|
部分基因的突变会导致癌症的发生，这类特殊而关键的基因也被称为癌症发生的“驱动基因”。当前已经获批的绝大多数靶向治疗药物，都会要求患者存在某种特定的“驱动基因突变”。 但这也是将许多患者阻拦在外的、靶向治疗最主要的“门槛”。驱动基因突变的发生率并没有我们想象中那么高，即使是检出率比较高的突变，例如亚裔非小细胞肺癌患者的EGFR突变，也仅仅只达到了30%左右。 随着靶向治疗的研究发展，越来越多的新靶点被发现。其中有一部分靶点，与驱动基因突变并非直接相关。它们在正常组织当中低表达或不表达，但在癌症组织、癌细胞的表面却有较大概率表达或高表达。 简单来说，符合这些靶点的药物或方案的治疗“门槛”的患者，很可能是通常意义上“驱动基因突变阴性”的患者。这些原本不适合接受靶向治疗的患者，将从这些新疗法的研究中得到新的机会。 那么这些新药和新疗法的效果又如何呢？首先，让我们先来看一项在正在进行的2022年ASCO大会上公布的初步试验数据。 这项试验当中纳入的患者均为已经接受过一线治疗的晚期胰腺癌患者，使用的治疗方案为一款新抗体Anetumab ravtansine（BAY94-9343），联合其它免疫或化疗药物。 Anetumab ravtansine是一种与抗微管蛋白美登素DM4偶联的全人源抗间皮素（MSLN）免疫球蛋白G1抗体，简单来说就是一款对MSLN有靶向性的抗体-药物偶联物（ADC），美登素DM4则是一种比较常用的ADC的“子弹头”。这款药物的靶点，就是我们所说的“新靶点”，在正常细胞与癌细胞中的表达有很大差异，并非因为某种特定的驱动基因突变而导致。 我们都知道晚期胰腺癌的治疗非常困难，但在此项试验的第三组（ARM3）当中，8例患者接受Anetumab ravtansine联合纳武单抗和吉西他滨治疗，得到的疾病控制率为100%！ 在这项试验对受试患者的筛选标准当中，间皮素表达水平要求仅需＞5%。我们非常期待进一步的临床试验结果，在更多患者、间皮素表达更高的患者当中，这款药物的疗效。 从这项试验当中我们可以关注哪些重点呢？ 首先，Anetumab ravtansine算不上是一款新药，前期这款药物曾经在临床试验当中，用于治疗间皮瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌及乳腺癌等患者，整体缓解率为8%，疾病控制率为53%。胰腺癌的临床试验再次拓展了这款药物可能的适应症。 其次，这项临床试验当中对于患者癌细胞间皮素的表达要求并不高，仅为5%。若后续试验当中进行分组分析，间皮素表达较高的患者，得到的疗效有可能更加显著。 相信很多患者已经对间皮素这种“与驱动基因突变无关”的靶点产生了兴趣，或者非常愿意立刻联系我们了解可以参加的临床试验项目。那么接下来，基因药物汇就带大家简单了解一下间皮素这个新靶点。 什么是间皮素？ 间皮素又称MSLN，这是一个近期在CAR-T以及CAR-NK疗法当中比较热门的靶点。 正常情况下，间皮素在间皮细胞当中表达，其功能与细胞粘附有一定的关联。间皮素在多类人类肿瘤当中过表达，常见的包括间皮瘤（85%~90%）、胰腺癌（80%~85%）、卵巢癌（60%~65%）、肺癌（60%~65%）、胆管癌（60%~65%）、胃癌（50%~55%）、结肠癌（40%~45%）、胸腺癌（40%~45%）、食管癌（35%~40%）、乳腺癌（25%~30%）以及子宫内膜癌（20%~25%）等。 这样的特点，让间皮素自发现以来就成为了细胞免疫治疗研究的焦点。它就像是一个颇具潜力的“靶子”，能够指导经过修饰的免疫细胞从众多的细胞当中发现并“瞄准”癌细胞，并且避开正常的细胞。  MSLN：间皮素；APC：抗原呈递细胞；ADC：抗体-药物偶联物；mAb：单克隆抗体：CAR-T：嵌合抗原受体T细胞。 在这里我们重点提一下间皮瘤这个癌种。间皮瘤当中，间皮素的表达率接近90%，也就是说，在这一癌种的患者当中，接近九成都符合这类新疗法的入组标准！ 或许大家还记得另一个与间皮素有些相似的靶点，Claudin 18.2。这同样是一个正常组织低表达或不表达、癌症组织有较大概率表达或高表达的靶点。Claudin 18.2尤其常见于胃癌、胰腺癌等，目前也同样已经成为了CAR-T细胞疗法以及一部分靶向药物的关键性靶标。 针对Claudin 18.2的多款药物及CAR-T方案的临床试验都在招募患者，如果大家没有那些获批方案比较多的突变，却也非常迫切地想要尝试临床试验，那么不妨把这两项都试着测一测。 胃癌、胰腺癌等患者可以优先考虑Claudin 18.2，间皮瘤、卵巢癌、胆管癌以及胰腺癌、肺癌、胃癌、结直肠癌患者可以考虑间皮素。如果还想进一步了解相关的治疗方案和临床试验，或者希望了解相关检测措施，也可以直接咨询医学部（400-686-1602）。 缓解率可达40%，治疗方案已经初见锋芒 针对间皮素（MSLN）的研究已经有了一些成果，其中部分疫苗、药物（单克隆抗体）、抗体-药物偶联物（ADC）以及CAR-T细胞制剂等，已经在临床前或临床试验当中取得了一些成果。 1 CRS-207：37%的患者生存超过15个月 CRS-207是一款基于间皮素的疫苗，是一种经过改造的、可以表达人类间皮素的减毒活菌株。它的作用效果也类似于常用的疫苗，通过呈递间皮素这种抗原，让人体免疫系统将存在间皮素的细胞视为攻击目标，诱发先天免疫及适应性免疫反应，从而杀死表达间皮素的癌细胞。 初步试验当中，CRS-207的疾病控制率是31%，37%的患者生存期超过15个月。在联合疗法试验当中，使用CRS-207联合另一种疫苗GVAX低剂量环磷酰胺治疗，患者的中位总生存期明显更长（6.1个月 vs 3.9个月）。 2 Amatuximab：控制率51% Amatuximab（MORAb-009）是一款人源化单克隆抗体（mAb），在临床前研究中被证实能够杀死表达间皮素的细胞，并且抑制间皮素在细胞生理活动当中的作用效果。 目前，Amatuximab的Ⅰ期试验已经证实其拥有良好的安全性。而在另一项实验当中，89例恶性胸膜间皮瘤患者接受了Amatuximab（单药或联合培美曲塞/顺铂）的治疗，整体缓解率为40%，疾病控制率为51%。 3 BAY94-9343：控制率47% Anetumab ravtansine（BAY94-9343）是一款抗体-药物偶联物（ADC），同样已经在Ⅰ期试验中验证了疗效与安全性等。在148例间皮瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌或乳腺癌患者当中，整体缓解率为8%，疾病控制率为53%；其中还包括了1例患者，达到了临床完全缓解。 4 CAR-T：多项临床试验，部分数据已经公布 至于靶向间皮素的CAR-T细胞疗法，在研的临床试验项目更多，其中部分已经公开了数据，覆盖的癌种同样丰富。 有胰腺导管腺癌患者通过CAR-MSLN-T疗法达到部分缓解，及胰腺癌患者通过CAR-MSLN-T疗法达到疾病稳定；恶性胸膜间皮瘤患者中，多例通过CAR-MSLN-T疗法显著地延长了无进展生存期达3.8~5.4个月。此外，卵巢癌等比较多发的癌种当中，同样有患者显著获益。 目前，靶向间皮素的CAR-T及CAR-NK疗法临床试验正在招募患者，部分癌种患者有望入组。希望尝试这类新方案的患者，可以联系基因药物汇（400-686-1602）了解详情，提交病例进行入组筛选。 希望了解国外最新药物治疗方案？ 试试与国际知名专家直接对话！ “汇”抗癌系列 *基因药物汇提醒：本文中涉及的药物及方案仍处于临床研究阶段，数据来源为已经发表的论文或会议摘要，仅供专业人士参考，不能作为真实世界应用效果的保障。新药临床试验应在医生或专业人士的指导下进行，基因药物汇不建议患者自行使用本文中涉及的任何一款药物。 |
|
|
