【综述】用于预测口服剂型的体内性能的体外模型

mandy53wiuq5i6 2021-09-18

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【案例揭秘】用于体内预测性溶出（IPD）方法和IVIVC的生物药剂学分类系统亚分类（第一部分）

【案例揭秘】用于体内预测性溶出（IPD）方法和IVIVC的生物药剂学分类系统亚分类（第二部分）

【综述】溶出度测试在区分剂型关键质量属性的变化中的作用

溶出度及其评价有关问题探讨（第一部分）

溶出度及其评价有关问题探讨（第二部分）

【案例揭秘】预测可用于药物处方和工艺开发以及产品放行检验的体外溶出的第一性原理方法和经验方法

受到了同行的欢迎，我们继续为同行推送一篇收费文章。用于预计口服剂型的体内体外模型的文章。

本文来源见以下截图：

用于预测口服剂型的体内性能的体外模型

摘要

1.引言

1.1 当今口服药物产品的挑战性

药物释放测试与体内性能之间的历史联系

2. 药典装置——它们对开发有多大用处？

2.1 崩解

2.2 桨法/篮法装置

2.2.1 剂型类型

2.2.2 介质体积

2.2.3 搅拌

2.2.4 在开发中先前使用

2.3 往复筒法

2.3.1 剂型类型

2.3.2 介质体积

2.3.3流体力学

2.3.4在开发中的先前使用

2.4 流通池法

3. 克服药典装置的局限性——近期进展和当前挑战（付费阅读部分）

预测过饱和和沉淀析出

在配方评估中考虑吸收

1.引言

1.1 当今口服药物产品的挑战性

基于研究的制药业目前正面临着前所未有的压力，这在很大程度上是由于过去十年左右的研发投资回报率下降所致。

美国新药批准的最新数字反映了当前的一些挑战以及行业如何应对这些挑战。2012年，大约有40项新药批准（药物评估和研究中心，2013年），这是16年以来的最高数字。但是，与前几年的新批准药品相比，这些新药的预计总峰值销售量要低（“2012年衡量药物创新的回报-德勤英国健康解决方案中心|德勤英国”，2013年）。这反映了待开发的一大部分药物（或至少成功进入市场）的趋势，在这些患者中，未满足的医疗需求很高，并且增加了将药物推向市场的机会。结果，与传统的所谓“重磅炸弹”产品（每个分子的患者人数较高）相比，这些产品投放市场的每个分子的投资回报率要低一些。此外，在先前的治疗领域中引入创新产品的一个重大挑战是如何以仿制药的形式提供曾经一度领先的产品。在最新一轮的仿制药引进浪潮中，最好的例证就是现在的仿制药阿托伐他汀，为开处方者提供了仍在专利保护下的他汀类药物的替代品。总体而言，这些挑战证明原研药的开发会更加困难。为了确保该行业在商业上仍然可行，药品开发过程需要变得更有效率。

与新药正在解决的疾病类型的近期变化以及某些适应症中开发失败所增加的相一致[例如，CNS，Oncology（Kola，2008）]，如今制药公司的产品线中所含药物的比例更高，在药物递送和生物制药方面存在着重大挑战。纵观过去五年中制药行业的开发产品线（Gribbon和Sewing，2005年；Lobell等人，2006年），生物药剂学问题主要与亲脂性增加和水溶性降低有关。结果，更多的开发候选物从含有API晶型的口服药物制剂中表现出不良的口服生物利用度。另一方面，市售化合物的亲脂性在该时间段内保持相当的不变，这表明产品线中化合物的理化性质的变化可能不利于成功开发（Arrowsmith，2011a）。观察到正在开发的亲脂性化合物数量增加的原因包括：

i) 添加亲脂性残基以增加配体-受体亲和力（Viethet al。，2004）;

ii) 在1990年代初期，结合化学的出现推动了化学空间的普遍拓宽（Moos等，1993；Patel和Gordon，1996）；

iii) 在1990年代早期引入了高通量筛选（HTS），这导致人们倾向于将亲脂性化合物视为潜在优势。

考虑到开发候选物日益不利的生物制药特性，在过去的几十年中，配方科学家不得不制定各种策略来克服它们。例如，正在配制用于口服速释（IR）的药物，这些产品在胃肠道中的某个位置产生过饱和和/或增加药物的溶解度。这些方法已经在现代口服药物组合中广泛使用，包括固体分散体，自微乳化系统，盐和共结晶（Williams等人，2013）。

在药物开发过程中提高效率的一种方法是，从对产品开发的传统经验方法转变为基于对体内行为的合理科学理解，更多地使用预测工具。由于缺乏有效性和安全性，这一问题是造成损耗的最大原因（JArrowsmith，2011a，b；Kola和Landis，2004），因此，这种科学和预测性的方法在了解治疗药物的靶点，引起毒理作用的机制和药物与药物相互作用方面尤其重要。生物制药和药代动力学（PK）也是损耗的直接原因，尽管最近几十年有一些证据表明这种状态已经改善了（Astashkinaet al。，2012）。此外，生物制药和药代动力学特性较差的候选药物往往需要更多的时间和精力才能在开发过程中取得进展，甚至更多的可能性会导致安全性和有效性失败（Hann和Keserü，2012年）。虽然该行业已经开始并成功实施筛选以去除具有细胞色素 P450 介导的代谢负担的化合物，但有报道表明，他们转向了体外筛选不能预测二期途径（如葡萄糖醛酸化）的化合物（Miners等人，2006 年）。

为了帮助推动这一急需的转向更高效的开发，并鼓励欧洲制药公司之间的协同作用，IMI[创新药物倡议（“主页|IMI-创新药物倡议”，2013年）]已与更多机构建立了37 个公私合作伙伴关系。这些是制药公司、大学、患者组织、医疗机构等之间的研究合作，重点关注制药研发中最紧迫的瓶颈。其中，口服生物药剂学工具(OrBiTo)项目旨在创建新的和优化的实验室测试和计算机模型，以更好地预测药物和制剂在患者体内的生物制药性能，并为最合理地使用新方法和现有方法提供建议。OrBiTo的目的和对象也与FDA的质量源于设计（QbD）计划密切相关，该计划旨在鼓励在开发过程中更好地了解新产品，包括开发和了解体内行为（ICH专家工作组，2009年；Yu，2008）。

鉴于OrBiToIMI倡议，本文是对生物制药领域当前知识的综述和差距分析，特别强调预测药物制剂体内性能的体外工具。

虽然已经开发了许多用于递送低溶解度药物的创新选择，但仍需要进一步开发新颖且可靠的体外测试，以预测药物在体内溶出、沉淀和/或从这些制剂中的吸收。使用桨法或篮法装置的传统溶出度，通常用于评估产品质量和预测可能影响口服药物体内性能的药物释放变化，但自1970年代以来并未发生根本性变化。传统溶出方法的局限性与具有挑战性的生物制药特性的低溶解度药物特别相关。

1.2 药物释放测试与体内性能之间的历史联系

一百多年前，人们已经认识到溶出度测试对体内性能的重要性。1895年引用C. Caspari

“......... 似乎某些补救措施的迅速行动必须受到稳固压片的显著影响。所有素片的成分都应使其在胃中易于崩解和溶出。”（C.Caspari，1895年药学论文，LeaBros.费城 p344。）

如Krämer所述（Dressman和Krämer，2005年），在1950年代开发出可靠的分析方法之前，必须搁置在体外和体内产品性能之间建立联系的合适方法的开发。在那个时代，维生素产品和肠溶片受到更严格的审查，不能崩解与当时领先的药代动力学家约翰·瓦格纳（JohnWagner）等伟人的临床结果不佳有关。在1970年代，随着仿制药产品变得普遍，人们增强了对将体外与体内性能联系起来的兴趣，1973年证明了地高辛片剂的溶出度和吸收率之间的相关性（Shaw等，1973）。这为体外体内相关性(IVIVC)领域铺平了道路。在1970年代和1980年代，进行了许多尝试来为各种类型的药品建立IVIVC，正如Welling所总结的（Welling等，1991）。当时，Welling报道说：“据笔者所知，还没有研究将体外和体内数据准确关联到可以自信地使用体外溶出参数的上下限来预测体内行为的程度，并以此替代体内测试”。然而，制药行业和监管机构都坚持IVIVC概念，在1980年代举办研讨会并起草关于IVIVC的章节（药典论坛，1988年；“PMA对USP对修订过程的激励进行了评论。缓释口服剂型的体外-体内相关性，”1988；PMA生物利用度联合委员会，1985年；Skelley 等人，1990年）。然而，IVIVC不得不等到1995年才被纳入美国药典。在USP第1088章中，指出“制药科学家的目标是找到剂型的体外特性与其体内性能之间的关系”（美国药典，1995年）。到那时，人们已经认识到，与IR剂型相比，可以更容易地为MR定义IVIVC。1997年，FDA发布的指南描述了IVIVC在缓释(ER)剂型的开发和评估中的应用（Malinowski等，1997）。两年后，IVIVC在相应的欧洲指导原则中被提及（“GMPGuideline Quality of Modified Release Products Section I (Quality)CPMP/QWP/604/96,”2013）。在接下来的十年中，IVIVC主要用于MR剂型，这并不意外，因为根据定义，溶出度应该是PK曲线速率决定因素。

随着更多难溶性药物被开发为口服剂型，人们在2000年代认识到，由于溶出通常是其吸收的重要限制，因此IVIVC可能适用于含有难溶性药物的药物产品，即使该产品是预期是“快速”释放。

2. 药典装置——它们对开发有多大用处？

2.1 崩解

使用药典（欧洲药典，2011；美国药典公约，2012）提出的崩解装置和实验条件，进行崩解试验以确定片剂或胶囊置于37℃液体介质中时是否在规定时间内崩解。根据药典，崩解被定义为单元的任何残留物，除了不溶性包衣或胶囊壳的碎片，保留在测试装置的屏幕上或粘附在圆碟的下表面（如果使用），是松软的团块，没有明显的核芯（欧洲药典，2011年）。需要遵守个别专著中的崩解限制，除非标签说明片剂或胶囊旨在用作咀嚼锭剂，或设计为缓释剂或延迟释放剂型（欧洲药典，2011年）。该装置由一个篮架组件、一个1000 mL低型烧杯、一个恒温水浴和一个用于以恒定频率在浸没液体中升高和降低篮子的设备。崩解试验使用水或USP模拟胃液作为浸没液进行，但在评估肠溶片时除外，在这种情况下，使用USP模拟胃液1 小时，接着使用USP模拟肠液进行各论中规定的时间段。

这些QC崩解测试条件经常偏离胃肠道的生理学，而忽略所使用的给药条件。例如，当进行口腔崩解（或口腔分散）片（ODT）的崩解试验时，所使用的体积显著大于生理相关体积。

根据FDA工业指南（CDER，2008年），ODT被认为是固体口服制剂，可在口腔中迅速崩解，体外崩解时间约为30秒或更短；体外崩解时间的确定可能存在问题，因为它具有主观终点，特别是对于形成浆状物质或产生混浊溶液的产品（Brown等，2011）。此外，在片剂快速侵蚀成缓慢侵蚀成颗粒的情况下，崩解试验可能不相关；在这种情况下，从较小颗粒中释放药物可能比从崩解试验中获得的结果更合适。

Weitschies et al.（2001）已经可以表明，当明胶胶囊的胃内崩解行为很快时，结果与在简单的水性介质（如水或盐酸溶液）中观察到的崩解时间非常吻合。相比之下，闪烁扫描研究表明，根据交联程度，硬明胶胶囊在禁食和进食状态下的胃内崩解时间都会延迟（Digenis等，2000）。通过在生物相关介质中估计的体外崩解时间令人满意地预测了这些发现，该介质包括禁食状态模拟禁食液体(FaSSGF) 和进食状态用胃蛋白酶逐渐消化的牛奶模拟（Kalantzi等，2008），然而在药典介质中结果预测不佳（Digenis等，2000）。体外崩解时间对应于体内溶出开始之前的滞后时间，在进食状态下，可以预测三组不同胶囊的延迟崩解和崩解时间的排列顺序。

在进食状态下，γ闪烁扫描研究表明，在人体中，片剂（Kelly等人，2003年）和标称“即时释放”的胶囊（Cole等人，2004年；Digenis等人，2000）的进食状态崩解时间，与禁食状态的崩解时间相比显著延长。使用磁成像技术也证实了食物对固体剂型的起效和完全崩解时间的显着影响（Goodman等，2010）。

Abrahamssonet al.（2004）表明，食物可以通过在片剂周围形成薄膜来显着延迟片剂在胃中的崩解和药物溶出。这种效果可以通过使用基于营养饮料(ScandishakeMix^®)的测试介质进行的简单体外崩解测试来监测。在给狗服用营养饮料并通过胃瘘从胃中取出片剂后，在体内发现了类似的片剂崩解延迟。体外研究表明，食物相互作用对片剂崩解的程度取决于膳食的组成：蛋白质（酪蛋白）的存在似乎对这种影响至关重要。Brouwers等人使用动态TNO胃肠模型(TIM-1)和磁共振成像。近期，该方法实现了对HPMC薄膜包衣的fosamprenavir片剂餐后崩解受损的准确预测（Brouwers等，2011）。

2.2 桨法/篮法装置

桨法（2法）和篮法（1法）装置（图1）是最早引入药典的溶出度测试仪，并在USP各论中广泛推荐用于各种剂型的溶出度测试。这些专论中规定的测试主要针对相应药品的质量控制。在QC方法也满足QbD目标的情况下，这些方法也可能适用于药物产品的开发。QC测试也可能对产品开发有用的药物产品类型的例子，包括含有属于生物药剂学分类方案（BCS）的I类或III类药物的IR口服药物产品和具有MR的药物产品，其释放速率对胃肠道生理的变化，例如：许多渗透泵配方或精心设计的包衣小丸（Grundy和Foster，1996年；Sandberg等人，1991年）。对于其他类型的剂型，将药典推荐的方法直接转换到开发实验室可能效率较低。1990年代引入的BCS将溶解度和渗透性视为影响体内性能的关键决定因素，对IR剂型的开发产生了重大影响。它提供了一个平台，可以使用桨法/篮法装置生成的体外数据而不是体内人体研究来建立BCSI 类化合物的生物等效性（Amidon等，1995年；食品和药物管理局，2009年）。

2.2.1 剂型类型

原则上，桨法和篮法可用于所有口服剂型。对于IR 产品，片剂通常可以使用任一设备进行测试，而无需额外的硬件，而胶囊通常需要在使用桨法进行测试时需要将胶囊固定在介质中，因此可能首选篮法装置。为了研究肠溶（EC）产品的释放特性，如果要使用“完全更换”方法，即完全去除和更换培养基，从胃介质更换为肠道介质时，使用篮法通常更容易工作。即使EC产品由小微丸组成，这通常不会对使用篮法的研究造成问题。如果制剂对通过胃肠道进行的生理学变化具有稳健性，则桨法和篮法适用于测试MR剂型。由于使用这些装置很难多次更换介质，因此使用桨法或篮法更难跟踪随胃肠道部位变化的制剂性能。因此，使用桨法或篮法的简单方法通常用于质量控制（QC），可能因为在改变介质组成方面缺乏灵活性，导致该法与体内的相关性较低。

2.2.2 介质体积

桨法和篮法通常需要500至1,000mL的介质体积。这样的体积有助于产生药物溶出的漏槽条件，这是满足关键QC目标之一所需要的-即表明药物可以从剂型中完全释放。然而，这些体积可能与体内情况无关，具体取决于产品是否随餐服用。在胃中的膳食消化过程中，至少在消化的早期-中期阶段，可以达到接近1升或什至更大的体积。然而，如果该剂型在空腹状态下摄入一杯水，胃体积不太可能超过250mL，因此溶出度试验中使用的体积会太大而无法准确反映胃中的情况（Schiller等人，2005)。对于BCSI 类和III类药物，即使在低体积时，漏槽条件也可能占据优势，即使装置和胃禁食之间的这种体积不匹配，也不太可能成为问题，而对于难溶性药物，使用的高容量体积可能导致体内胃中的溶出度的过度评估。

关于肠道条件，体积并不是影响是否达到漏槽条件的唯一因素。当药物从该区域被吸收时，可以通过穿过肠壁从溶液中去除药物来产生漏槽条件。因此，在体外试验中是否适合产生漏槽条件的问题将取决于药物的渗透性及其溶解度。因此，对于难溶性药物，桨法和篮法装置使用的体积更适合于小肠中高渗透性（BCSII 类）而非低渗透性（BCS IV）药物的溶出。

如果适合药物/给药情况，可以使用微型桨结合专门设计的更小的溶出杯来实现更小体积的溶出介质；在这种情况下，可以使用的最小体积约为200 mL。这对于模拟胃或小肠中的条件中的禁食状态下BCSIV类药物溶出度特别有用。克莱因等人证明迷你桨设置适当地流体动力学放大到到桨法设置（Klein和Shah，2008）。然而，迷你桨装置尚未正式列入任何药典，因此，所有制造商的设计和尺寸尚未统一。

2.2.3 搅拌

已经详细研究了桨法装置中的流体动力学模式（Bai等人，2007年；Diebold和Dressman，2001年），并且已经生成了几个计算机模拟模型来描述流体动力学（McCarthy等人，2003年）。标准USP方法的流体动力学存在问题，不仅因为在这些方法的设计中没有考虑体内条件，还因为溶出杯内的流体动力学条件变化很大（Bai等人，2007年；Baxter等人，2005a；D'Arcy等人，2005)。因此，根据溶解实体的尺寸、形状和密度以及其在溶出杯内的位置和/或分布，可以获得非常不同的溶出结果。几位作者试图建立搅拌和体内流体动力学之间的关系（例如Scholz等，2002），但结果如预期的那样，不一致。例如，Scholz等人。能够建立75rpm的桨法与禁食状态下拉布拉多犬对粗粒或微粉非洛地平的吸收之间的相关性（Scholz等，2003）。在其他研究中（Ishii等，1996），作者建议，为了预测比格犬的行为，布洛芬胶囊的最佳桨法转速为56 rpm。然而，其他研究表明，30 rpm的桨法转速将实现对乙酰氨基酚片的最佳IVIVC（Rostami-Hodjegan 等，2002b）。通过将USP装置1和2中不同搅拌速率下的体外溶出度与体内生物利用度数据相关联来模拟胃动力的其他尝试在个别情况下已取得成功（Abrahamsson等人，1998年；Shameem等人，1995年）。然而，显然不可能概括这些发现，因为体外试验中以及胃肠道内的流体动力学效应可能是产品特异性的。因此，虽然可以根据经验IVIVC为单个产品建立预测性体内条件，但这种方法并未产生一组更通用的体内体外相关测试。

可变流体动力学导致的另一个主要问题，尤其是（最常用的）USP2 设备，是溶出杯底部可能发生的锥形效应（图 2）（例如Qiu等人，2009年）。具有足够高密度的颗粒或颗粒形成一个土墩，抑制了桨下方停滞区的溶出。对于小到足以穿过篮网的颗粒，在转篮法中可能会出现类似的效果。这个问题在溶出方法开发过程中经常遇到，如果没有得到充分解决，就有可能在药物产品开发过程中产生误导性的体外数据。例如，在阿斯利康(AstraZeneca)的一项研究中，两种不同的MR微丸配方在USP2法（桨法）中给出了不同的体外属性，而在人体研究中则具有生物等效性。对于较慢释放的制剂，肉眼观察到锥化；当使用尖峰容器重复溶出度研究时，无法证明两种配方之间存在差异（个人交流）。这个例子说明在体外观察到的锥化效应不太可能表明体内有类似的现象。

USP关于溶出度的通则（US 药典,2011）中也提到了Coning，其中指出可以通过在桨法装置中将搅拌速度提高到75 或 100 rpm，或通过用所谓的尖峰容器。Mirza等人最近探索了这些策略。他们表明，与 USP 容器相比，尖峰容器中的溶出速率更高（Mirza等，2013）。计算流体动力学评估表明，使用尖峰容器降低了片剂在溶出度测试期间最可能定位区域的剪切异质性，但假设较高的剪切速率可能导致无法区分溶出速率的真实差异（Baxter等，2005b）。也可以通过在溶出试验期间简单地增加桨速来减少锥化效应。事实上，如Wu等人举例说明的那样，在较高搅拌速率下溶出速率通常会增加，并指出如果搅拌太快，就会造成不同IR制剂之间无法区分（Wu等人，2004）。在使用有限数量的模型IR片剂的体外研究中（Shah 等，1992），当搅拌速率从75 rpm 增加到 100 rpm 时，没有发现溶出速率显著增加。得出的结论是，不需要100 rpm 的更高搅拌速率，尤其是在QC 环境中。

在使用USP1和2方法时，还需要考虑其他实用因素，以最大程度地减少因水动力效应引起的变异性。这些已经在别处得到了很好的描述（Gray等，2009）。

2.2.4 在开发中先前使用

USP1和2方法最常用，主要是因为溶出度测试几十年来一直由与QC相关的部门/科学家处理。这些方法在许多方面都是稳健且实用的，如果公司内的所有开发计划都采用单一设备，则可以轻松比较不同的配方。近年来，在这些方法中越来越多地使用生物相关介质而不是药典缓冲液。特别是，桨法装置经常用于IR剂型中的BCS II 类药物，并结合生物相关介质来预测/描述食物和配方效应。几个有代表性的例子包括达那唑对食物影响的预测（Galia等，1998）和各种阿苯达唑制剂的比较（Galia等，1999）。

USP1法和2设备也被规定用于生物等效性豁免测试，即当体内生物等效性研究被BCSI 类和III 类药物IR片剂的快速溶解的体外溶出度研究所取代（欧洲医疗机构，2010年）。使用这些的基本假设是，鉴于测试是在覆盖胃肠道范围的不同 pH 值下进行的，将获得此类高溶解性药物的体内相关结果。迄今为止，这已被证明是一种成功的方法，在许多情况下，生物豁免溶出度方法能够预测健康志愿者体内生物等效性研究的结果（Polli，2008）。通过考虑生物相关介质并结合临床数据的额外验证，甚至有可能进一步扩展体外溶出度测试在生物等效性豁免评估中的使用。

2.3 往复筒法

往复圆筒装置（3型）（图1）在很久以后才被引入药典（1991年）并且尚未确立其作为QC方法的地位，只有少数USP个别专著推荐这种装置。也就是说，往复筒装置提供了一些吸引人的功能，特别是在评估具有MR特性的剂型的性能方面。该装置以崩解测定仪的概念为模型，将剂型置于底部装有筛子的开口圆筒中，也可选择在顶部装有筛子。将该圆柱体置于保持在37°C 水浴中的容器中，并在介质中上下移动圆柱体。与崩解测定仪的区别在于两个修改。首先，每个剂量单位/圆柱体被放置在一个单独的容器中，从而能够研究每个单独剂量单位的释放。其次，可以跨一系列容器将圆柱体从一个容器移动到下一个容器。由于每个容器可以填充在不同的介质，这使得介质的组成具有灵活性。事实上，通过精明的介质选择，人们可以模拟非崩解剂型（例如控释片剂或丸剂）在整个胃肠道中的运动。因此，特别是剂型在崩解/移出胃肠道之前会遇到一系列条件的情况下，往复圆筒装置提供了仅在一个实验中表征完整释放曲线的可能性。

2.3.1 剂型类型

原则上，往复筒可用于多种口服剂型。然而，由于每个容器的操作体积非常低（见下一节），可能难以产生漏槽条件，因此这种类型的设备不像桨法或篮法方法那样广泛适用于IR剂型的QC。另一方面，出于开发目的，低体积可以比标准桨法和篮法实验所需的体积更好地模拟实际释放条件。往复筒已成功用于研究脂质填充胶囊的释放（Jantratid等，2008a）。在这项研究中，证明了与桨法相比，往复筒作用在保持脂质材料充分分散在溶出介质中有明显好处。往复式圆筒也可用于研究肠溶衣（EC）产品的释放特性，因为只需将圆筒移入下一个容器即可实现介质的变化。包覆有在较高pH值下溶解的聚合物EC产品的一个特别好处是，可以在与小肠上部和胃相关的pH值下通过使用三排（或更多排）容器来检查过早释放的可能性，每排都有一个不同的pH值。在Klein等人中可以找到使用往复筒方法的例子。（Klein等人，2005年，2008年）和Jantratid等人（Jantratid等人，2009年）以及(Jantratidet al., 2009)。李等人使用类似的设置来获取具有多个pH敏感包衣层制剂的释放曲线（Li等，2002）。

使用多排容器的相同方法来表示胃肠道各个部位的情况，往复圆柱体方法当然也可以用于MR剂型。RamosPezzini 和GomezFerraz（RamosPezzini 和GomesFerraz，2009年）、Khamanga和Walker（Khamanga 和Walker，2006年）以及Klein和Dressman（Klein和Dressman，2006年；Klein，2009年）报告了使用这种测试设计的研究。这种使用往复筒的方法与体内有很大的相关性，并且对于QbD目的很有吸引力，但如前所述，可能需要进行一些修改，以使它们在QC测试范例中可行。

2.3.2 介质体积

往复筒方法使用的体积高达每个容器250毫升，并且根据所使用的容器数量，所使用的总体积可能要大得多（例如，六个容器顺序将导致总体积为1.5升）。如果要求溶出达到漏槽条件，可以通过更频繁地更换容器来实现，从而使所用的体积具有一定的灵活性。然而，第3种装置在介质容量方面没有提供可通过流通池系统实现完全灵活性。

2.3.3流体力学

第 3种装置中的流体动力学模式是由筒的往复运动产生的。流动阻力可以通过改变连接在圆筒底部筛子的筛孔大小来改变。罗尔斯等人证明桨和往复圆筒流体动力学之间可能存在关系（Rohrs等人，1995年），推荐的浸入速率小于10/分钟，以对应桨装置中50rpm的搅拌速率或篮法装置中的100rpm。与桨法和篮法方法相比，往复式圆筒的优势在于没有流体动力学死区需要处理，只要配方保留在往复式篮子中并且未溶解的材料不会聚集在容器底部（外烧杯）和制剂不会粘附在圆筒的侧面。浸渍速率可以在很宽的范围内变化（通常为5-40dpm，但在该范围的高端，这可能导致介质从容器边缘溅入水浴中），研究通常采用10到25dpm范围。圆筒底部筛网的筛孔尺寸也可以调整，以进一步微调流体动力学——筛网筛孔尺寸越小，流体进出圆筒的阻力越大。当然，对于微丸制剂的网孔的宽度有实际限制，因为筛子必须防止微丸通过筛孔落入容器中，从而无法转移到下一行容器中。

2.3.4在开发中的先前使用

除了上面提到的之外，文献中还有几篇报道，其中作者针对特定的药物/剂型组合优化了往复圆筒法的条件；其中大多数研究了具有延迟或ER特性的剂型。例如，李等人（Liet al., 2002）通过采用一系列具有不同pH值的缓冲液，使用往复式圆筒装置来优化新的结肠靶向系统的释放条件。另一方面，Missaghi和Fassihi指出，对于含有苯海拉明的可溶胀基质系统，往复筒中的流体动力学过于激进，即使在低浸速(8dpm)下也是如此（Missaghi和Fassihi，2005年）。几年后，Fotaki等人发表的数据表明桨法、往复筒法和流通池法都可用于测试各种类型的MR剂型（共七种）（Fotaki等人，2009年）；在本文中，作者还将结果与剂型的体内性能联系起来。最近，Klein等人（Klein等人，2013年）能够证明往复圆筒装置对于创建个体体外属性非常有用。研究的目的是解释在禁食给药双氯芬酸缓释微丸制剂后观察到的吸收曲线的个体差异性。通过考虑体外试验设计中微丸胃排空的差异性，他们能够与观察到的制剂体内性能建立良好的相关性。然而，很明显，仍然需要做更多的工作来建立有用的参数组合（倾角、筛网目数、介质、体积），以促进往复圆筒方法的最佳使用，以开发各种类型的MR剂型。

2.4 流通池法

流通池描述为装置 4（图1）（美国药典公约，2013年）。如药典中所述，该组件由一个装有溶出介质的储液器、一个将溶出介质保持在37±0.5°C的水浴和一个泵组成，该泵迫使其向上通过流通池，输送范围为240至960mL/小时，使用4、8和16mL/min的标准流速（美国药典公约，2013 年）。流通池垂直安装，带有过滤系统，可防止未溶解的颗粒从池顶部逸出。池的底部锥体通常填充有小玻璃珠(~1 毫米)，其中一个珠子(~5 毫米) 位于顶点以保护流体进入管（美国药典公约，2013年）。对于口服固体剂型，使用两种标准流通池：大流通池（22.6mm i.d）和小流通池（12 mm i.d）。片剂支架通常用于定位剂型（美国药典公约，2013年）。装置4可以作为开放系统运行，来自储液器的新鲜溶出介质连续通过流通池，或者作为封闭系统运行，其中固定体积的溶出介质循环使用（Fotaki等，2005a）。虽然目前没有对依赖药典中描述的装置4 的溶出程序进行性能测试，但伊顿等人评估了水杨酸片作为候选参考材料，并提出了一项性能验证测试，该测试证明能够探测装置4的几个关键参数的影响，如玻璃珠的大小、流通池温度、流速和脱气水平（伊顿等人，2012)。

Shiko等人使用磁共振成像研究流通池内的流体动力学，并强调在定义稳健流通池溶出方法时了解测试条件对溶出行为的影响的必要性（图3）（Shiko等人，2011年）。当使用更宽的流通池、垂直放置药片并使用较低的流速时，他们建立了提供更均匀流动曲线的条件。应该注意的是，去除1 毫米珠子并仅在适当位置使用5毫米红宝石珠子进行操作，在USP4法流通池中，即使在4mL/min的最低流速下也会在空的12毫米内径中产生混乱和不对称的流动场。1毫米珠子的使用抑制了喷射状行为并充当了流动的分配器，尽管它不足以确保完全开发的层流剖面。然而，在没有1毫米玻璃珠的情况下，将流体动力学分配给真正的层流或湍流已受到其他人的挑战（Kakhi，2009）。在评估微粒的溶出情况时，或者当不溶性或粘性颗粒明显堵塞过滤器并在流通池中产生背压时，选择合适的过滤器也可能成为一个问题（Fotaki等，2005a）。

当将方法4装置作为开放系统运行时，原始数据（即在特定时间间隔内溶解的量）以非累积形式收集。根据选定的时间间隔，这可以允许估计释放率。如果目的是表征过程动力学，则应避免将数据转换为累积形式，因为与估计特定时间间隔内释放的总药物相关的任何错误将在随后的时间间隔内累积，并且违反了误差独立性的基本假设（Vertzoni等，2006）。方等人使用装置4收集的非累积数据形式描述了一种生物相关的体外溶出方法，该方法可在早期配方开发中应用于制剂选择、批次间差异性和食物效应等领域，以预测体内药物性能（Fang等，2010）。然而，当数据以其非累积形式使用时，估计的溶出/释放速率在很大程度上取决于时间间隔的持续时间。因此，当溶出限制吸收时，累积数据通常直接与累积解卷积血浆曲线进行比较（Fotaki和Vertzoni，2010年；Fotaki 等人，2005b）

卡兰齐等人表明使用流通池装置从IR 制剂中溶出扑热息痛在模拟禁食状态的介质中是快速和完全的，而在模拟进食状态的相应介质中则显著延迟。这些数据反映了这些片剂在进食胃中的延迟崩解时间（Kalantzi等，2005）。在空腹或进食条件下，使用改良的生物相关介质在胆汁盐和磷脂水平方面进行体外实验，使用流通池法装置在两种模拟条件下为达那唑胶囊提供了良好的IVIVC。在该研究中，8 mL/min 的流速被认为是模拟达那唑体内生物利用度的最合适选择（Sunesen等，2005）。

装置4最常用于检查MR剂型的溶出特性，因为单一剂型可以暴露于胃肠道的不同条件（Fotaki和Vertzoni，2010），但它也已用于评估固体分散体（Thybo等人，2008年）。关于装置4优于其他药典仪器的数据并未达到一致。奥库姆等人在预测孟鲁司特钠（薄膜包衣片）的口服吸收方面，在恒定pH条件下，装置4显示出优于装置2（Okumu等人，2008年）。

在另一项研究中，USP装置2、3和4法的流体动力学条件在开发用于单片剂型的IVIVC中的重要性进行了评估。（BCSII类化合物包含在亲水骨架制剂中，BCSI 类化合物包含在渗透泵配方）尽管在禁食状态下的生物相关溶出实验中，体外流体动力学影响亲水骨架的释放曲线，但所有三种装置在平均水平上预测实际体内曲线方面都同样有用（Fotaki等，2009）。使用USP装置 3法和4法进行的生物相关溶出度测试成功预测了双氯芬酸钠MR微丸的食物效应，其中装置4 略优于装置 3。在本研究中，还证明了药典溶出度测试（使用USP装置 1 法和2法的磷酸盐缓冲液）对此类预测的劣势（Jantratid 等，2009）。

基于这些数据，装置4法相对于其他溶出度仪在预测腔内释放/溶出方面的有效性似乎需要进一步评估。

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模拟肠道运动的影响（付费阅读部分）

化过程的考虑（付费阅读部分）

动态多隔室“实验室胃肠道”系统（付费阅读部分）

预测药物吸收的体外模型：未来（付费阅读部分）

5. 体外模型与 PBPK 建模的整合（付费阅读部分）

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6.结束语

自从表征口服药物产品的药物释放的方法首次作为质量控制工具引入以来，该方法已经获得了很大的发展。尽管经典的质量控制方法可以检测生产过程中的变化，但它们可能与药品的体内性能相关，也可能不相关。在过去的20-25 年里，我们从药物的角度对胃肠生理学有了更深入的了解，因此开发更多生物相关的方法成为可能，这些方法可以更好地反映剂型的体内性能。这反过来又使我们能够将体外方法与正在开发的更复杂和创新的剂型保持一致，以满足现代药物的需求。

推动开发更复杂的药物产品性能测试方法的第二个力量是质量源于设计(QbD)范式的明显发展趋势。根据这一范例，一方面应使用有关作用部位所需药物特性的知识和适当的体外工具来开发剂型，另一方面需确保所开发的剂型能够在体内提供这种特性。QbD的一个主要原则是从“事后”测试批次质量转向将质量纳入剂型并使用过程控制来确保批次生产在预先定义的设计空间内，因此可以通过放行而上市销售。因此，以质量控制为导向的经典体外释放方法的许多组成部分可能与未来药物制剂的开发无关。然而，QbD范式取决于一系列体内相关测试的可用性，以了解关键制剂因素对开发过程中临床性能的影响。

解决目前在制剂体外测试方面的差距以及预测未来需求的愿景是拟议的IMIOrBiTo项目的重要组成部分。如本综述所述，现有技术确定了目前用于在经典QC环境的体外方法，也确定了通过应用生物相关条件的产品开发环境中解决口服药物产品性能的体外方法。后一组测试很重要，不仅因为它们适用于配方表征和设计，还因为它们为PBPK和其他基于计算机的模型提供输入，以促进药物产品的体内性能预测。预计体外/PBPK组合方法将使我们能够采取超越BCS的进一步来预测溶出性能对体内PK的影响。该领域不仅必须在提高对胃肠道生理学和药物吸收的理解方面进行扩展，而且还必须适当描述“启用”剂型的释放，仅举几例，例如，基于纳米技术、无定形固体分散体、基于脂质和改良释放的剂型系统。

水平扫描练习表明，虽然已经取得了巨大的进步，但仍然需要新的或优化的体外工具。如差距分析中所述，由此产生的“工具箱”应包括能够准确模拟生物相关过程的方法，如GI消化、运动和吸收，以及能够处理过饱和、赋形剂消化和纳米分散。此外，为了简化和优化口服药物产品的开发，我们需要了解这些工具在何时何地最适合应用——最好采用决策树的形式，可以根据临床需求和原料药特性实施。虽然正在开发的一些更复杂的工具可能会成为在非常特定情况下使用的“niche”工具，但更简单的筛选工具可能会在口服药物开发的更广泛基础上实施。例如，对于许多弱碱制剂，一种简单的方法来筛选进入小肠时对沉淀的抵抗力可能就足够了，但在药物被证明非常容易沉淀的情况下，一种全面的测试方法模拟不仅需要模拟生理转移率进入小肠，而且转移和吸收之间的平衡也可能变得很有必要。同样，不同的测试复杂程度将是合适的，这取决于一个人是通过第一个配方筛选来服用药物，还是在规模的另一端，一个人试图优化特定临床亚群的性能。

这种方法的“工具箱”与基于适应症和药物特性的实施决策树的结合有望显着改善和加速重要的新药向患者的转化。