前进中追赶，中国的mRNA行业有没有捷径

回顾过去10年，mRNA技术发展非常迅猛，Moderna已经是900亿美元市值的企业（截至发稿日，已经超过1600亿美元市值）。纵观Moderna的管线（详见下表），从传染病到肿瘤领域都有布局。

 

排名第二的BioNTech，也是500亿美元的市值（截至发稿日，已经超过900亿美元市值）。管线列举如下，也可以看出其管线之丰富。

 

CureVac市值虽排名第三，但仍旧实力雄厚，市值也超过百亿美元。这是mRNA行业独有的现象，疫情前后全球乃至中国都出现了较多mRNA创新企业，不过头部企业效应明显，资金、人才、技术集聚，尾部或者中段企业难以成长；非头部企业融资额度相对较小，CMC受限，企业的发展也相对受限。

 

从发展的角度看，mRNA企业需要有完整的商业化能力，包括但不限于产品的研发、生产、销售等各个环节，主要面对五个方面的问题及挑战：

 

01

mRNA核心竞争力 — 递送系统

递送系统是指将mRNA包裹进脂质载体中，脂质悬浮于乙醇溶液中，与mRNA接触并将其包裹，两种物质通过相反电荷相吸引，原液经过切向流过滤（TFF）滤除溶液中多余的脂质、酒精等杂质，并制成最终的mRNA疫苗溶液。

 

mRNA的递送系统要求高，需要运载的“货物”为600-10,000 kDa，同时mRNA因为具备复杂的二级结构，其扩展的空间旋转球体体积大，造成递送难度大；正因如此，即使是目前的头部公司BioNTech，也不得不更换其原有递送系统（LPX）为LNP，而Moderna更是第一时间直接冒着被诉讼的风险直接启用了专利属于Arbutus公司的LNP递送系统。

除了上述直接可由递送系统解决的问题之外，其他潜在问题还包括：非特异性细胞摄取、脱靶效应（siRNA），活性不足甚至活性缺失（mRNA）。

 

递送系统是mRNA疫苗生产的最大瓶颈之一，其中一个重要原因是市场上提供脂质的厂商有限，即使自主研发脂质载体，其中涉及的专利等问题仍旧为这一阶段的放大生产蒙上了一层阴影。

 

脂质载体系统在mRNA行业乃至全球都是非常稀缺的资源，如果有新的递送系统被发现，且在动物体内做过验证，这个递送系统在全球价值是极高。现行递送系统几乎来自Arbutus的专利，Moderna一直在挑战这项专利，但胜率似乎并不大。

 

斯微生物的递送系统是与康奈尔大学休斯顿卫理会医院纳米医学系教授沈海法教授合作的LPP的递送系统，避开了LNP的结构专利。沈海法教授于2015年开始进行递送系统研发，到2017年申请相关专利。斯微生物与中科院微生物研究所于2021年5月签署《新型冠状病毒基于RBD的mRNA疫苗》战略合作协议，授予斯微生物20年独占许可使用相关专利的权利，用于新冠肺炎mRNA疫苗的开发。

02

mRNA序列优化算法

类似Moderna等大型公司，他们通常会选择与云计算平台合作（Amazon等），解决序列优化的问题。

 

斯微生物选择和国内顶尖AI公司合作两年，借助“AI 云计算”技术，开发独特的算法计算密码子排列顺序。此外，斯微生物以实验数据矫正数学模型，改善预测和序列设计的准确性和效率；针对序列进行升级，再以动物实验加以验证。

 

与传统的序列优化平台相比，斯微生物可以把表达效率提高3-4倍，降低mRNA降解比例。

 

03

制剂技术

CMC部分的研究，通常需要通过配方、粒径、电位、给药途径等影响因素，进行处方的筛选靶向不同组织器官的LPP递送系统。斯微生物也做了一些动物模型的摸索，不同的mRNA的粒径或者电荷的组织分布不同，靶点具有多样性。

 

对递送系统中的脂质结构进行筛选也是具有极大挑战的，Moderna已经筛选过几百种脂质结构，斯微生物目前筛选过近百种脂质结构组合，筛选过程复杂且耗时耗力。

 

制剂技术是mRNA面临的挑战之一，需要不断尝试突破相应技术，从而做到常规冷链，满足2-8度的运输条件。斯微生物已经将2-8度存储条件的疫苗稳定性控制到了3个半月效期，但基于中国批签发制度（需要消耗1-2个月）以及现有稳定性数据要求，斯微生物仍按照零下二十度标准进行申报，以维持产品效力。同时斯微生物也有开发冻干粉剂型，但冻干粉量产也存在技术难度。

 

下表列出了斯微生物的产品和全球上市疫苗稳定性数据的比较。

 

超流控技术在疫苗领域也有一定的限制，流量有限；斯微生物花费近三年时间，与苏州一家企业共同投入过千万元共同开发一款机器，按照每分钟一升的流速设计。

 

04

供应链

实现mRNA疫苗的规模化生产，供应链将是一个挑战。这包括关键生产原料、物料、耗材、设备等。

 

基于整个供应链来说，mRNA在整个技术路线上都可能碰到问题，重要如原料供应商Thermo Fisher Scientific以及国内龙头像兆维的管理和调控，甚至包括磷脂的选择都是具有挑战的。

 

木桶理论适合用于mRNA企业，任何一个环节的短板都会限制量产规模。

 

05

产品管线

国内企业和世界头部企业相比较，产品管线还是不够丰富。

 

相较于Moderna传染病和肿瘤的管线，他们已经有很多产品进入到一期、二期，而斯微生物即便作为中国头部mRNA企业，仅有一个疫苗进入临床阶段，跟全球顶级mRNA公司比，还有很大差距。Moderna另在罕见病、基因编辑的管线上产品也是非常丰富的。为了追赶全球头部企业的速度，斯微生物在美国成立了一家分公司专注抗体业务。