(实线)组织与高组织α /β虚线)的剂量分割效应对放射生物效应的影响。(A)等效应曲线显示维持生物效应所需的总剂量随分割次数的增加而增加。(B)在维持总剂量的前提下，生物效应随分割次数的增加而降低。

α /β越大，说明亚致死事件相互作用的贡献较小（A larger a/b indicates little contribution from the interaction of sublethal events.）。与α /β比值较大的细胞类型相比，α /β比值较低的细胞类型对这种类型的损伤的贡献较大，分割治疗间修复（interfraction repair）的潜力较大，分割的保留程度较大（A lower α /β indicates a greater contribution from this type of damage, the potential for more interfraction repair, and a greater degree of sparing by fractionation than forcell types with a larger α /β）(见图4和图5)。这一原则是分割放射治疗的基础。

恶性肿瘤和快速增殖的正常组织(如皮肤、粘膜和骨髓)表现出较高的α /β(范围:8-12)，并通过剂量分割获得适度的保留（obtain modest sparing through dose fractionation）。其他正常组织，包括中枢神经系统(CNS)的α /β值较低(范围:2-4)，且在剂量分割中表现出明显的保留（exhibit marked sparing with dose fractionation）。通过比较使用不同次数的分割维持某一BED时所需的总剂量，可以证明这种效应(见图5)。在定量上，与高α /β组织的相比，低α /β组织的剂量分割的这种效应的大小是非常不同的。通过剂量分割，构成了对高α /β组织同时维持治疗效果，而对低α /β组织降低毒性的基础（This forms the basis for simultaneously maintaining treatment efficacy for tissues with high a/b, while decreasing toxicity for tissues with low a/b through dose fractionation）。

线性二次方程在良性脑肿瘤中的应用

关于良性脑肿瘤α /β的信息很少。利用临床资料，可以根据等效应的分割日程计划（isoeffective fractionation schedules）来估计α /β。如果两种分割方案产生相同的临床效果，可以假定它们具有相同的BED，可以使用线性二次模型来计算α /β。既然：

通过设置BED1=BED2，未知的α /β计算如下：

BED1=BED2

或

或

 该方法已用于评估良性脑膜瘤的α /β值，假设，基于临床数据，单次放射外科剂量为15 Gy，以30次分割治疗至54 Gy，可产生等效的局部控制。得出的α /β值为3.3。

虽然脑膜瘤几乎完全采用放射外科或充分的分割放疗进行治疗，但前庭神经鞘瘤已采用多次分割方案进行治疗(表1)。放射外科剂量已从大约18Gy减少到12-13Gy，但不影响局部肿瘤的控制，并显著降低并发症发生率，包括听力损失、三叉神经和面神经的神经病变，已经在1 - 32次分割之间实现同样的局部控制和听力保存水平，没有显著的三叉神经或面神经的神经病变。利用这些数据，α /β可以用Douglas和Fowler的倒数绘图法（the reciprocal plot method）估计(图6A)。该方法涉及重新排列线性二次方程，使总剂量倒数(1/D)与每次分割的剂量(d)成反比曲线关系（rearrangement of the linear-quadratic equation so that inverse total dose (1/D) may be plotted against dose per fraction (d)）。

表1治疗前庭神经鞘瘤的分割日程安排。

图6。(A)总剂量的倒数作为各种报道的用于成功治疗前庭神经鞘瘤的治疗方案的每次分割剂量的函数(见表1),斜率与β成正比。纵轴上的截距与α成正比,横坐标上的截距给出的d值等于 - α/ β,相当于2.3Gy。(B)前庭神经鞘瘤治疗方案的总剂量与分割次数的比较。符号代表数据点。单次分割固定13 Gy下的α/ β为2、3和10 Gy的曲线建模。这些数据点拟合的α/ β在2和3之间。

横坐标上的截距给出的α/ β估计为2.3 Gy。从这一分析中可以清楚地看到，前庭神经鞘瘤的α/ β值并不接近假定的和从许多恶性肿瘤所测量到的10 Gy的值(图6B)。这些分割方案在治疗比（therapeutic ratio）方面都没有明显的优势，因为每一种方法都能很好地控制肿瘤和保持有效听力的当量率（equivalent rates of useful hearing preservation）。决定对前庭神经鞘瘤采用分割或使用单次剂量放射外科，是基于肿瘤的大小和体积对脑、脑干和神经正常组织风险的影响。

分割治疗之间最大修复所需的时间间隔（Time Interval Required for Maximal Repair Between Fractions）

为了充分利用剂量分割的保留效应，在每次分割之间留出足够的时间，从而得以最大限度地修复正常组织中的亚致死损伤是至关重要的（Allowing for sufficient time to pass between fractions thus permitting maximal repair of sublethal damage in normal tissues is crucial to take full advantage of the sparing effects of dose fractionation）。中枢神经系统亚致死辐射损伤修复动力学的信息（Information on the kinetics of repair of sublethal radiation damage in the CNS）来自Ang和同事的工作。他们发现，快速和缓慢部分的双指数修复动力学半寿期（biexponential repair kinetics with half times）分别为0.7和3.8小时。这项工作表明，即使是6- 8小时的间隔也会导致未修复的亚致死损伤的积累，并降低脊髓的耐受剂量。这一预测得到了每天接受三次头颈部肿瘤治疗的患者中脊髓病发生率增加(increased rates of myelopathy)的支持。

基于细胞存活的肿瘤控制概率预测模型

肿瘤控制概率(TCP)是根据泊松统计（Poisson statistics），给定肿瘤中所有肿瘤细胞失活的可能性（the likelihood of inactivating all tumor cells in a given tumor ）的函数。在泊松统计中，特定数量的事件(例如，没有存活的肿瘤细胞)发生的概率由以下因素控制：

其中x是事件的平均数量，n是计算概率(P)的事件的具体数量。因此，肿瘤在治疗后不含存活细胞的概率是：

其中N为每个肿瘤剩余的平均肿瘤细胞数，由每个肿瘤的预处理细胞数(N0)和存活分割(the surviving fraction，SF)次数决定。假设每个肿瘤细胞都必须被杀死才能控制肿瘤，那么得出的控制肿瘤的概率是：

该模型得出了TCP的S型剂量响应曲线(sigmoid dose response curve)(图7)。放射敏感性并不等同于放射响应。一些中枢神经系统肿瘤具有很高的放射反应性，但不可避免地会复发(如中枢神经系统淋巴瘤)，而另一些肿瘤可能表现出很少或没有放射影像学反应证据，但通过适度的放射剂量得到很好的控制(如脑膜瘤和前庭神经鞘瘤)。

正常组织并发症预测模型

在良性颅底肿瘤的治疗中，特别感兴趣的正常组织是视神经和其他颅神经，脊髓和脑干，以及脑实质。对正常和肿瘤组织血管系统的影响也是值得关注的。

辐射后正常组织并发症的概率(The probability of normal tissue complication，NTCP)与肿瘤控制概率(TCP)一样，是剂量和每次分割剂量、处于危险中的组织(放射敏感性)和辐射体积的函数。NTCP已被证明很好地代表了该模型：

图7。曲线比较了肿瘤控制(TCP)和正常组织并发症(NTCP)的概率。(A)这些曲线是相互靠近的。只有尽量使关键正常结构受照的剂量最小化，才能避免正常组织的并发症。这种情况在使用单次剂量放射外科治疗邻近如视神经等正常结构的良性肿瘤时可能发生。(B)剂量分割分离TCP和NTCP曲线，使肿瘤控制的概率更高，且无明显的正常组织并发症风险。简单的治愈曲线是TCP-NTCP。

其中R是与剂量和体积有关的变量。

d为实施照射的剂量，d0决定NTCP与剂量曲线的斜率，考虑到体积效应，k为常数。该模型得到的曲线类似于肿瘤治疗时得到的曲线(见图7)。各种正常组织端点的曲线已经生成。虽然每条曲线的形状相似，但这些曲线沿剂量轴的相对位置可能大不相同。在临床放射治疗中，肿瘤治愈曲线与正常组织并发症曲线的相对位置决定了所谓的治疗比。治疗比可计算为：

一个理想的治疗比应该用曲线来描述,即100%的肿瘤治愈,而没有明显的正常组织并发症的可能性。当需要高剂量辐射治疗的肿瘤位于对辐射耐受性低的关键正常结构中时,就会出现相反的极端情况。对于肿瘤的α/ β高于关键正常组织的情况,剂量分割总是有助于分离TCP和NTCP曲线,并提高治疗比(见图7)。虽然总体而言,分割治疗良性颅底肿瘤的获益小于治疗α/ β比值较高的恶性肿瘤,在不同的情况下,例如涉及视觉器官的情况下,由于其的保留属性（sparing properties），多次治疗仍然是必要的。

正常组织的耐受性（NORMALTISSUE TOLERANCES）

对于特定组织，耐受剂量是所选毒性终点、辐照体积、总剂量、每次分割剂量和可接受风险水平的的函数。表达耐受剂量的一种方法是估计D_5/5，即5%的患者在治疗5年内预计会产生并发症的剂量。这一概念可能对坏死或垂体功能障碍等影响有用，但对视神经病变或麻痹（optic neuropathy or paralysis）等没有作用，在这些影响中，5%被认为是不可接受的高风险。当计划治疗良性肿瘤时，一个被认为是安全的剂量方案肯定是安全的。理想情况下，所选择的剂量和分割方案也能有效地控制肿瘤。已经开发出模型来帮助确定NTCP，下面将与文献中报道的其他时间-剂量-体积数据一起描述。与这些模型一起，BED的公式可以用来比较在特定组织中不同总剂量和不同每次分割剂量的方案。还可以对该方程进行操作，以确定与不同的每次分割剂量(d)相关的等有效总剂量(D)。

根据下列数据，表2和表3列出了在临床实践中使用的分割放疗和单次剂量放射治疗的推荐剂量约束。

表2，推荐的使用标准分割（1.8 Gy/日)避免并发症的正常结构受照剂量约束。

除非另有规定，剂量约束为最大值。

简写:Dmin，整个结构所受照的最小剂量；Dmax，结构的任何部分受照的最大剂量。

表3推荐的正常结构剂量约束，以避免使用单次分割的并发症。

除非另有规定，剂量约束为最大值。

简称:WBRT:全脑放疗。

脑实质

Sheline和同事回顾了文献，发现在颅脑照射后4个月到7.5年发生80例脑坏死。由此，作者能够推导出一个预测脑坏死风险的模型，该模型与总剂量、分割次数和治疗时间有关。他们将与BED相似的neuret定义为：

式中，D为以cGy为单位的总剂量，N为分割次数，T为以天为单位的总体时间。N指数反映的是分割治疗中发生的亚致死损伤修复的数量，而T指数反映的是神经细胞再生的恢复。亚致死损伤的修复是主要的恢复机制，导致严重依赖于N(分割大小的替代变量)。对T的相对较弱的依赖反映出再增生（repopulation）对神经恢复的影响几乎可以忽略不计。根据建议的大约1000 neuret阈值，给予5天/周的治疗，10次分割照射35Gy，35次分割照射60Gy，60次分割照射76Gy，可避免坏死。这些数据也可很适合（be well fit to）线性二次模型，使用2.0 Gy的α/β值，没有时间因素。Marks和同事认为日剂量和总剂量是最重要的决定放射性坏死风险的因素。对于标准的分割全脑放疗，他们发现在接受总剂量小于57.6 Gy的51例受试者中没有发生脑坏死。总剂量分别为57.6 - 64.8 Gy和64.81- 75.6 Gy时，发生率分别上升至3.3%和17.8%。他们推荐的阈值剂量相当于54Gy，为30次分割，因此用这种疗法治疗良性肿瘤的脑实质坏死风险很小。

放射治疗和肿瘤组(RTOG)进行的一项研究检查了单次放射外科的最大耐受剂量(MTD)作为辐照容积的函数(见表3)。所有肿瘤均在先前放疗后复发。对于直径为4cm的病灶，MTD为15Gy，这是评估的最大尺寸，但对于直径小于4.2 cc(<2cm)的肿瘤，在24Gy时MTD未达到。较大的病变需要减少剂量，因为随着肿瘤体积的增加，周围被辐射的正常组织体积也会增加，从而导致毒性增加。

脑干

Debus和同事分析基于光子/质子结合使用标准的分割治疗367例颅骨肿瘤,发现10年无毒副作用（toxicity free）生存率是96%,如果小于1.0毫升的脑干收到大于或等于60 CGE,但它大幅减少本卷高出79%。作者使用的额外剂量限制包括脑干表面最大剂量为64 CGE，中心最大剂量为54 CGE。

在脑干放射外科耐受性方面，在两份单独的脑干胶质瘤报告中，总共38例受试者接受了12.4 Gy(范围9-20 Gy)的总的平均边缘剂量治疗。接受脑干转移瘤放射外科治疗的受试者可能额外接受一个疗程的全脑放疗，从而混淆了真正的脑干单剂量耐受性。Hussain和他的同事报告了一例偏瘫的患者，在接受30Gy的10次全脑放疗后，进行边缘剂量为18Gy的治疗。另外22例患者在接受中位肿瘤边缘剂量16 Gy(范围14 - 23 Gy)后无后遗症，另外两个系列,其中包括许多受试者也受照全脑放疗,对28例受试者以平均剂量19.6 Gy(范围，11-30 Gy) 治疗或对26例受试者以中位剂量16 Gy(范围,12-20 Gy)进行治疗，没有永久性的后遗症。这两个研究系列的转移瘤的平均直径均为17 mm(范围10 - 36 mm)。尽管在这些研究中缺乏体积效应，但加州大学旧金山分校(UCSF)的一份报告发现，尺寸上大于或等于1cc的病变，相当于直径12.5 mm的假设的球形病变，并发症发生率较高。

脊髓

Neuret模型已在多个研究中应用于脊髓，也显示了分割对该结构的重要性。Wara和他的同事们描述了辐射引起脊髓损伤的时间-剂量关系。他们使用单次剂量效应(ED)，公式为

据估计，大约1000 ret的ED会导致1%的胸椎脊髓病的发生率，虽然实际风险可能要低得多。常用方案包括2000 cGy，5次分割；3000 cGy，10次分割；5000 cGy，25次分割，被描述为是安全的。Rades及其同事回顾性评估了类似的治疗转移性脊髓压迫的方案，未发现晚期毒性。来自Marcus和Million的数据表明，5000 cGy的常规分割产生的脊髓病变发生率小于0.2%，1112例受试者中，只有2例受照45至50 Gy的，出现并发症。这些数据让Schultheiss和同事提议，普遍接受的脊髓放射约束25次分割，45 Gy的是保守的,如果治疗高剂量可以改善肿瘤控制，则可放松。他们计算出在没有化疗的情况下，5%的NTCP为57 - 61 Gy。关于辐照的解剖水平，早期报告无提出的胸椎脊髓比颈椎脊髓更具有放射敏感性，至今未得到证实。

第一份报告部分容积脊髓对SRS治疗的耐受, Ryu和同事发现人类脊髓的部分容积耐受性是至少10 Gy照射10%的定义为靶区上下6毫米的周向脊髓体积（the partial volume tolerance of the human spinal cord is at least 10 Gy to 10% of the circumferential spinal cord volume defined as 6 mm above and below the target ）。在177例受试者中，总共治疗了230个转移病灶，但只报道有1例脊髓病变。虽然大鼠和灵长类动物模型显示脊髓对辐射的耐受性存在一定的容积效应，尚不清楚人类脊髓的部分容积耐受性。

垂体

在对107例颅底肿瘤患者的回顾性研究中，Pai和同事发现，最小垂体受照剂量(Dmin)大于或等于50 CGE与较高的低泌乳素血症(p=0.045)、甲状腺功能减退和性腺功能减退的发生率相关。当最大垂体受照剂量(Dmax)大于或等于70 CGE时，性腺功能减退和肾上腺机能减退的发生率显著增加。下丘脑Dmax大于或等于50 CGE与较高的内分泌功能障碍发生率相关。多年后可能出现缺乏，10年的高泌乳素血症、甲状腺功能减退、性腺功能减退和肾上腺功能减退的发生率分别为84%、63%、36%和28%。主题为单次分割放疗治疗的两个研究系列,垂体中位受照剂量小于或等于15 Gy，并没有发生T4或激素缺乏症；中位剂量小于或等于18 Gy，没有发生皮质醇缺乏；在其他研究中，边缘剂量高达40 Gy，没有造成并发症。

视觉器官

试图对分割放疗后视神经病变风险的等效应剂量方案进行建模，Goldsmith和同事发表了一个模型，他们把 optic ret(视神经net)定义为：

但发现线性二次模型并不能很好地拟合数据。他们认为小于或等于890个视神经ret计数是安全的，以避免视神经病变，对应于常用的分割序列:30次分割5400 cGy, 15次分割3750 cGy, 10次分割3000 cGy。这个模型强调了分割大小，这是决定视神经对放射治疗耐受性的关键因素，虽然不是基于单次分数数据，但视神经网织细胞激素模型预测8.9 Gy的单次分割对视觉器官是安全的。在这些报告中，大多数视神经病变发生在2年内，但有些病例在3年后才出现。已注意到，小体积的视神经或视交叉可以承受较高剂量的辐射，但明确的剂量-容积指南是不可获得的。

对于分割放疗照射视觉器官，Parsons和他的同事们发现，在对131例受试者的215根视神经进行低于59Gy的放射治疗后，没有发现损伤。在接受大于或等于60 Gy的神经中，分割的大小比总剂量更为重要，因为分割大小小于1.9 Gy时，视神经病变的15年精算风险为11%，而在1.9 Gy或更高时，为47%。在密歇根大学接受治疗的20名受试者中，所有中度或重度视神经并发症均发生在最大剂量大于或等于64 Gy时，严重视交叉并发症的最大剂量为59.5 Gy。然而，在48Gy和57Gy时出现了两例轻微的并发症，这表明维持在可接受的剂量耐受范围内并不能消除并发症的机会，

眼外神经(第III、IV、VI颅神经)

Neuret等定义安全分割和剂量的经验公式似乎不能外推到其他颅神经。动眼、滑车和外展颅神经的耐受性明显高于其他颅神经。Urie和他的同事分析了混合光子/质子放射治疗后颅神经病变的剂量反应数据。他们在对594根颅神经和颅神经核团中检测到低于59.3 CGE的剂量吗，没有发现神经病变，并估计70 CGE的风险为5%。最近有报道称，使用立体定向放疗和调强放疗(IMRT)的海绵窦剂量高达60Gy，未发现颅神经病变。

关于放射外科，涉及这些颅神经的并发症的资料很少。在Tishler和他的同事和Morita和他的同事治疗的150例患者中，其海绵窦等区域接受高达40Gy的剂量没有明显的剂量耐受性（No clear dose tolerance was apparent）。Leber和他的同事研究了50例受试者中的210根神经，这些受试者的海绵窦受照一次高达30Gy的剂量，没有受试者发展出现神经病变。虽然经放射外科治疗良性海绵窦肿瘤的多个研究系列报告的一过性或永久性眼外神经并发症的发生率约为2%，但大多数患者均未发现这些神经受到伤害。

三叉神经(第V颅神经)

采用分割放疗的前庭神经鞘瘤患者三叉神经保留率超过93%，且有多个海绵窦肿瘤的分段放疗方案的报道，没有明显的三叉神经的并发症。

使用CT治疗计划和17 Gy的前庭神经鞘瘤边缘剂量，Flickinger和同事发现放射外科后面部麻木并发症发生率为33%。采用MRI定位，处方边缘剂量小于或等于13 Gy，治疗各种颅底病变时，三叉神经并发症率已降至5%以下。除了一组回顾性研究显示，与SRS治疗前庭神经鞘瘤相比，分割治疗的三叉神经保留率较好(98% vs 92%， P=0. 048)，没有明确的证据表明分割治疗能保留三叉神经。Beegle和同事们回顾了神经鞘瘤治疗的受试者，通过多变量分析发现，先前的肿瘤生长和治疗体积与面部麻木显著相关。剂量是最重要的因素，在12.50Gy以上，每增加2.5Gy，颅神经病变的风险就增加6倍。

面神经(第VII颅神经)

面神经损伤较三叉神经并发症少见，部分原因是三叉神经是躯体感觉神经。在标准分割的头颈部病例中，面神经常规接受超过70Gy而无并发症发生。前庭神经鞘瘤的多次分割治疗已导致面神经保存率为94%至100%。

现代立体定向放射外科计划技术采用MRI和小于或等于13 Gy的边缘剂量，在大多数研究系列中，永久性面瘫的风险已降低到低于1%。这是一个明显的改善，显示在CT定位下边缘剂量高达20Gy的患者中，并发症发生率约为30%。与三叉神经一样，Beegle和他的同事发现，在肿瘤边缘处方12.5Gy以上时，每高2.5GGy，面神经的并发症风险就会增加大约6倍。在Flickinger和他的同事对190例受试者进行的一项研究中，只有边缘剂量与面瘫相关(66例受试者采用了现代辐射技术)，没有受试者在剂量小于15Gy时出现面瘫。

第VIII颅神经

特别是前庭神经鞘瘤的治疗中，良性颅底肿瘤放疗后可能导致听力损失。一般来说，高频范围的听力对辐射损伤最敏感。尽管放疗有效果，但保留听力仍然比观察和显微外科技术优越。对于这些肿瘤，分割放疗可使68%至94%保留有效听力。接受放射外科治疗的患者听力保留率为40% - 75%。随着处方边缘剂量从16-20 Gy随时间下降到12 Gy,听力损失发生率有所下降，但仍可能在40%的患者中发生。作为一组，神经纤维瘤病2型患者的良好听力保留率较低，从33%到67%不等。由于还没有随机试验比较分割方案与SRS治疗，没有明确的证据表明在肿瘤控制和毒性方面，一种治疗优于另一种治疗。

对于接受放射外科治疗的受试者，Massager和他的同事们发现，对耳蜗的辐射剂量和听力结果有很强的相关性，听力保持者的平均耳蜗受照剂量为3.7Gy，而听力丧失者的平均耳蜗受照剂量为5.29Gy。其他发现的预示听力损失的体积和剂量学参数包括管内段体积（the intracanicular volume）和照射管内段肿瘤体积的综合剂量（the integrated dose delivered to the intracanicular tumor volume）。最近一项针对神经鞘瘤的分割放射治疗的研究发现，耳蜗受照的放射剂量是听力恶化的唯一预后变量。他们发现，如果大于或等于73.3%的耳蜗容积受照大于或等于45 Gy，则听力损失的中位数为25 dB，而受照低于该容积的听力损失中位数仅为10 dB。耳蜗敏感性假说也得到了其他分割研究序列的支持，感音神经性听力损失的内耳阈值从32到65 Gy。

尽管报道较少，辐射对第VIII颅神经前庭部分也有明显的影响。Andrews和他的同事对125例前庭神经鞘瘤患者进行了放射治疗，其中12例最常见的治疗后症状是步态共济失调（a gait ataxia），发生在单次或多次分割放疗后4 - 6个月。如果在检查中有客观发现，则推定原因是前庭功能障碍或脑积水，对于一个SRS治疗的患者，这些症状在放置分流装置后减轻。不论其分割方案如何，在不到5%的受试者中眩晕或步态共济失调的症状在治疗后持续存在。

第IX至XII颅神经

很少报道对舌咽神经、迷走神经、副神经和舌下神经等颅神经的损害，通常是在头颈部癌放疗的背景下。在一份由Kong和他的同事们撰写的关于鼻咽癌长期幸存者的报告中，他们发现后组颅神经麻痹的发病率随着时间的推移而增加，在20年的随访中，有37.3%的受试者表现出这种功能障碍。多因素分析发现，较老的治疗技术、可能压迫神经的软组织纤维化和辐射剂量都是危险因素。

后组颅神经似乎对放射外科有较高的耐受性。多个累及这些神经的颈静脉孔肿瘤研究邪猎在，SRS治疗后未发现新的并发症。

总结

在颅底肿瘤的治疗中，通过直接或间接途径，各种类型的电离辐射均可引起DNA损伤。肿瘤控制概率和正常组织并发症可由线性二次公式估计，该公式分别依赖于与单次事件和多重事件杀伤（single and multiple event killing）相关的组织的α值和β值。中枢神经系统并发症也可以用耐受剂量-分割模型来预测，该模型强调分割次数或分割大小的重要性（emphasize the importance of the number of fractions, or fraction size,），而不是整体治疗时间的微不足道的影响（the insignificant effect of overall treatment time）。在治疗良性颅底肿瘤和脑肿瘤方面，剂量分割具有安全有效的历史，有助于使治疗比最大化。在考虑到正常组织耐受性的情况下，对较小的肿瘤体积，单次剂量的放射外科更为可取。对于体积较大的肿瘤，以及当使用高剂量的每次分割对有不可接受的正常组织并发症风险时，应考虑分割放疗。

表2列出了使用标准180 cGy/分割的可接受剂量耐受的总结，表3列出了单次分割剂量的可接受剂量耐受的总结。等效生物效应剂量（Equivalent biologically effective doses）可由基于线性二次公式的BED计算估计。在为具体病人确定特定结构的剂量约束时，重要的是不要把指定的剂量限制作为辐射照射的绝对指南，以为低于限制的剂量是完全安全的（it is important not to take specified dose limits as an absolute guide below which radiation delivery is completely safe.）。其他值得考虑的变量包括宿主因素，如年龄、糖尿病或高血压，以及之前或伴随的治疗，包括手术、化疗或放疗。基于实验和回顾性临床数据，有令人信服的证据表明，中枢神经系统，特别是脊髓和视觉器官的辐射损伤可发生长期修复。然而，从这些信息作推断时必须谨慎（caution must be exercised when extrapolating from this information）。

避免辐射诱导的中枢神经系统毒性的最佳方法始终是尽量减少辐照组织的剂量和体积。现代治疗计划技术，包括CT和MRI的使用，以及实现患者精确固定的方法，在最小化治疗体积和准确测量正常结构的受照剂量方面发挥着重要作用。优化治疗计划的一个基本要素是剂量-体积直方图分析。适形治疗提供技术降低了正常结构所接受的总剂量和每次分割剂量，以及辐照体积。使简单治愈的可能性最大化的方案是最佳方案。