高脂如何促癌？Cell子刊发表菌群相关重要机制 | 热心肠日报

今天是第1942期日报。

Cell子刊：高脂饮食破坏菌群-干细胞-免疫细胞互作，促进肠癌

Cell Stem Cell[IF:24.633]

① 高脂饮食能减少小鼠肠上皮细胞（包括肠干细胞）的抗原呈递分子MHC II的表达；② 这与肠道菌群多样性降低和组成改变（如某些螺杆菌属细菌减少）相关；③ 菌群转移实验表明，高脂饮食引起的菌群变化能抑制肠上皮的MHC II表达，多种模式识别受体以及干扰素γ信号在其中起介导作用；④ 在Apc突变的癌变前肠干细胞中，MHC II的缺乏可增强其在小鼠肠道中的肿瘤形成能力，提示由肠干细胞MHC II介导的免疫监视在抑制肿瘤发生中有重要作用。

Dietary suppression of MHC class II expression in intestinal epithelial cells enhances intestinal tumorigenesis
09-15, doi: 10.1016/j.stem.2021.08.007

【主编评语】高脂饮食（HFD）如何促进大肠癌的发生？Cell Stem Cell近期发表的研究发现，HFD能够破坏由肠干细胞上表达的抗原呈递分子MHC II所介导的菌群-干细胞-免疫细胞互作，从而促进肠道肿瘤的发生。（@mildbreeze）

Cell子刊：大肠息肉中，原本正常的共生菌可能“叛变”

Cell Host and Microbe[IF:21.023]

① 纳入40名结肠镜检患者，分析黏膜菌群发现，有/无息肉的患者之间，以及不同息肉亚型的患者之间，存在不同的菌群特征；② 非产毒脆弱拟杆菌（NTBF）在息肉患者中富集，且与炎症细胞因子IL-12p40水平正相关；③ 息肉患者的NTBF能经TLR4活化NK-κB信号诱导促炎反应，而无息肉者的NTBF则促免疫耐受、升高IL-10；④ 息肉患者的NTBF富含LPS生物合成相关基因，且息肉中LPS水平升高，或是促炎原因。

Genomic and functional characterization of a mucosal symbiont involved in early-stage colorectal cancer
09-17, doi: 10.1016/j.chom.2021.08.013

【主编评语】特定肠道细菌已被证实可驱动肠道肿瘤的发生，如具核梭杆菌、pks+大肠杆菌，以及产毒脆弱拟杆菌（ETFB）等。但癌前息肉是否与特定的菌群特征相关，尚待深入研究。Cell Host and Microbe发表的一项最新研究发现，常见的肠道共生菌——非产毒脆弱拟杆菌（NTBF），在结肠息肉患者中增多，并揭示了患者中的NTBF菌株与无息肉者的NTBF菌株在基因和功能方面的差异。该研究提示，在早期的息肉发展过程中，失调和炎性的肠道微环境可能导致了促炎的NTBF菌株（而非抑制炎症的菌株）在患者中被选择性地富集，从而加剧了组织炎症，进一步促进有害/致癌菌的富集。（@mildbreeze）

中山大学：circPLCE1调控NF-κB信号，抑制大肠癌进展

Molecular Cancer[IF:27.401]

① circPLCE1在结直肠癌（CRC）组织中下调，并与晚期临床分期和低生存率相关；② circPLCE1编码一个新的411个氨基酸的蛋白，在体外细胞中过表达circPLCE1，通过编码circPLCE1-411蛋白显著抑制CRC细胞增殖和转移；③ circPLCE1-411结合于HSP90α的N端，促进RPS3从HSP90α/RPS3复合物中解离，导致RPS3泛素依赖性降解，抑制NF-κB信号通路；④ 应用患者来源的异种移植瘤（PDX）和原位异种移植瘤模型，证实circPLCE1-411可抑制CRC的生长和转移。

A novel NF-κB regulator encoded by circPLCE1 inhibits colorectal carcinoma progression by promoting RPS3 ubiquitin-dependent degradation
08-19, doi: 10.1186/s12943-021-01404-9

【主编评语】NF-κB信号的组成性激活在大肠癌（CRC）的发生和发展中起着关键作用。中山大学附属第六医院的兰平和吴现瑞与团队在Molecular Cancer发表文章，发现环状RNA——circPLCE1在结直肠癌组织中下调，circPLCE1通过编码蛋白circPLCE1-411促进NF-κB的调控因子RPS3的降解，从而抑制NF-κB信号，控制肿瘤生长和转移。提示我们circPLCE1-411或可作为CRC治疗和诊断的潜在靶点。（@爱的抉择）

STRAP对于APC突变诱导肠癌发生是必需的

Gastroenterology[IF:22.682]

① 肠道细胞缺失Strap可延长Apc突变小鼠的平均生存时间80天，减少肠道腺瘤的产生；② Strap缺失的腺瘤和肠类器官中，肠干细胞特征、Wnt/β-catenin信号和MEK/ERK通路相关基因下调；③ STRAP相关致癌基因特征在人和小鼠结肠癌中是保守的；④ STRAP与MEK1/2结合，促进MEK1/2和ERK1/2之间的结合，随后诱导ERK1/2的磷酸化，并通过MEK/ERK诱导LRP6磷酸化，激活Wnt/β-catenin信号；⑤ Strap启动子上有β-catenin/TCF4的结合位点。

STRAP is a Critical Mediator of APC Mutation-Induced Intestinal Tumorigenesis through a Feed-Forward Mechanism
09-11, doi: 10.1053/j.gastro.2021.09.010

【主编评语】Apc基因失活是散发性结直肠癌（CRC）发生的一个重要早期事件。CRC中丝氨酸-苏氨酸激酶受体相关蛋白（STRAP）的表达升高，且与不良预后相关。两者是否具有关联，尚不清楚。Gastroenterology近期发表的文章，鉴定出STRAP是突变APC和Wnt/β-catenin的靶点，其通过STRAP/MEK-ERK/Wnt-β-catenin/STRAP前馈调节参与APC突变/缺失诱导肠道肿瘤发生。（@爱的抉择）

KDM6A通过表观重塑调控癌症的mTORC1信号

Gut[IF:23.059]

① 30%的肝癌病人有组蛋白去甲基化酶KDM6A的表达缺失；② 敲除KDM6A加剧小鼠肝癌和胰腺癌进展；③ KDM6A缺失肿瘤中mTORC1信号过度激活，而在KDM6A缺陷型肿瘤中，内源性KDM6A的重新表达可降低mTORC1的活性，减缓肿瘤进展；④ KDM6A直接结合mTORC1的重要负向调控因子如Deptor，通过表观重塑调控转录激活；⑤ Deptor和mTORC1在KDM6A依赖性肿瘤抑制中起关键作用；⑥ KDM6A在人类肿瘤中的表达与mTORC1活性相关，KDM6A缺陷型肿瘤对mTORC1抑制的敏感性增加。

Histone H3K27 demethylase KDM6A is an epigenetic gatekeeper of mTORC1 signalling in cancer
09-11, doi: 10.1136/gutjnl-2021-325405

【主编评语】Gut近期发表的文章，通过整合分析基因组、遗传和临床前数据，鉴定出组蛋白去甲基化酶KDM6A在肝癌和胰腺癌中是肿瘤抑制子，通过表观重塑调控肿瘤中mTORC1信号。提示我们KDM6A缺陷的肿瘤患者或可从mTORC1抑制的靶向治疗中受益。（@爱的抉择）

新组合MPD-1+CD47拮抗剂消除结直肠癌

Biomaterials[IF:12.479]

① caspase切割肽-阿霉素耦联物（MPD-1）处理微卫星稳定的结直肠癌（CRC），导致肿瘤免疫性细胞死亡的标志物上调，DC上攻刺激分子增加，CD8+ T浸润和抗原呈递细胞激活增加；② 与游离阿霉素相比，MPD-1的脱靶免疫相关毒性较小；③ CRC模型中，CD47拮抗剂FS纳米笼（表达SIRPα的铁蛋白纳米笼）与MPD-1联合给药导致95.2%的肿瘤生长被抑制；④ 肿瘤的消除依赖于T细胞反应，95%的肿瘤消除小鼠再次接种肿瘤时，表现出记忆反应。

Caspase-cleavable peptide-doxorubicin conjugate in combination with CD47-antagonizing nanocage therapeutics for immune-mediated elimination of colorectal cancer
08-28, doi: 10.1016/j.biomaterials.2021.121105

【主编评语】Biomaterials近期发表的文章，发现caspase切割肽-阿霉素耦联物（MPD-1）和CD47拮抗剂FS纳米笼联合给药导致95.2%的结直肠癌肿瘤生长被抑制。提示MPD-1或是免疫治疗的理想佐剂，与FS纳米笼结合可触发针对微卫星稳定的结直肠癌的有效免疫。（@爱的抉择）

华南农大：冷应激改变肠道抗生素耐药性基因表达

Journal of Hazardous Materials[IF:10.588]

① 通过宏基因组、微生物组及代谢组分析，研究短期冷应激对保育猪肠道菌群、抗生素抗性基因（ARG）表达的影响；② 鉴别出21个ARG亚型，对应抗8种主要抗生素，其中盲肠内容物和粪样中，冷应激组ARG丰度较常温组低，盲肠黏膜中则相反；③ 肠道菌群组成显著影响ARG，特别是厚壁菌门驱动ARG分布。其次因素为代谢物如肌氨酸酐和羟嘌呤醇及可移动遗传元件如质粒；④ 体外实验显示肌氨酸酐和羟嘌呤醇可以减少ARG以及厚壁菌门丰度。

Short-term cold stress can reduce the abundance of antibiotic resistance genes in the cecum and feces in a pig model
04-12, doi: 10.1016/j.jhazmat.2021.125868

【主编评语】华南农业大学米见对、廖新俤及团队在Journal of Hazardous Materials发表文章，采用保育猪作为动物模型研究、阐述不同因素对抗生素抗性基因（ARG）分布的影响。发现环境因素中，短期冷应激处理可减少猪粪样和盲肠内容物中ARG的丰度。其中肠道微生物组成、代谢产物和移动遗传元件（MGE）都是导致ARG变化的关键因素。（@solo）

时差反应如何影响代谢和胃肠稳态？

Acta Physiologica[IF:6.311]

① 时差促进小鼠体重增加，原有昼夜摄食模式改变，但每天的总热量摄入不变；② 这伴随粪便短链脂肪酸（SCFAs）浓度节律变化的相位延迟，以及结肠和胃中的生物钟基因表达的变化，体外实验表明SCFAs调控结肠隐窝的生物钟基因表达；③ 时差影响小鼠胃肠激素前胰高血糖素和胃饥饿素的节律性表达，生物钟基因Arntl直接调控远端结肠的胃饥饿素和游离脂肪酸受体FFAR2的表达；④ 时差影响炎症标志物Tnfα的表达节律，但不影响紧密连接蛋白的表达节律。

Chronodisruption by chronic jetlag impacts metabolic and gastrointestinal homeostasis in male mice
06-09, doi: 10.1111/apha.13703

【主编评语】频繁的跨时区旅行带来的时差反应，能导致慢性的生物钟紊乱，损害代谢健康。Acta Physiologica发表的研究表明，时差相关的进食时间模式的改变，能引起短链脂肪酸水平的节律的改变，进而通过影响胃肠道中的生物钟基因的表达节律，来影响代谢和胃肠稳态。（@mildbreeze）

短期生酮饮食+禁食对脑癌治疗或有辅助作用

European Journal of Nutrition[IF:5.614]

① 50名复发胶质母细胞瘤患者随机均分组，进行间断性禁食的生酮饮食（KD-IF，3天热量限制生酮饮食+3天禁食+3天热量限制生酮饮食）或标准饮食（SD），期间接受放射治疗；② SD组未达到预期热量摄入，但KD-ID组的热量摄入仍低于SD组；③ 短期KD-ID干预使患者代谢显著改变，瘦素和胰岛素减少、尿酸增加；④ 认知及生活质量在两组间无显著差异；⑤ 总生存期及无进展生存期在两组间无显著差异，但KD-IF干预后血糖水平较低的患者有更长的无进展生存期。

Short-term fasting in glioma patients: analysis of diet diaries and metabolic parameters of the ERGO2 trial
09-06, doi: 10.1007/s00394-021-02666-1

【主编评语】European Journal of Nutrition近期发表随机对照研究，发现在胶质瘤患者中，短期的生酮饮食+禁食，能明显改变机体代谢，且耐受性良好，干预后较低的血糖水平可能是预后较好的一个候选标志物。（@mildbreeze）

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，Ferryman，爱的抉择，solo，耿六一，Johnson