2022 年 V1 版《NCCN 小细胞肺癌临床实践指南》更新解读

新用户31367ub3 2021-09-20

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简政，张亚杰，张家豪，李鹤成

上海交通大学医学院附属瑞金医院胸外科（上海 200025）

通信作者：李鹤成，Email：lihecheng2000@hotmail.com

　　　　　简政与张亚杰为共同第一作者

关键词：小细胞肺癌；NCCN 指南；2022 年 V1 版更新；指南解读

引用本文：简政，张亚杰，张家豪，李鹤成. 2022 年 V1 版《NCCN 小细胞肺癌临床实践指南》更新解读. 中国胸心血管外科临床杂志, 2021, 28(11). doi: 10.7507/1007-4848.202109043

摘要

由美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）牵头制定的 2022 年 V1 最新版《NCCN 小细胞肺癌临床实践指南》（以下简称为《指南》）刚发布。该指南以高质量的循证医学证据为基础，为全球临床医师提供临床诊治参考，受到了广泛认可和肯定。相比于 2021 年 V3 版，《指南》有了较多重要信息的更新修订，主要集中于放疗和全身治疗进展。本文将对该新版《指南》更新内容进行解读。

正文

肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。据统计，2021 年美国新增肺癌患者病例数达 235 760，死亡达 131 880[1]。小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）是肺癌中一种特殊类型，约占 15% 左右[2]。较之于非小细胞肺癌，该类型通常表现为更高的恶性程度，转移较早且广泛[2]。虽然小细胞肺癌初始治疗对放化疗敏感，缓解率较高，但治疗后易继发耐药，复发率高[2-3]。为了在临床实践中提供小细胞肺癌诊断治疗等方面的指导建议，美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）联合全球 20 余家知名癌症中心制定了《NCCN 小细胞肺癌临床实践指南》，以下简称《指南》。《指南》不仅成为美国肺癌治疗领域决策的重要参考，在国内也得到了广大临床医师的肯定和青睐。目前《指南》已发布了最新 2022 年 V1 版本，现就其主要更新内容及相关临床证据逐一解读。

1 病理学检查原则

1.1 病理学评估

进行病理学评估以确定小细胞肺癌组织学分类和相关分期的具体参数，对后续患者疾病诊断及治疗意义显著。目前最新版《指南》仍沿用了世界卫生组织（WHO）2015 年版肿瘤分类系统，即小细胞肺癌是一类低分化的神经内分泌癌。鉴别小细胞肺癌与其它神经内分泌肿瘤在流行病学、遗传学、治疗和预后等方面具有重要意义[4]。为此，新版《指南》对复合型小细胞肺癌进行了补充，在原有对复合型小细胞肺癌定义的基础上，新增“除非与大细胞肺癌神经内分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma，LCNEC）混合存在，至少有 10% 的肿瘤学形态显示为大细胞肺癌神经内分泌癌时，才能归纳为小细胞肺癌与大细胞神经内分泌癌复合型”。主要考量是由于小细胞肺癌和大细胞肺癌神经内分泌癌之间有组织学上的连续性，临床上鉴别较为困难[4-5]。

1.2 免疫组织化学染色

免疫组织化学染色对小细胞肺癌有限样本的诊断有较大的辅助作用[5]。新版《指南》对小细胞肺癌对神经内分泌功能相关标志物的反应比例进一步量化，由之前“不到 10% 的小细胞肺癌对所有神经内分泌标记均为阴性”修订为“不到 5% 的 SCLC 对所有神经内分泌标记均为阴性”。该处数据的修订强调了神经内分泌相关标记的免疫组织化学染色用于区分小细胞肺癌和其它非神经内分泌来源的非小细胞肺癌的重要性。

除此之外，新版《指南》同时新增了一部分其它免疫组化标记物用于区分小细胞肺癌与低分化非小细胞肺癌和复合型癌。包括“使用 Napsin A 作为腺癌的标志物，使用 p40 或 p63 作为鳞状分化的标志物”。值得注意的是，《指南》也提醒“p40 和 p63 在小细胞肺癌中可能呈现出局灶性阳性”。

2 治疗原则

2.1 手术治疗原则

小细胞肺癌由于其临床特征决定了大部分患者无法从手术治疗中获益[2-3, 5]。根据最新《指南》，最有可能因手术获益的患者是那些在标准分期评估后临床分期为Ⅰ～Ⅱ A 期（T1～2，N0，M0）小细胞肺癌患者，约占 5% 左右。目前对于这部分患者首选的手术术式仍为肺叶切除术加纵隔淋巴结清扫术。鉴于对已经接受完全切除手术的病理分期为Ⅰ～Ⅱ A（T1～2，N0，M0）小细胞肺癌的患者，预防性颅内照射（prophylactic cranial irradiation，PCI）的效果尚不明确。本次更新中提及了美国国家癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）合作组临床试验“SWOG S1827/MAVERICK（脑部 MRI 监测±PCI）”这项研究（NCT04155034）。该研究中包括了一部分接受手术切除的人群，它将系统全面评估对于完全切除手术后病理分期为Ⅰ～ⅡA（T1～2、N0、M0）小细胞肺癌患者术后 PCI 的疗效与毒性反应。随着上述研究结果的发布，后续指南还将进一步更新以上内容。

2.2 支持治疗原则

广泛期小细胞肺癌（extensive stage- small cell lung cancer，ES-SCLC）治疗过程中，患者往往在服用大量化疗药物过程中发生骨髓抑制等不良反应[6]。新版《指南》部分修订了关于不良反应预防性用药的流程。强调在使用“含铂/依托泊苷±免疫检查点”或“拓扑替康”方案时，可预防性用药选择保护剂-Trilaciclib 或粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。此前的建议是在使用“含铂/依托泊苷±免疫检查点”或“拓扑替康”方案之前，或给予“G-CSF”之后，可推荐使用保护剂-Trilaciclib 作为预防性选择。

2.3 全身治疗原则

2.3.1 广泛期小细胞肺癌初始治疗

“顺铂/卡铂+依托泊苷”方案作为广泛期小细胞肺癌的标准治疗方案已有 30 余年，其后出现的多种治疗方案均未超过该标准方案，直到免疫治疗取得了突破性进展，才开创了小细胞肺癌一线治疗的新格局[6]。

目前广泛期小细胞肺癌治疗首选方案多采用顺铂/卡铂+依托泊苷的基础上联用免疫治疗制剂。新版《指南》在旧版三类首选方案的基础上新增一类，即“卡铂 AUC5 第 1 d+依托泊苷 100 mg/m2第 1、2、3 d+阿特珠单抗 1 200 mg 第 1 d（每 21 d 重复×4 周期），再贯序阿特珠单抗维持治疗 1 680 mg（每 28 d 重复，即 Q4w）”。并将其与其它首选方案一同列为 1 类证据。早在 2019 年 5 月，美国 FDA 便将阿特珠单抗单药给药方案 840 mg；Q2w 和 1 680 mg；Q4w，添加至美国药品与食品监督管理局（FDA）批准的广泛期小细胞肺癌治疗适应证中[7-8]。本次 NCCN 指南更新将 1 680 mg；Q4w 纳入首选方案中，以较低频率给药方案（1 680 mg；Q4w）给予阿特珠单抗，为患者、护理人员和医疗保健提供者提供了更大的灵活性和便利性。由于阿特珠单抗是静脉给药，因此相对于更频繁给药的方案，1 680 mg Q4w 给药方案可能会缩短接受治疗所需的时间（例如访问治疗中心的次数）。在整个治疗过程中对给药方案切换也将提供更大的灵活度，因为可以通过匹配不同给药方案以满足每例患者不断变化的需求。

另外，《指南》对广泛期脑转移无症状患者初始治疗的流程进行了部分修订，由之前的“先进行诱导全身系统治疗，在完成初始的系统治疗后进行全脑放疗”改为“可能在全脑放疗开始之前，先进行全身系统治疗”。这主要是考虑到可能在接受全身系统治疗时出现脑转移进展，此时应当在系统治疗完成之前开始全脑放疗。

2.3.2 小细胞肺癌后续全身治疗

由于小细胞肺癌初始治疗后通常易继发耐药，复发比例较大[2-3]。因此后续全身治疗在整体全程治疗过程中也尤为重要。新版《指南》在复发时间≤6 个月以内的其它推荐方案中，将“纳武利尤单抗、帕博利珠单抗”两类的循证依据从 3 类上调至 2A 类。近年来纳武利尤单抗和帕博利珠单抗用药的随机临床试验循证医学证据不断增加。一项Ⅲ期临床试验 CheckMate331 报告[9]，共计 569 例二线治疗随访患者中，与化疗组相比，尽管纳武利尤单抗的中位反应持续时间更长，纳武利尤单抗的总体生存（overall survival，OS）时间没有显著改善（中位 OS：7.5 个月 vs. 8.4 个月；风险比（hazard ratio，HR），0.86；95% 置信区间（confidence interval，CI）0.72～1.04；P=0.11）。但与化疗组相比，纳武利尤单抗的安全性可能更佳。另一项发表于 JTO 上的关于帕博利珠单抗作为二线复发或转移小细胞肺癌治疗疗效分析的文章[10]指出，无论 PD-L1 表达情况如何，帕博利珠单抗在接受过两种或多种既往治疗的复发性或转移性小细胞肺癌患者亚组中表现出持久的抗肿瘤活性，并且患者耐受性良好。

在复发时间长于 6 个月其它推荐方案中，《指南》新增包括“拓扑替康口服或静脉输注、紫杉醇、多西他赛、伊立替康、替莫唑胺、环磷酰胺/阿霉素/长春新碱、口服型依托泊苷、长春瑞滨、吉西他滨、纳武利尤单抗和帕博利珠单抗”，以上均列为 2A 类证据。同时加入了“苯达莫司汀”，列为 2B 类证据。小细胞肺癌二线或二线后的系统治疗效果远不如一线治疗，在这些药物中，少有循证医学证据区别各类二线方案的优劣，临床运用选择有时取决于药物可及性与医师的用药习惯。在一项研究报告，拓扑替康单药对比经典的“环磷酰胺+阿霉素+长春新碱（CAV）”三药联合方案疗效类似[11]。单药能达到三药的效果难能可贵。免疫治疗给后线治疗同样带来一些可观的进步，本指南也作了一些较为积极的推荐。同时我们也应该看到，虽然新版《指南》将纳武利尤单抗、帕博利珠单抗推荐用于小细胞肺癌二线或二线后治疗。但其循证医学证据级别并不高，疗效也差强人意[9-10]，并且在国内均未获批小细胞肺癌适应证。

新版《指南》还对全身治疗原则（SCL-E）这一部分的“注释 d”进行了修订：在复发期维持使用阿特珠单抗或者德瓦鲁单抗‌出现进展时，不再推荐继续使用免疫检查点抑制剂治疗。而在旧版《指南》中认为在复发期维持使用阿特珠单抗或者德瓦鲁单抗出现进展时，不推荐武利尤单抗和帕博利珠单抗以及初始治疗方案。

2.4 放疗原则

2.4.1 局限期小细胞肺癌

小细胞肺癌恶性程度高、易转移。但是对放疗、化疗较敏感，所以无论是局限期还是广泛期小细胞肺癌，这两种治疗模式应用都较为广泛[2-3]。但是，对于局限期小细胞肺癌，最佳放疗剂量和时间表一直没有得到有效合理的统一。一项随机Ⅱ期临床研究[12]结果显示，157 例招募患者中，类似的加速剂量“40～42 Gy 在 3 周内完成，每日 1 次（Qd）”与“45 Gy 在 3 周内完成，每日 2 次（Bid）”反应率相似（Qd：92% vs. Bid：88%，P=0.41），且更多 Bid 患者达到完全反应（Qd：13% vs. Bid：33%，P=0.003）。1 年无进展生存期（progress free survival，PFS）（Qd：45% vs. Bid：49%，P=0.61）或中位 PFS（Qd：10.2 个月 vs. Bid：11.4 个月，P=0.93）差异并无统计学意义。另外两项随机Ⅱ期临床试验，即欧洲 CONVERT 临床试验和 GALGB 30610/RT OG0538 临床试验的结果也并未证实“66 Gy/6.5 周，2 Gy Qd”或“70Gy/7 周，2 Gy Qd”的方案要优于传统的“45 Gy/3 周，1.5 Gy Bid”方案。但这些方案的总体生存期和毒性相似。鉴于此，目前较为主流方案之一仍是“45 Gy 在 3 周内完成，每日 2 次（Bid）”。同时，根据欧洲 CONVERT 临床试验和 GALGB 30610/RT OG0538 临床试验的结果，新版《指南》对行每日 1 次的常规分割放疗的剂量进行了部分修订，总剂量推荐应该达到 66～70 Gy。

而在另外两项随机Ⅱ期临床试验中，结果显示与“45 Gy/3 周，1.5 Gy Bid”方案相比，给予更高剂量加速放疗方案“60～65 Gy/4～5 周，Qd/Bid”可能会延长总体生存时间或 PFS。其中一项[13]采用顺铂 75 mg/m2或卡铂+依托泊苷 100 mg/m2治疗后，随机分组以接受 45 Gy Bid 共计 30 次或 60 Gy Bid 共计 40 次的胸部放疗，随后对主要终点（2 年总生存期）的分析显示，60 Gy 剂量具有显著的生存获益：60 Gy 组 89 例患者中有 66 例［74.2%（95% CI 63.8～82.9）］2 年存活，而 45 Gy 组 81 例患者中仅有 39 例［48.1%（95% CI 36.9～59.5）］存活。此外，与 45 Gy 组相比，60 Gy 组的中位总生存期有显著改善，且没有增加毒性作用。另一项发表于 Int J Radiat Oncol Biol Phys 的多中心Ⅱ期临床研究[14]指出，与每天两次化疗同步放疗（Bid 45 Gy 总计 30 次）相比，中等大分割、每天 1 次化疗同步放疗（Qd 65 Gy 总计 26 次）显示出改善的 PFS 和相似的毒性。其中 Bid 组的中位 PFS 为 13.4 个月（95%CI 10.8～16.0），而 Qd 组的中位 PFS 为 17.2 个月（95% CI 11.8～22.6，P=0.031），2 年 PFS 率分别为 28.4%（95%CI 18.2～38.6）和 42.3%（95%CI 31.1～53.5）。这些研究让我们看到了更高剂量加速放疗方案疗效可观的一面，但是由于存在着随访时间短等问题，仍需在Ⅲ期随机试验中进一步评估中等大分割 Qd 同步放化疗方案以进行比较。

2.4.2 预防性颅内照射

对于首次治疗反应良好的局限期小细胞肺癌患者，预防性颅内照射能降低脑转移发生率以及提高总体生存率，旧版指南作为Ⅰ类推荐应用。对全身治疗有效的广泛期小细胞肺癌患者，预防性颅内照射也能降低脑转移发生率[5]。针对预防性颅内照射可能带来的神经认知功能障碍的副作用，除了考虑在放疗期间和之后加入美金刚来减少脑转移全脑放疗（whole brain radiation therapy，WBRT）所带来的神经认知损害之外，旧版指南建议“考虑使用术中核磁共振（intraoperative magnetic resonance imaging，IMRI）保留海马的预防性颅内照射治疗”。新版《指南》根据最新临床报告修订为“使用 IMRI 的海马回避（hippocampal avoidance，HA）预防性颅内照射可能被认为是改善认知保留的一种潜在策略”。这是由于一项关于 HA-WBRT 和传统 WBRT 对比的Ⅲ期随机临床试验 NRG Oncology CC001 表明，HA-WBRT 改善了复合型组织学脑转移患者认知保留和患者汇报结果。在这项临床研究[15]中 HA-WBRT 加美金刚与 WBRT 加美金刚相比，认知失败的风险显著降低（调整后HR=0.74；95%CI 0.58～0.95，P=0.02）。这种差异体现在 4 个月时患者执行功能（23.3% vs. 40.4%，P=0.01）和在 6 个月时学习和记忆能力（11.5% vs. 24.7%，P=0.049）的恶化程度较少。在 OS、颅内 PFS 或毒性方面治疗组同对照组没有显著差异。但是新版《指南》并未将其列为较高的证据级别，主要是考量到 HA- PCI 与传统 PCI 数据相互矛盾：一项临床试验[16]报告认知没有差异，而另一项临床试验[17]报告 HA-PCI 改善了认知保留。基于以上原因，一项关于 HA-PCI 与传统 PCI 对比的更大规模随机试验 NRG CC0033 正在进行中。

2.4.3 脑转移

脑转移患者通常推荐使用全脑放疗治疗，不过部分脑转移病灶较少的患者可以适当地使用立体定向放疗（stereotactic body radiation therapy，SRT）/放射外科治疗（sereotactic radiosurgery，SRS）。目前一项随机临床试验 NRG CC009 正在比较这种情况下接受 SRS 与接受海马回避的 WBRT 加美金刚对患者认知功能保留的优劣。

3 初始治疗后疗效评估与监测

3.1 完全缓解或部分缓解的小细胞肺癌辅助治疗及评估

对于完全缓解或部分缓解的局限期小细胞肺癌，新版《指南》将预防性颅内照射从Ⅰ类证据下调为ⅡA 类证据。对于广泛期小细胞肺癌，由“考虑预防性颅内照射或磁共振成像（MRI）脑监测”修订为“监测脑部 MRI±考虑预防性颅内照射”。小细胞肺癌脑转移发生率高，治疗效果差，预防性脑放疗早已成为局限期小细胞肺癌放化疗后获得较好缓解患者的推荐，它能降低颅内转移的概率并提高患者生存率[2, 5]。新版指南将其推荐证据下调至ⅡA 类，主要考量在于接受根治性手术和系统化疗的Ⅰ～ⅡA 期小细胞肺癌患者中，因为后期发生的脑部转移概率较低（<10%），可能无法从预防性颅内照射中获益[18]。在初始治疗有效的广泛期小细胞肺癌患者，是否需行预防性颅内照射尚存在争议：EORTC 进行的一项随机试验显示预防性颅内照射可以提高总体生存率[19]，但日本一项随机临床试验的初步结果表明，脑部 MRI 确定的无症状脑转移患者中，辅助预防性颅内照射的总体生存率并没有显著提高[20]。因此，新版《指南》推荐对于初始治疗有效的广泛期小细胞肺癌患者，在进行脑 MRI 监测的基础上可以选择进行预防性颅内照射。

3.2 监测

新版《指南》删除了“在每次随访”这一表述。新增“监测性 CT”并删除“胸/腹部 CT ”这一表述。至此初始治疗后整体的监测内容为：（1）在完成初始治疗后提供生存护理计划；（2）病史及体格检查，根据临床需要行血液检查；（3）监测性 CT；（4）脑部 MRI（首选）或增强 CT。第 1 年，每 3～4 个月 1 次；第 2 年，每 6 个月 1 次（无论是否接受预防性颅内照射）；（5）新的肺结节应按照可能是原发结节病灶进行初始检查；（6）戒烟干预；（7）不推荐 PET/CT 作为常规随访的检查。另外，在这一部分增加了“注释 x”，补充说明：“大多数 NCCN 成员机构每 2～6 个月检查 1 次胸部±腹部/骨盆 CT（在 1～2 年内更频繁，之后频率下降）”。

4 总结

新版《NCCN 小细胞肺癌临床实践指南》内容详尽，更新的章节主要围绕于病理学检查原则、治疗原则以及治疗后期疗效评估与监测，规范了病理评估、治疗选择和疗效监测等内容，且注重严谨的表达和细节的调整，着重将小细胞肺癌诊治和随访过程中的常见问题及应对方法路线详细梳理，诊疗流程更加清晰，细节更加完善，有助于更科学有效地指导临床实践。然而，具体在临床工作中仍需要临床医师根据实际情况，并同患者深入沟通后，进行综合决策。对于目前尚存争议的诊疗方案，还需等待更多高质量的循证医学证据来进一步补充和完善。

利益冲突：无。

作者贡献：简政负责论文撰写和论文设计；张亚杰、张家豪负责论文内容调整、修改及润色；李鹤成负责论文总体设想和设计。

参考文献略。

通信作者

李鹤成教授