IgG4相关性疾病

limingxin1969 2021-09-14

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💊 IgG4相关性疾病是一种免疫介导的纤维性炎症性疾病

💊 早在2001年，该病最初在胰腺中发现，现称为自身免疫性胰腺炎

💊 直到2003年才被认为是一种全身性疾病，几乎每个器官系统都有类似发现：胆管、唾液腺、眶周组织、肾脏、肺、淋巴结、脑膜、主动脉、乳腺、前列腺、甲状腺、心包和皮肤等

💊 特征

① 倾向于在多个部位形成肿瘤样病变

② 特征性组织病理改变：富含IgG4 浆细胞的致密淋巴浆细胞浸润，席纹状纤维化

③ 大约2/3患者血清IgG4增高👇

IgG4分子

💊 IgG4在结构和功能上都是一种独特的抗体

💊 在健康人体内的IgG总量中所占的比例不到 5%，是含量最低的IgG亚类

💊 健康人的血清IgG4浓度差异超过100倍(正常范围，每毫升0.01至1.4毫克)，但每个人体内的IgG4浓度通常是稳定的

👆图示IgG4的生物学特性。

A：IgG4分子以对称的同二价抗体的形式从浆细胞中释放

B：由于IgG4重链之间二硫键的不稳定性，大约50%的IgG4抗体在铰链区通过非共价相互作用连接，形成链内二硫键

C：体外试验提示IgG4具有类风湿因子活性，可以结合其他IgG抗体的Fc部分，尤其是其他IgG4分子

D：IgG4分子之间的Fc相互作用是Fab臂交换之前的潜在瞬时中间体。这些相互作用可以通过保护Fc部分免受其他免疫相关分子的影响来防止炎症反应。通过与其他IgG4分子交换半分子，将IgG4转化为不对称的双特异性抗体

💊 长期或反复接触抗原可诱导生理性IgG4反应。IgG4的产生与IgE一样，主要由2型辅助T(Th2)细胞控制

流行病学特征

💊 大多数患者为男性(62%至83%)，且年龄超过50岁

💊 涉及肾脏和后腹膜的IgG4相关疾病中，男性占优势(近90%)，但这些报告包括的病例不超过几十个

💊 关于IgG4相关疾病的全球发病率和流行率的数据很少。几乎所有与该疾病流行病学有关的研究都来自日本，并且都集中在自身免疫性胰腺炎上。在日本，估计自身免疫性胰腺炎的患病率为每100,000 人0.8例

💊 由于对IgG4相关疾病不熟悉，导致对其流行率的低估

病理生理机制

💊 多种免疫介导机制促成了IgG4相关疾病的纤维炎症过程

潜在的启动机制

① 遗传风险

💊 IgG4相关疾病的遗传学研究还处于起步阶段

💊 在IgG4相关疾病的几个遗传易感因素中，日本人群的HLA DRB1*0405和DQB1*0401增加了易感性

💊 韩国人群中不含天冬氨酸的DQβ1-57与疾病复发相关

② 细菌感染和分子模拟

💊 人碳酸酐酶II和幽门螺杆菌的α-碳酸酐酶之间存在大量同源性。同源片段包含HLA分子DRB1*0405的结合序列

💊 大多数自身免疫性胰腺炎患者具有针对幽门螺杆菌纤溶酶原结合蛋白的抗体

③ 自身免疫

💊 虽然这种说法尚未得到证实，但自身免疫被广泛认为是与IgG4相关疾病相关的Th2细胞免疫反应的初始免疫刺激

特定疾病特征

① Th2细胞和调节免疫反应

💊 Th2细胞反应主要在受影响的部位被激活

💊 从患者收集并刺激的PBMC主要产生Th2型细胞因子，表明外周血T细胞表型也转向Th2反应

💊 在大约40%的IgG4相关疾病患者中观察到嗜酸性粒细胞增多和血清IgE水平升高，这些也是由Th2细胞因子介导的

💊 另一个免疫学特征是调节性T(Treg)细胞的激活。与经典的自身免疫疾病不同，在经典自身免疫疾病中，Treg细胞的功能受损

② IgG4 抗体的作用

💊 对于IgG4抗体过多，有两种可能的解释

▪ 组织损伤导致的异常免疫反应

▪ 针对未知的原发性炎症刺激作出过度反应

👆图示IgG4相关疾病的发病机制

(a) 潜在的触发因素。尽管起始事件未知，但该疾病可能由对共生微生物、食物和环境过敏原、传染性病原体的异常免疫反应或组织损伤起反应

(b) (i) 来自先天免疫系统的信号可能决定T辅助细胞的极化。当炎症变成慢性时，Treg细胞也可能被抑制 (ii) 活化的T辅助细胞和Treg细胞可能产生炎性细胞因子环境，包括IFN-γ、IL-4、IL-10、IL-5和IL-13。IL-4和IL-10，可能由T滤泡辅助细胞产生，驱动自身反应性B细胞优先类别转换为IgG4和IgE，并诱导分化和IgG4 浆细胞的扩增。IL-5、IL-13和TGF-β可导致嗜酸性粒细胞的募集和成纤维细胞的活化。这种细胞因子环境也可能产生促纤维化，或者激活产生额外纤维化细胞因子的巨噬细胞。IFN-γ可能有助于激活驱动纤维化过程的炎性巨噬细胞。(iii) 活化的成纤维细胞和巨噬细胞产生致密的纤维化纹状图案。(iv) 一些IgG4抗体，可能还有一些IgE抗体，可能与自身抗原发生交叉反应。(v) 识别自身抗原的B细胞能够将同源自身抗原的有效抗原呈递给自身反应性T细胞，从而建立恶性T淋巴细胞和B淋巴细胞之间的恶性循环。这些激活的自反应T细胞可能有助于生发中心的形成，并招募越来越多的高亲和力自身反应性B细胞克隆

临床特征和实验室检查

👇表为常见的、累及各种器官的IgG4相关性疾病

💊 IgG4相关疾病通常呈亚急性表现

💊 👇表总结了每个器官病变的主要症状，影像学特点和鉴别诊断

💊 部分患者局限于单个器官，部分患者除了主要器官受累外，还伴有其他器官或亚临床受累

▪ 例如自身免疫性胰腺炎患者可能以胰腺疾病为主要病灶，但进一步检查发现30%还患有肾小管间质性肾炎

💊 大多数IgG4相关疾病患者的血清IgG4浓度升高，但范围差异很大

💊 尽管有经典的组织病理学和免疫组织化学发现，但大约30%的患者血清IgG4浓度正常

💊 对于使用IgG4浓度的连续测量作为疾病活动指标，目前仍有争议

▪ 尽管糖皮质激素治疗后IgG4浓度在大多数基线升高的患者中降低，但在大多数患者中仍高于正常值

▪ 尽管血清IgG4浓度持续升高，但部分患者的疾病已处于缓解状态

▪ 30%的血清IgG4浓度持续升高的患者出现复发，10%的IgG4浓度保持正常的患者会出现疾病复发

▪ 大多数关于血清IgG4浓度对疾病复发的研究都受到了有限的随访期的影响

病理特征

💊 活检标本的组织病理学分析仍然是诊断IgG4相关疾病的基石

💊 组织和血清中IgG4浓度升高有助于诊断IgG4相关疾病，但两者都不是特异性诊断标志物

💊 IgG4相关疾病的关键形态学特征

① 密集的淋巴浆细胞浸润

大多数细胞是小淋巴细胞，与浆细胞混合。偶尔观察到生发中心。淋巴细胞浸润主要由T细胞和散在的B细胞聚集体组成。嗜酸性粒细胞以轻度至中等量存在

👆图示(a) IgG4相关的唾液腺炎。唾液腺被炎症细胞广泛浸润，炎症细胞由淋巴细胞和浆细胞组成。(b) IgG4相关的唾液腺炎。存在中等数量的嗜酸性粒细胞。H&E，×400

② 组织成席纹状(无序和不规则轮状)纤维化

席纹状图案类似于具有从中心辐射的纺锤体的车轮辐条。梭形细胞是成纤维细胞或肌成纤维细胞，通常被埋没在淋巴浆细胞浸润中

👆图示(C) IgG4相关眼眶疾病。表现为不规则的螺旋状纤维化模式(席纹状纤维化)

③ 闭塞性静脉炎

静脉通道被致密的淋巴浆细胞浸润所掩盖

👆图示(d) 1型自身免疫性胰腺炎(IgG4相关性胰腺炎)。静脉(*)被聚集的炎性细胞浸润(闭塞性静脉炎)完全闭塞。相邻的动脉是开放的。(e) 闭塞静脉炎(*) ×100

💊 IgG4相关疾病的组织学表现虽然具有高度特征性，但需要使用IgG4免疫染色进行免疫组织化学确认

👆图示IgG4相关泪腺炎中IgG和IgG4的免疫染色。大多数IgG阳性浆细胞(a)表现为IgG4阳性(b) ×200

💊 IgG4 浆细胞数量的适当截止值

▪ IgG4免疫染色的半定量分析有助于将IgG4相关疾病与其他疾病区分开来。提出了各种截止点，从每个高倍视野10到50多个IgG4阳性浆细胞不等

👇表示每个器官的IgG4阳性临界值的建议

💊 IgG4与IgG的比率

▪ IgG4 与IgG 的浆细胞的比率>40-50%，高度提示IgG4相关疾病的诊断

▪ IgG4相关疾病在器官受累的晚期更难诊断，此时浆细胞较少，某些组织可能以纤维化为主。此时纤维化模式和IgG4与总IgG的比率提供了关键信息

▪ 在没有其他确证结果的情况下，不能将IgG4 /IgG 浆细胞比率本身超过40%作为IgG4相关疾病的充分病理证据。尤其在每hpf总IgG4计数较低的情况下

💊 IgG4 细胞数量增加的非IgG4相关疾病的病例

① 炎症

可能与IgG4 浆细胞数量增加相关的炎症性疾病包括口腔炎性疾病、原发性硬化性胆管炎、抗中性粒细胞胞浆抗体相关的血管炎、类风湿性关节炎、炎症性肠病、鼻窦炎、Rosai-Dorfman 病、脾硬化性血管瘤样结节转化、皮肤浆细胞增多症、穿孔性胶原病和自身免疫性萎缩性胃炎(恶性贫血)

② 淋巴瘤

在可能伴有大量淋巴浆细胞浸润的IgG4相关疾病的情况下，必须排除低级别B细胞淋巴瘤，特别是如果浆细胞表现出非典型特征，例如突出的核或细胞质包涵体

③恶性肿瘤

癌组织可被IgG4 浆细胞不同程度浸润。尽管已发表的数据主要限于胰胆癌，但这种现象也可能出现在其他恶性肿瘤中

治疗

💊 虽然没有进行随机治疗试验，但关于治疗的几点是明确的

① 当涉及重要器官时，需要积极治疗，因为IgG4相关疾病可导致严重的器官功能障碍和衰竭

② 并非该疾病的所有表现都需要立即治疗。例如，IgG4相关的淋巴结病通常是无症状的

③ 糖皮质激素通常是一线治疗

▪ 糖皮质激素似乎对大多数IgG4相关疾病患者有效(至少最初是这样)，但复发很常见

④ 硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯和甲氨蝶呤常被用作糖皮质激素诱导缓解后的维持药物，但其疗效从未在临床试验中进行过测试

⑤ 对于复发或难治性疾病的患者，利妥昔单抗B细胞耗竭似乎是一种有用的方法

⑥ 治疗反应的主要决定因素是受影响器官内的纤维化程度。已经明确纤维化的患者对糖皮质激素和利妥昔单抗的反应不太好，但在一些明显广泛纤维化的患者中报告了治疗反应

肾脏累及

💊 目前已经描述了四种肾脏受累模式：

1. 肾小管间质受累

2. 肾小球受累

3. 腹膜后纤维化

4. 与ANCA相关性血管炎(AAV)的重叠

肾小管间质受累

💊 肾小管间质性肾炎(TIN)是最常见的IgG4相关肾脏疾病。

💊 病理表现是弥漫或多灶性淋巴细胞浸润，IgG4 浆细胞占优势，IgG4/IgG阳性的浆细胞比率>40％和>每高倍视野存在10个以上IgG4阳性血浆细胞

💊 通常存在小管炎，伴有单核细胞、浆细胞和嗜酸性粒细胞

💊 免疫荧光(IF)在肾小管基底膜上IgG和C3颗粒状沉积物

💊 60%的患者存在低补体血症

💊 TIN可能导致AKI或CKD，伴有不同程度的血尿或蛋白尿

👆图示IgG4相关TIN的典型病理特征。左上：扩张性破坏性纤维炎症，残留肾小管基底膜，除了肾小球周围纤维化和全球性肾小球硬化(Jones-methenamine silver，×200)外，肾小球不受影响。右上：间质浸润由单核细胞、浆细胞和几个嗜酸性粒细胞组成。局部可见单核细胞小管炎(HE，×400)。左中：IgG的免疫荧光显示弥漫性颗粒状肾小管基底膜染色，以及鲍曼氏囊染色。肾小球为阴性(免疫荧光 IgG-FITC，×200)。中右：IgG4的免疫组织化学染色显示IgG4阳性浆细胞显著增加(×200)。左下：电子显微镜显示增厚的肾小管基底膜，在萎缩性小管(×5800)中具有散在的电子致密免疫复合物沉积物。右下：无定形管状基底膜沉积物(×9700)

膜性肾病

💊 膜性肾病是最常见的肾小球受累形式，约7%的患者发生

💊 少数情况下，还存在IgA肾病和膜增生性肾小球肾炎

💊 肾小球疾病通常与TIN共存，但也可在没有肾小管受累的情况下发生

💊 肾病范围蛋白尿是最常见的表现

💊 IF显示肾小球中的IgG和C3沉积物

💊 电子显微镜下可见上皮下中-大量电子致密沉积物

👆图示IgG4相关膜性肾小球肾炎(MGN)。早期MGN的活检中，肾小球在光学显微镜下看起来正常(Masson，左上图)。IgG的免疫荧光显示全球颗粒状基底膜染色(右上图)。电子显微镜(左下图)示肾小球基底膜上皮下沉积。磷脂酶A2受体(PLA2R；右下图)的免疫染色显示呈阴性，而阳性对照(插图)显示肾小球基底膜颗粒状呈阳性沉积

特发性腹膜后纤维化

💊 一种病因不明的罕见纤维炎症性疾病，其特征是主动脉周围和髂骨周围纤维化

💊 超过50%的病例被认为可归因于IgG4-RD，有时是唯一的疾病表现

💊 可导致输尿管阻塞，导致阻塞性尿路病变，表现为腰背部和腰部钝痛以及非特异性全身症状，如厌食、体重减轻、疲劳

与ANCA相关性血管炎(AAV)的重叠

💊 虽然已经描述了与ANCA相关血管炎的重叠，但确切发生率尚不清楚

💊 大多数病例与肉芽肿性多血管炎亚型有关

治疗

💊 在治疗方面，一般荐糖皮质激素作为一线缓解诱导剂(一般每天30-40mg)

💊 大多数患者在数周内对糖皮质激素治疗产生反应，从症状或器官功能改善、肿块/器官肿大的大小减少或血清IgG4水平降低中看出

💊 已确诊的CKD患者，甚至包括那些晚期疾病的患者，在类固醇治疗后仍然可以表现出一些有限的改善

💊 对于无反应、不能逐渐减量或有糖皮质激素禁忌症的患者，建议将利妥昔单抗。在一项开放标签试验中，97%的患者对利妥昔单抗有反应，40%的患者在1年时仍保持完全缓解