CAR-T 实体瘤治疗有望突破！南师大团队发现 DNA 损伤修复抑制剂促进 CAR-T 肿瘤浸润并延...

以 CAR-T（嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法）为代表的细胞免疫治疗是人类目前对抗肿瘤最有效的方式之一。CAR-T 是利用基因工程技术，在 T 细胞上「安装」能特异性识别肿瘤细胞「生物弹头」——嵌合抗原受体（CAR）。「弹头」识别肿瘤细胞后，刺激 T 细胞释放大量的肿瘤杀伤因子，高效地杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。

与传统的药物不同的是，CAR-T 是一种活的细胞药物，可以在体内大量扩增。CAR-T 在临床肿瘤治疗上取得显著的效果，有望可以彻底治愈肿瘤。2013 年，CAR-T 被《科学》评为全球 10 大科技创新之首。2017 年，世界首个 CAR-T 药物于 2017 年在美国批准上市。此后全世界 CAR-T 基础和临床研究风起云涌。

2021 年 6 月 22 日，我国引进美国的 CAR-T 产品批准上市。首位弥漫性大 B 细胞淋巴瘤患者接受了该 CAR-T 治疗后被评估症状完全缓解。

然而，CAR-T 令人赞叹的治疗效果基本上都是在血液瘤上才能体现。在实体瘤中，由于肿瘤微环境的限制，CAR-T 很难穿透实体肿瘤进入其内部，从而大大限制了 CAR-T 的疗效。如何克服肿瘤微环境阻挡，让 CAR-T 细胞浸润到实体肿瘤内部，从而像在血液瘤上一样，彻底治愈肿瘤，是全世界本领域研究人员的梦想。

为了解决 CAR-T 实体肿瘤浸润问题，科学家进行了很多尝试，包括 CAR 结构的改造、细胞因子的引入等，但效果都不明显，或在安全性和法规上受到挑战。

近日，南师大郭志刚团队研究发现，DNA 修复抑制剂可以显著促进 CAR-T 肿瘤浸润并延缓其衰竭，从而提升 CAR-T 对实体瘤的杀伤。

该团队利用肾癌作为模型，首先开发了肾癌靶向 CD70 CAR-T。体内体外表明，该药物在肾癌模型上有良好的治疗效果，但 CAR-T 浸润能力较弱。为了提高治疗效果，该研究将 PARP1 抑制剂（一种 FDA 批准的 DNA 修复抑制剂）与 CAR-T 联合使用。结果表明，PARP1 抑制剂显著提升了 CAR-T 穿透实体肿瘤的能力，大大增强了 CAR-T 抗肿瘤效果。

机制研究表明：PARP1 抑制剂能促进肿瘤细胞内的 DNA 损伤相关 dsDNA 的积累，从而激活 cGAS-STING 通路，引起炎性因子释放，诱导 CAR-T 细胞在肿瘤微环境中的聚集和浸润，并延缓 CAR-T 细胞的衰竭。

该研究成果以 Targeting the DNA damage response enhances CD70 CAR-T cell therapy for renal carcinoma by activating the cGAS-STING pathway 为题发表于国际知名血液学与肿瘤学期刊《Journal of Hematology & Oncology》（2020 IF = 17.388 ）。

图片来源：Journal of Hematology & Oncology

该研究首次发现抑制 DNA 修复可以促进 CAR-T 对实体肿瘤治疗，为 CAR-T 实体瘤临床治疗提供了新的思路。该团队长期聚焦 DNA 修复与抗肿瘤研究，开发了系列 DNA 修复抑制剂。

在未来的研究中，研究团队计划利用实验室多年在 DNA 损伤修复抑制剂筛选的工作经验，寻找更加适合于 CAR-T 细胞联合使用的抑制剂，这将有助于推动 CAR-T 细胞疗法克服肿瘤微环境的抑制，给目前 CAR-T 在实体瘤的临床研究提供一种可行的策略来克服 CAR-T 在实体瘤中的浸润障碍，为 CAR-T 细胞免疫疗法在实体瘤的临床研究及未来的应用提供新的思路。