肾髓质癌(renal medullary carcinoma，RMC)是罕见的肾脏恶性肿瘤，侵袭性强、高度恶性及生长迅速，临床预后极差，易早期转移，多数患者诊断时已有淋巴结或远处转移。1995年Davis等首次报道以来，文献称该肿瘤好发于镰状红细胞特征(sickle cell trait，SCT)或镰状细胞血红蛋白病(sickle cell disease，SCD)病史的非洲裔青少年。迄今文献报道100余例，而国内多为个案报道。文献中RMC患者最小年龄5岁，最大年龄为77岁，平均24.5岁。男性多于女性，Swartz总结文献报道40例患者临床资料, 其中男性24例,女性14例,性别不详2例,男女之比为1.7∶1。患者以黑人多见，但西班牙裔美国人、巴西人、高加索人等也有报道。60%RMC患者有肉眼血尿，其他临床表现为季肋部疼痛、厌食、消瘦、发热或腹部包块等。Watanabe等发现非恶性肿瘤出血多见于左肾，而RMC的血尿症状多见于右肾（约占75％）。值得注意的是青年肾脏占位患者伴SCT或SCD病史，应高度怀疑该肿瘤。RMC另一个流行病学特征是大多数患者伴有SCT或SCD。Davis等认为它是第7种镰状细胞肾病(另外6种是1974年Berman等报道包括血尿、乳头坏死、肾病综合征、肾梗死、等渗尿和肾盂肾炎等)。SCD又称镰状细胞贫血，是一种常染色体显性遗传血红蛋白(Hb)病，由于β-肽链第6位谷氨酸被缬氨酸所代替，因此正常血红蛋白(HbA)被镰状血红蛋白(Hbs)所取代，临床表现为慢性溶血性贫血、易感染和再发性疼痛危象，以致慢性局部缺血导致组织器官损害。研究认为可能由于镰状红细胞引起肾髓质慢性缺氧，血管内皮生长因子(VEGF)和缺氧诱导因子(HIF)表达上调，从而促进肿瘤内血管生成及肿瘤生长。国外病例几乎都伴有SCT或SCD病史，患者几乎全部为黑人或有色人种。Kalyanpur于1997年首次报道一例无SCD及SCT病史的13岁白人患者，Swartz等认为SCD和SCT对RMC均为高危因素。SCT及SCD和RMC的整体关系可能与分子基因学有关，也可能是种族、环境等多方面因素导致的结果。肿瘤一般位于肾脏中央，呈浸润性生长，致肾脏外形增大而轮廓多趋于完整，肿块易出血坏死，常伴有肾盂肾盏扩张；静脉肾盂造影常表现为肿瘤不显影；超声及CT检查提示肾髓质部位占位性肿块，皮质及接近肾门处常伴有小的星状结节，侵犯肾窦脂肪和肾皮质，伴血管淋巴结转移，同时可出现远处转移。PETCT、MRI有助于肿瘤内出血及诊断转移病变，肾盏扩张是检查的特征性表现。文献报道RMC肺部转移时表现为多发性小结节，胸膜增厚等特征。选择性血管造影有时可见从肾盂向外扩张的无血管团块，肿瘤内部可有少量血管，其内部的静脉血管为开放性。总体来说与其他肾肿瘤相比，影像学上没有明显的特异性表现，最终诊断需借助于病理学。RMC常累及一侧肾脏，以右肾多见；肿瘤多位于肾髓质，直径平均7cm。肿块切面灰褐色，质地较韧或偏硬，常伴有出血坏死囊性变或灶性黏液变。肿物呈浸润性生长，常浸润肾被膜、肾盂及周围软组织，肾皮质内偶见卫星结节灶。镜下见肿瘤排列成卵黄囊样、实性巢状、网状、微囊状、片状、小管状或微乳头状等结构，偶见腺管状和小梁状结构。间质明显纤维化及大量中性粒细胞浸润形成微脓肿是其特征性形态学变化，有别于肾细胞癌或肾盂癌等。镜下肿瘤细胞大小不等，呈圆形、卵圆形或梭形，胞浆嗜伊红染色或双染性，核空泡状，核仁大而明显，核分裂象多见；部分病例可见鳞状上皮化生，一般无尿路上皮癌成分。Wartchow报道3例RMC超微结构变化胞质内大囊泡里布满细长微绒毛，微绒毛内主要为密集的细丝，胞质内还可见细颗粒及具有PAS活性的高电子密度物质，肿瘤细胞之间可见分化良好的桥粒和张力纤维束，肿瘤细胞底部可见分化较差的基底膜，而糖原和脂类明显缺失。RMC免疫组化表达低分子角蛋白(CAM5.2)、CK(AE1/AE3)、上皮膜抗原(EMA)、波形蛋白(Vitnentin)、HIF和VEGF等；少数肿瘤细胞表达CK7、CEA及CK20等；Ki67增殖指数阳性率较高；而CD10、CD117、CK20、P504S、SMA、高分子CK、Desmin、S-100等均为阴性。此外免疫标记物INI-1特征性缺失是该肿瘤诊断要点。由于RMC肿瘤细胞呈弥漫性或网状、小管样分布特征, 故在病理诊断时应与以下肾脏肿瘤相鉴别。① 肾集合管癌：一种起源于肾脏集合管上皮细胞的恶性肿瘤，从青少年到老年均可发生，以男性多见，其发病年龄较RMC患者偏大，另外该肿瘤不伴有SCT或SCD。集合管癌通常也位于肾髓质，切面灰白色，中间有坏死，呈浸润性生长方式。镜下常见不规则腺管状、巢状和条索状结构，且呈锯齿样分支，内衬肿瘤细胞胞浆较少，典型肿瘤细胞呈鞋钉样，细胞界限不清，胞核异型性大，肿瘤间质纤维组织增生明显，伴浆细胞、淋巴细胞等炎性细胞浸润。该肿瘤缺乏网状、卵黄囊样结构，也无梭形瘤细胞。免疫组化肾集合管癌和RMC抗体表达有明显重叠，故无鉴别诊断价值。为此国际泌尿病理协会（ISUP）温哥华分类法制定了集合管癌诊断标准：①病变至少涉及肾髓质区域。②肾小管形成占优势。③存在促结缔组织的间质反应。④细胞学特征为高分化。⑤浸润性生长方式。⑥无其他典型的肾细胞癌亚型或尿路上皮癌。WHO也认为该肿瘤属于高度侵袭性集合管癌，二者组织学起源、相互关系及鉴别诊断尚有待于大宗病例更深入的研究证实。② 低分化肾盂癌：起源于肾盂尿路上皮细胞的恶性肿瘤，主要位于肾盂，可见乳头状、腺样及实性巢状结构，肿瘤细胞呈多边形或梭形，胞浆淡染，核染色较均匀，可见核仁，间质淋巴细胞和中性粒细胞浸润少。而RMC主要位于肾髓质，可见卵黄囊样或网状结构，尤以间质明显纤维化及大量中性粒细胞浸润为特征。③ 肾细胞癌：主要发生在肾皮质，肿瘤体积较大时可向肾髓质弥漫浸润。镜下组织结构和类型呈多样性，肿瘤细胞排列成巢片状、腺泡状、管状、囊状、乳头状和肉瘤样。肿瘤组织内可含有大量纤细血管， 间质内少有炎细胞浸润。免疫组化上皮细胞表达CK、EMA和CEA等，但不表达Vimentin，可和RMC进行鉴别。④ 肉瘤样肾细胞癌：肿瘤起源于肾小管上皮，多发生于肾皮质，肿瘤体积较大时，可向肾髓质弥漫性浸润，肿瘤通常有出血坏死。镜下组织结构和类型呈多样性，肿瘤细胞常呈梭形细胞肉瘤样分化，间质可含有大量纤细的血管，炎性细胞浸润少见。多处取材或仔细寻找，通常可见透明细胞癌或其他肾细胞癌成分。免疫组织化学可表达CD10、CKpan和Vimentin，与RMC形态学有部分重叠。而RMC主要位于肾髓质，组织学以卵黄囊样、微囊状及腺管等结构为主，间质伴有显著纤维结缔组织增生及中性粒细胞等浸润。⑤ 肾横纹肌样瘤：一类组织发生未定的好发于婴幼儿的高度恶性肿瘤，患儿多＜3岁，肿瘤体积大，常＞10cm，易发生出血坏死，与正常肾组织分界较清晰。肿瘤细胞呈弥漫性或不规则巢状分布，细胞形态学多样，常为弥漫性或不规则巢状分布，大而多边形，胞浆丰富嗜酸性，似横纹肌母细胞，泡状核，可见嗜碱性大核仁，部分可见核周空晕。胞浆内粉染微丝状/玻璃样包涵体是其重要形态学特征，具有诊断价值。该肿瘤也缺乏卵黄囊样及网状结构，且不伴有SCT或SCD。肿瘤细胞或胞浆内包涵体显示Vimentin阳性, 少数肿瘤细胞CK和EMA也表达阳性。而RMC好发于成人, 缺乏上述组织形态学和免疫组织化学特征。Yang等利用cDNA芯片技术分析2例伴有SCT的RMC基因表达，并与64例其他类型肾肿瘤基因图谱进行比较，结果发现其特定分子生物学标记，与肾盂和尿道部尿路上皮癌密切相关，而与肾细胞癌无关。研究发现患者11号染色体短臂末端存在β球蛋白基因，因而推测RMC可能与11号染色体异常有关，表现为t(3∶8)(p21∶q24)；同时还发现RMC中巨噬细胞刺激因子1受体基因与血管生成相关基因表达较其他肿瘤增高，提示两者可能也与RMC的发生有关。Schaffer研究发现RMC中存在DNA重塑通路包括微管重组，并认为其是RMC的主要发病机制。Stahlschmidt报告1例RMC可与bcr/abl易位有关，并用免疫荧光技术发现22号和9号染色体发生bcr/abl易位。Cheng发现RMC侵袭性与INI1(hSNF5/SMARCBl/BAF47)表达缺失及镜下出现横纹肌样细胞有关。此外Noguara-Irizarryu报道在RMC中有孕酮受体表达，提示可能存在一种新的临床治疗方法。最近Albadinen用免疫组化和原位杂交技术发现RMC肿瘤细胞表达拓扑异构酶2a，推测可能是转录或转录后调节引起。随访还发现拓扑异构酶2a蛋白表达水平与患者生存时间成反比。这是目前文献报道的关于RMC的惟一具有临床治疗意义的特异性标志。总体来说目前还未发现该肿瘤的特异性分子生物学改变。目前多数学者认为RMC可能由远端集合管发生，因为该肿瘤与肾集合管癌有许多共同的形态特征。至于白种人和黄种人罹患RMC而不合并SCD或SCT，有待于今后进一步深入研究探索。RMC恶性度高，侵袭性强，进展快速，临床预后差。手术治疗、化疗或生物免疫治疗及放疗等对RMC无明显临床效果,可能与就诊时患者已处于晚期及其对常规化疗药物耐药有关。Yang等认为RMC与肾细胞癌的基因表达方式明显不同，故在临床治疗上RMC应作为一种特殊的肿瘤进行治疗。Rathmell等报道高剂量氨甲喋呤、长春新碱、阿霉素和顺铂(Methotrexate，vinblastine，doxorubicin，and cisplatin，MVAC)治疗3例RMC患者能将患者生存期延长4个月。AliImran等支持以铂为基础化疗方案，报道称患者无瘤存活16个月。LeviSandri等认为目前为止仍无合适的化疗方案治疗RMC，最佳治疗方式是扩大肾根治性手术。RMC总体临床预后非常差，分子基因研究或许可找到提高RMC患者临床预后的新思路。 Albadine等发现拓扑异构酶2a在RMC中表达增高，同样Schaeffer等也发现了同样结果，其中一例mRMC(metastatic RMC)在拓扑异构酶2a抑制剂治疗下获得9个月完全缓解，随访发现拓扑异构酶2a蛋白表达水平与患者生存时间成反比关系，因此预测拓扑异构酶2a抑制剂有望成为一种有效的分子靶向治疗方案。Lipkin等发现RMC低表达张力蛋白(tensin homolog，PTEN)，基于mTOR抑制剂依维莫司作为Paclitaxel-Cisplatin-Gemcitabine(PCG)诱导后维持临床治疗得到理论上支持。通过文献学习反映出国内外都在积极尝试新的治疗手段。不论是肾肿瘤扩大根治术、细胞毒化学疗法还是分子靶向治疗，希望通过精准医疗给与RMC患者最有效的临床干预。RMC是一种高度恶性肿瘤，早期易发生淋巴结、血行及远处转移，95%患者就诊时已经出现转移，一般转移至肾上腺、腹膜后淋巴结、下腔静脉、皮肤、肺、肝及脑膜，骨转移也较常见；El1is等报道2例RMC侵犯胸膜，而Johnson等报道１例非洲裔美国女性右侧额头皮转移。文献报道RMC的侵袭性与INI-1表达缺失有关。RMC临床预后差，患者病死率高，术后生存期为5-32周。文献报道中位生存期为明确诊断后15周，有报道RMC最长的生存期为16个月。RMC是一种临床罕见强侵袭性恶性肾脏肿瘤，多见于有SCD或SCT病史的非洲裔青年人，而白种人和黄种人亦可见，甚至无SCD或SCT病史，且不同年龄段中均有报道。影像学上无特异性，确诊主要靠病理形态学诊断，主要和肾集合管癌等相鉴别。高危病人(青年人出现无痛肉眼血尿或有SCD及SCT病史)早期干预似乎是最有效手段。早发现、早诊断、早期综合治疗是提高RMC临床预后的关键，深入了解研究RMC分子遗传因素将给与患者精准治疗更多选择。图1 低倍镜下肿瘤呈浸润性生长，排列成实性巢状等结构，间质明显纤维化及大量中性粒细胞浸润；图2 高倍镜下肿瘤细胞大小不等，呈圆形或卵圆形，胞浆双染性，核空泡状，核仁大而明显，核分裂象多见；图3 肿瘤细胞INI1特征性表达缺失（内对照阳性表达）；图片来自于网络，如有侵权，请联系删除。
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