腺样囊性癌(adenoid cystic carcinoma, ACC)好发于涎腺组织，偶可发生于气管及支气管、乳腺、泪腺、子宫颈等部位，食管原发性腺样囊性癌（esophagus adenoid cystic carcinoma, EACC）临床上罕见报道，文献中多为个案报道或小样本病例。本文总结笔者临床外检工作中碰到的一例EACC，现将其临床特征，病理形态学特征及免疫组化结果，临床治疗及预后情况，复习国内相关文献资料，现汇报如下。
患者女，56岁，主诉进食哽咽1年余，于2015年12月21日在门诊就诊，行上消化道钡餐提示食道中段占位。22日行电子胃镜示距门齿28-32cm可见食管前壁黏膜有一菜花样隆起，表面呈结节状，食管管腔狭窄，活检质硬、易出血，考虑为食道癌。活检病理示食管中段低分化鳞状细胞癌。于30日在全麻下行剖左胸探查，食管癌切除食管胃弓下吻合术，术后送检标本至病理科。大体：食管及部分胃标本，距系线切缘3cm处见一隆起型肿物，大小为3*2*1cm，肿物切面灰白色、实性、质中等，浸润食管壁黏膜下层。镜下肿瘤细胞呈推挤性生长，肿瘤表面被覆鳞状上皮黏膜，以筛状为主（图1），混有实体型和管状结构。高倍镜下见肿瘤由肌上皮细胞及腺上皮细胞组成。肌上皮细胞量多，边界不清，胞质少，胞核大小一致，圆形或卵圆形。腺上皮细胞量少，胞质较丰富，嗜酸性，胞核圆形，偶可见小核仁。肌上皮细胞环绕囊样腔隙形成筛孔结构，腔隙内为嗜碱性黏液和嗜酸性物质 (图2)。免疫组化表型：肿瘤细胞CD117（图3）、CK5/6、S-100（图5）、P63（图4）、Bcl-2、P16、PTEN、P53、EGFR（图6）及VEGFR等呈阳性表达；肿瘤细胞SMA、CK34βe12、CK8/18、Desmin、E-Cadherin、TP等呈阴性；肿瘤细胞增殖指数Ki-67约25%。最终病理诊断：食管隆起型腺样囊性癌，侵及食管浅肌层。术后未做放化疗等辅助治疗，术后随访6个月，患者状态尚好，后失访。1954年Gregg和Stamler等人首次报道, 近年来国内陆续有报道，Morisaki等报道的37例 EACC是例数最多的文献报道。EACC极为少见，其约占食管恶性肿瘤的0.04 -0.16％，多临床进展缓慢，易沿神经及脉管侵袭性生长。其起源目前仍存在争议，绝大多数研究观点认为其起源于食管的黏膜下腺体，少数研究认为其来自食管黏膜上皮基底细胞或气管和支气管残余，食管黏膜下可见黏液腺体至癌的移行过程，支持EACC起源于食管黏膜下黏液腺的观点。相关研究报道食管裂孔疝、肥胖、吸烟和酗酒人群中出现反流性食管炎的比例较高，而反流性食管炎是EACC的高危因素。图1低倍下见筛孔状结构；图2高倍下筛孔腔隙内为嗜碱性黏液和嗜酸性物质；图3肿瘤细胞CD117阳性，EnVision法；图4肿瘤细胞P63核阳性，EnVision法；图5肿瘤细胞S-100阳性，EnVision法；图6肿瘤细胞EGFR阳性，EnVision法；患者以老年人多见，文献报道认为中位年龄65岁（36-83岁），男性多见，男女比为3.4:1，病变部位以食管中段最多见(57%)，下段占25%，中下段13%，而上段仅占5%，EACC内镜诊断准确率很低。1996年Morisaki等人报道37例中仅有８例术前明确诊断，准确率仅为21.6％。其余被误诊为鳞状细胞癌或腺癌或为其他。分析其原因主要是经内镜活检取材少，难以反映肿瘤组织的特征性结构，如筛孔状结构和均匀红染物质等。EACC临床表现及影像学检查常缺乏特异性症状和体征，易误诊为食管鳞状细胞癌和其他疾病，为进食后上腹部疼痛或不适、进行性吞咽困难等。临床诊断主要依靠胸部CT、上消化道钡餐检查联合电子胃镜检查。上消化道钡餐检查可见肿瘤边缘不规则，电子胃镜检查可见肿瘤多呈息肉状团块，其次是溃疡样或浸润性生长，超声内镜检查可见黏膜下层混合性回声。EACC的确诊有赖于病理检查，但术前电子胃镜活检取材有限，难以反映肿瘤真实特性，易被误诊为食管鳞状细胞癌等。肉眼形态以蕈伞型最多见( 38% )，溃疡型、分叶状型、缩窄型各占18% ，息肉型占8%。肿瘤切面为灰白色，质硬、无包膜，但与周围组织分界尚清，常可浸润肌层及全层。Morisaki等报道肉眼形态以隆起型(蕈伞型或息肉状)为主，隆起型表面被覆正常鳞状上皮或轻度乳头状增生的鳞状上皮。EACC组织形态学分为三型，即筛状型、管状型和实体型，筛状型最常见，与筛状型为主的经典型ACC相比，更具侵袭性，易发生转移，临床预后差，但EACC很少见神经侵犯现象与涎腺ACC常见有神经侵犯不同。传统观念认为ACC是由腺上皮细胞和肌上皮细胞构成，两种细胞成分是诊断的重要依据。肌上皮细胞形成假腺腔，腺腔大小不一，内含有嗜酸性基膜样物质或嗜碱性黏液样物质，腺上皮细胞形成真腺腔，内层为腺上皮细胞，外层为肌上皮细胞，腔内含有分泌物，有时腔隙内充满玻璃样变的胶原样物，可形成胶原小球样物质。实体型ACC少见，肿瘤由大小不一的实性结构组成，肿瘤细胞的形态与筛状型和管状型相似，但细胞更丰富且异型性更大，核分裂象更多见，易见坏死，个别细胞的坏死或是粉刺样坏死。ACC分级方法目前沿用WHO(2005)标准，与组织学分型相关，管状结构为主伴有筛状结构而无实性结构者归为1级，纯筛状结构或混有实性结构比例＜30%者归为2级，实性结构≥30%者则归为3级。其免疫表型应与其他部位的ACC一致，目前主要用于免疫组织化学检测指标为CK、P63、Vim、SMA、S-100和GFAP、CD117等。电镜显示嗜碱性物质为糖胺聚糖，而嗜酸性物质是基膜物质。由于其它部位ACC少见，分子机制研究主要集中于涎腺。目前认为Wnt/β-catenin信号通路的β-catenin在涎腺ACC的肿瘤细胞膜表达下调而核表达增高，提示该信号通路的异常激活可能与其发生发展密切相关。大量研究发现C-KIT基因与涎腺ACC的病因学、诊断治疗和预后等方面皆密切关系，该基因编码的糖蛋白受体为酪氨酸激酶家族成员CD117，在92%的涎腺ACC中阳性。Mitani等报MYB-NFIB融合基因在ACC中呈高度特异性表达，但EACC中是否存在类似关联尚待确证，有待于大样本深入研究。因为在同一瘤体中可存在多种组织学表型，并与基底样鳞状细胞癌（basaloid squamous cell carcinomas，BSCC）、黏液表皮样癌（MEC）、小细胞癌等需鉴别诊断。① BSCC：罕见，占原发性食管癌0.1%-11%，临床侵袭性更强。肿瘤边界较清楚，主要由类似鳞状上皮基底细胞样细胞组成，细胞排列紧密，呈实性巢状、小梁状、假腺样、腺管状或筛状结构，巢周边瘤细胞常呈栅栏状排列，肿瘤边界较清楚周围被纤维间质包围，部分肿瘤细胞巢团中可出现灶性粉刺样坏死，易和EACC混淆。但BSCC癌巢中常可见单个或散在大小不等的鳞化灶或角化珠，并常可见到与原位癌移行过程；而EACC中无鳞化灶及角化珠，不伴有表面上皮异型增生或原位癌。两者鉴别困难时可借助免疫组化标记物，BSCC肿瘤细胞P63弥漫阳性。而EACC中肿瘤细胞巢外周肌上皮细胞P63 阳性，内层腺上皮细胞阴性，内层腺上皮细胞CK7阳性，S-100及CD117等在EACC中恒定阳性。② 食管MEC: 组织形态学与涎腺MEC相同，由黏液样细胞、表皮样细胞及中间型细胞组成，可形成腺样、囊腺样、巢团状结构，囊内有黏液及脱落的黏液上皮细胞，黏液样细胞呈柱状或杯状，胞质内含黏液；表皮样细胞分化成熟，可见细胞间桥，肿瘤分化低时，异型性明显；中间型细胞类似于基底细胞，体积较小且大小一致，细胞立方形，胞质稀少，胞核圆形，而EACC无表皮样细胞和中间细胞，亦无细胞角化；免疫组化S-100和CD117等阴性，可与鉴别诊断。③ 食管小细胞神经内分泌癌：是一种高度恶性的肿瘤，常位于黏膜下，约占食管恶性肿瘤的0.05%-7.6%。其病理形态同肺的小细胞癌相似，肿瘤细胞常弥漫成片状排列，可形成粱索状或菊形团样结构，肿瘤细胞小，圆形或卵圆形，细胞界限不清，胞质稀少，胞核深染，异型性明显，病理性核分裂象易见，可见明显坏死，可伴鳞状细胞癌或腺癌，一般无ACC典型的筛状结构，免疫组化NSE、Syn和CgA等神经内分泌标记物阳性表达，而CD117多呈阳性，Ki-67阳性率常＞50%，而S-100常阴性，可与之鉴别。④ 食管腺癌：国内报道较少见，约占食管癌的5%-10%，主要发生在Barrett食管，形态与胃肠道腺癌相同，极少出现典型的筛状和实性结构。⑤ 食管低分化鳞状细胞癌：肿瘤细胞呈巢团状或条索状，并可出现假腺样结构，无明显角化，可见灶性坏死，与实性型ACC形态学有相似之处，但免疫表型CK5/6和P40弥漫强阳性，S-100和CD117阴性，可与之鉴别。据文献报道EACC平均总生存期约为25个月，实体型，伴淋巴结转移或远处转移者生存期更短。由于EACC较罕见，文献中缺乏大样本和系统性数据，目前尚无标准的治疗方案。手术根治性切除是其首选的治疗方式，术后辅助放化疗可提高生存率。而对于晚期不能手术者原则上是尽可能延缓肿瘤进展，改善患者生活质量。Petursson等采用多柔比星＋环磷酰胺＋长春新碱＋顺铂联合化疗治疗１例EACC，患者症状得到完全缓解。此外分子靶向治疗在治疗中也渐崭露头角。研究报道指出EGFR表达阳性且存在远处转移的EACC患者应用西妥昔单抗可改善患者预后。Jensen等报道1例EACC应用放疗和西妥昔单抗治疗后获得缓解。但本病更完善的治疗策略需进一步研究探索。有关EACC的恶性程度及预后方面争议较大。有文献报道与食管鳞状细胞癌相似，明显差于唾液腺ACC。Sawada等研究显示EACC淋巴结转移率为22.2％，出现远处器官转移的频率要高于淋巴结转移。患者总体的５年生存率约为35％，远期生存率更差。本例内镜活检组织低倍镜下与鳞状细胞癌相似，高倍镜下可见局部黏液物质和腺囊样结构，诊断时未能注意故误诊，究其原因对其认识不足有关。因此我们获得的临床经验教训为：胃镜活检病理本身在诊断中存在一定的漏诊概率,主要原因为：早期病变不显著，局限于黏膜下，活检取材不到位。前两点与肿瘤的发生发展方式有关，也是肿瘤起病隐匿的原因所在。改进方案是加强高危患者的随访频率，同时结合其他影像学手段来完善整体评估。在诊断金标准存在一定漏诊率的前提下，需要积极借助PET-CT、上消化道钡餐造影等辅助检查手段。综上所述EACC是消化道相对罕见的肿瘤，容易出现误诊，男性患者多见，发病部位以胸中段最为多见，术前内镜诊断确诊率低。精确的病理学检查对诊断至关重要，早期诊断有助于对患者病情的评估和治疗方式的选择。总体预后较好，淋巴结转移并不常见，术后是否需行综合治疗尚待进一步探索。
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