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随着FDA批准的几款CAR-T 细胞药品上市，CAR-T细胞疗法对于治疗实体肿瘤的研究也在火热开展中，甚至有研究表明CAR-T细胞疗法在治疗晚期肝癌患者上取得了良好的初期治疗效果[1-3]，那么CAR-T是否也能成为肺癌治疗的一名虎将？就让我们来一探究竟。 CAR-T细胞疗法通过提取患者基因进行人为改造，使患者自身的T细胞，成为攻击癌症的细胞武器。基于靶向CD19抗原的研究获批了两款CAR-T细胞疗法（诺华的Kymriah和Kite Pharma的Yescarta）在治疗B细胞急性淋巴性白血病（ALL）和弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）方面表现出色的疗效。 
图片来源：摄图网 研究显示，CAR-T疗法Kymriah在长期随访研究中表现出积极疗效。大约 83% 接受 Kymriah 治疗的淋巴瘤患者在治疗后的三个月内可以控制病情[4]，60%接受Kymriah的患者在接受治疗5年后仍然处于缓解期[5]。 CAR-T疗法在血液肿瘤中的成功是有天然优势的，T 细胞总是在骨髓中循环，于是骨髓就成了CAR-T疗法的靶器官。CAR-T细胞能够与骨髓中的独特的CD19靶向抗原结合，从而消灭肿瘤细胞。 但是在实体肿瘤中并没有类似CD19的特异靶向抗原，CAR-T细胞也会与正常（非肿瘤）细胞上的靶向抗原结合，引起器官疾病等毒副反应，这就导致CAR-T疗法将会发生难以预估的副作用；但另一方面怎么样让 T 细胞在该组织中停留足够长的时间，以产生抗肿瘤反应也是CAR-T细胞疗法治疗的另一大难题。 目前来看，CAR-T细胞疗法在治疗肺癌上还未取得较大突破，但已有不少研究针对如何提高CAR-T细胞识别靶点的准确性、调控细胞因子释放综合征（CRS）和肿瘤免疫抑制微环境（TME） 等方面，进行探索和攻克，为我们提供治疗策略的新方向。 嵌合抗原受体（CAR）会将T细胞引导到表达靶标抗原的细胞上，如果这些靶标同时也表达在健康组织上，“天生近视”的CAR会出现定位失误造成和健康组织结合，对健康组织误杀而产生强烈的毒副作用。因此不少研究通过基因工程改造CAR-T细胞，给CAR带上眼镜，让其更准确的识别表达在肿瘤细胞上的靶标，“智能”清除肿瘤细胞。 众多热门靶标比如HER2、EGFR中，我们在肺癌患者中观察到 EGFR 的高水平表达。利用这一特点，通过基因工程比如通过PiggyBac转座子系统[6、7]、synNotch基因表达调控系统[8]等，改造具有EGFR 特异性CAR-T细胞，引导CAR-T细胞识别在部分癌细胞中表达的EGFRvIII，指挥T细胞消灭癌细胞。如果改造成功，EGFR高表达的患者可能将是第一波受益于CAR-T的患者。 细胞因子释放综合征CRS 是 CAR-T 细胞疗法的另一严重不良反应，由 CAR-T 细胞在体内识别后激活并释放细胞因子，而触发全身炎症反应。 早期识别毒性和及时干预，能够有效降低CRS的毒副反应。比如 使用托珠单抗能有效抑制CRS[ 9]；利用CRS 的分级方法，对不同分级患者进行不同治疗用药管理[ 10]；监测血清细胞因子水平等，选择合适的抗凝剂和替代治疗，控制 CRS 相关凝血病[11 ]等； 通过“实时”监测CRS，为患者选择合适的治疗方案，控制 CRS 相关炎症因子水平，提高 CAR-T 细胞治疗的安全性。 三、“弱化”肿瘤微环境、“武装”CAR-T细胞，让CAR-T细胞更耐受肺癌细胞存在肿瘤免疫抑制微环境TME，作为防线盲目守卫 肺癌细胞的安全。在CAR-T细胞靠近肺癌细胞的过程中，细胞外基质、免疫抑制细胞、免疫抑制性受体等就像士兵，不断与CAR-T细胞战斗，消耗CAR-T细胞，大大降低其消灭肿瘤细胞的战斗力。[12] 降低TME对CAR-T 细胞的耗竭，让CAR-T细胞更耐受，充分发挥其抗肿瘤作用。通过干扰TME中的抑制信号，Long 及其同事通过全反式视黄酸 (ATRA) 分子调节骨髓源性抑制细胞 MDSCs，以减少这些细胞对 CAR T 细胞的抑制作用[13]； 还有一些研究侧重于“武装”增强 CAR-T 细胞对抑制细胞的抵抗力。例如，通过功能重编，使CAR-T 细胞 转变为对肥大细胞和调节性 T 细胞 T regs、骨髓源性抑制细胞 MDSC 和 肿瘤相关巨噬细胞TAM不太敏感的细胞[ 14、15 ]。 不论是“智能化”CAR-T细胞，还是“武装”CAR-T细胞，研究人员都在从各个不同方向上不断的尝试和突破。虽然前方困难重重，我们相信在不断探索下，这些难题终将解决，为肺癌患者提供更安全有效的治疗方法。 参考来源： [1] June CH, O’connor RS, Kawalekar OU, et al. CAR-T cell immunotherapy for human cancer. Science (New York, NY), 2018, 359(6382): 1361-1365. doi: 10.1126/science.aar6711 [2] Kiesgen S, Chicaybam L, Chintala N K, et al. Chimeric antigen receptor (CAR) T-Cell therapy for thoracic malignancies. J Thora Oncol, 2018, 13(1): 16-26. doi: 10.1016 / j.jtho.2017.10.001 [3] Zeltsman M, Dozier J, Mcgee E, et al. CAR-T-cell therapy for lung cancer and malignant pleural mesothelioma. Transl res, 2017, 187: 1-10. doi: 10.1016/j.trsl.2017.04.0044 Medline. (2017). The key to unlocking CARs. Nature Biotechnology, 35(10).5（remission） Penn-developed CAR T therapy shows long-lasting remissions in non-hodgkin lymphoma. Retrieved February 18, 2021, from https://www./pub_releases/2021-02/uops-pct021721.php6 Li H, Huang Y, Jiang D Q, et al. Antitumor activity of EGFR-specific CAR T cells against non-small-cell lung cancer cells in vitro and in mice[J]. Cell death & disease, 2018, 9(2): 1-11.7 Zhang Y, Zhang Z, Ding Y, et al. Phase I clinical trial of EGFR-specific CAR-T cells generated by the piggyBac transposon system in advanced relapsed/refractory non-small cell lung cancer patients[J]. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology, 2021: 1-10.8 Choe et al., (2021). SynNotch-CAR T cells overcome challenges of specificity, heterogeneity, and persistence in treating glioblastoma. Science Translational Medicine, DOI:10.1126/scitranslmed.abe73789 SL Maude, N Frey, PA Shaw, R Aplenc, DM Barrett, NJ Bunin, et al.Chimeric antigen receptor T cells for sustained remissions in leukemiaN Engl J Med, 371 (2014), pp. 1507-151710 Bonifant C L, Jackson H J, Brentjens R J, et al. Toxicity and management in CAR T-cell therapy[J]. Molecular Therapy-Oncolytics, 2016, 3: 16011.11 Jiang H, Liu L, Guo T, et al. Improving the safety of CAR-T cell therapy by controlling CRS-related coagulopathy[J]. Annals of hematology, 2019, 98(7): 1721-1732.12 Martinez M, Moon EK. CAR T cells for solid tumors: new strategies for finding, infiltrating, and surviving in the tumor microenvironment. Front Immunol. 2019;10:128.13 Long AH, Highfill SL, Cui Y, Smith JP, Walker AJ, Ramakrishna S, et al. Reduction of MDSCs with all-trans retinoic acid improves CAR therapy efficacy for sarcomas. Cancer Immunol Res. 2016;4:869–80.14 Kerkar SP, Goldszmid RS, Muranski P, Chinnasamy D, Yu Z, Reger RN, et al. IL-12 triggers a programmatic change in dysfunctional myeloid-derived cells within mouse tumors. J Clin Investig. 2011;121:4746–57.15 Kerkar SP, Leonardi AJ, van Panhuys N, Zhang L, Yu Z, Crompton JG, et al. Collapse of the tumor stroma is triggered by IL-12 induction of Fas. Mol Ther: J Am Soc Gene Ther. 2013;21:1369–77.
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