【原】Target21 update

Target21上一些分子有了update

New Drugs on the Horizon

Repotrectinib in patients with NTRK fusion-positive advanced solid tumors: Update from the registrational phase 2 TRIDENT-1 trial*

Benjamin Besse, Institut Gustave Roussy, Villejuif, France

Repotrectinib治疗NTRK fusion实体瘤的更新

• Repotrectinib具有紧凑三维大环结构，即便是存在溶剂前沿突变或看门突变也能完全的定位在ATP结合口袋

• 这次更新的结果里，Ph2阶段TKI经治的NTRK+实体瘤 患者ORR  45%，其中携带溶剂前端突变的患者中ORR 54%包括1例CR，至截止日仍有39%(9/23)患者在组

• 安全性：大部分TRAE都是Gr1-2，分别27%和11%因TEAE引起剂量下调或治疗终止

First results of RLY-4008, a potent and highly selective FGFR2 inhibitor in a first-in-human study in patients with FGFR2-altered cholangiocarcinoma and multiple solid tumors*

Lipika Goyal, Massachusetts General Hospital, Boston, MA

• 目前针对FGFR2靶点，只有Pemigatinib、Infigratinib获批FGFR2融合或重排的肝管癌， Erdafitinib获批FGFR2融合或重排的UC，这些都是针对FGFR2i未知的患者，像针对FGFR2i经治的融合或重排及FGFR2突变或扩增，尚无有效的靶向治疗

• RLY-4008是可逆结合的、高度选择的FGFR2抑制剂，避免了非特异结合其他几个isoform的毒性

• 体外强效的选择性抑制FGFR2驱动的细胞增殖，体内模型中对携带原发性FGFR2变异和常见耐药突变都有强效的抗肿瘤效应

• FIH研究设计上。Ph1部分为剂量爬坡，确认RP2D后进入Ph2（尚未启动）

• 基线：1）整体患者中先前3L+ ~60%，CCA ~80%，FGFR2融合占67%；2）40例CCA中FGFR2占80%，突变及扩增分别15%和5%，其中25例FGFR2融合患者携带耐药突变

• ≥30mg QD就可以实现85%的受体占有，半衰期15-30hr是也支持QD剂量

• FGFR1/4 Sparing：分别18%的高磷酸血症状和6%的腹泻，但都是Gr 1-2

• DLT：QD给药旨在50mg组发现1例Gr2 视网膜病变，但是BID组几乎每个剂量都有DLT就不予考虑，QD继续确认RP2D

• 整体上安全性比较好：1）TEAE整体上BID组高于QD组，但大部分是Gr 1-2 ，没有Gr4-5；2）Gr 3 中最常见掌跖红肿和胃炎，另QD组和BID组分9%和24%报道视网膜色素上皮脱离RPED，但都是自限性的Gr 1-2

• 疗效：38例可评估患者中66%病灶缩小10%以上，且不区分FGFR2变异类型、是否接受过FGFR抑制剂治疗、肿瘤类型及剂量水平，接受治疗的患者中54%(26/48)仍在组

Phase Ia/Ib dose-escalation study of ABL001 (CTX-009, Bispecific antibody targeting DLL4 and VEGF-A) as a single agent in patients with advanced solid tumors*

Jeeyun Lee, Samsung Medical Center, Seoul, Korea

VEGF-A x DLL4双抗CTX-009

• DLL-4-Notch在影响肿瘤新生血管生成方面起着重要的作用：抑制新生血管分支形成，促进新生血管的成熟

• CTX-009在设计上对称2:2表位，剂量上可以等同于贝伐珠单抗，体外相比同类双抗有着更强的VEGF抑制活性，体内表现出比仅针对VEGF或DLL4的单抗更有效的生物学活性

• 0.3-17.5 mpk剂量下 ORR 8%，DCR 75%，其中RP2D剂量(10/12.5 mpk)下ORR 19%，DCR 69%

Discovery of TAS0953/HM06, a novel next generation RET-specific inhibitor capable of inhibiting RET solvent front mutations* 

Isao Miyazaki, Taiho Pharmaceutical Company, Tukuba, Japan

TAS0953/HM06结合RET并不填充G819侧链所指向的空间，可以有效的规避这个溶剂前段突变后引入的位阻，对Loxo-292、BLU-667耐药的大部分突变都显示较强的抑制，在G810R模型中显示出比Loxo-292、BLU-667更强的抗肿瘤效应

Discovery of mutant-selective PI3Ka and isoform-selective FGFR3 inhibitors: Insights from the Loxo Oncology at Lilly Discovery Model 

David M. Hyman, Loxo Oncology at Lilly, Stamford, CT

Loxo展示了PI3K突变选择性抑制LOXO-783剂及FGFR3 isoform选择性抑制剂LOXO-435，主要讲下LOXO-783，一款高选择性、高血脑屏障穿透性的PI3Ka H1047R别构抑制剂

相比Alpeisib，LOXO-783更偏向抑制PI3Ka H1047R突变细胞的增殖，在PI3Ka H1047R BC的移植模型中可以显著抑制肿瘤但不引起胰岛素和C肽升高，脑内活性也高于Alpeisib

「插队」RLY-2608的开发，也是一款高选择性的PI3Ka突变别构抑制剂，可以更快的结合PI3Ka突变

体外抑制：强效的、突变和isoform选择性的抑制，包括PI3Ka激酶结构域热点突变H1047R和Helical结构域的E542K及E545K热点突变，但是对野生型PI3Ka抑制较弱，几乎不抑制其他isoform

激酶谱显示基本只抑制PI3Ka，更偏好突变型

可以看出正构抑制剂很难区分野生型和突变型，但是RLY-2608对突变体的抑制更强

对不管是携带激酶结构域还是helical结构域上突变的肿瘤株，RLY-2608都能强效的抑制AKT信号和细胞生长

体内数据显示，RLY-2608在不同突变模型对pAKT的调控呈现出剂量及暴露相关性

相比Aplelisib和GDC-077，在不同突变的多个瘤种模型中都能更显著抑制肿瘤生长

相比Aplelisib和GDC-077，RLY-2608显著降低了对血糖稳态的影响：荷瘤模型中重复给药后RLY-2608组在取得最大效应的同时胰岛素提升水平很低，在毒理模型中重复给药也没有引起高血糖

明年开临床

【LOXO-435】

Plenary Session 5: Drugging Difficult Targets 

Discovery and characterization of MRTX1133, a selective non-covalent inhibitor of KRASG12D 

James G. Christensen, Mirati Therapeutics, San Diego, CA 

Mirati介绍了高选择性的KRAS G12D非共价抑制剂MRTX1133的发现

• 从G12C到G12D：肺癌中G12C更高，肠癌和胰腺癌则相反

• 靶向KRAS的挑战：1）直接抑制：表面光滑缺少结合位点，KRAS与GTP/GDP的结合非常强且胞内GTP/GDP的浓度极高，且KRAS膜定位受到法尼基转移酶等调节；2）靶向下游信号，抑制生长必需的野生型信号通路的治疗窗口狭窄，由于补偿机制无法完全抑制KRASm中下游信号

• 当前KRAS G12C抑制剂设计的策略：丙烯酰胺基团共价结合Cys的巯基，并延伸占据临近 Switch Ⅱ形成的空腔，最终将分子锁定在结合GDP的非活化状态

• 切换到靶向G12D依旧存在挑战：目前还没有共价结合天冬氨酸的方法、KRAS G12C的经验显示非共价抑制剂的亲和力较弱、G12D的内源性GTPase低于G12C很难锁定在KRAS-GDP状态

• 在Adagrasib基础上改造成靶向Asp12的可逆型抑制剂，首先引入正电荷的胺基的化合物1，对KRAS G12D-GDP有轻微的结合

• 将骨架修改为吡啶并[4,3-d]嘧啶后得到化合物2：其中C4的哌嗪、C2的吡咯带正电与负电荷的氨基酸残基相互作用，C7的氯萘正好落在疏水腔，KD值有所提高，后续进一步优化
  

• 「C4」优化与Asp12的相互作用：化合物8中双环结构质子化的胺基可以更好地同时与Asp12级Gly60相互作用，经HTRF和SPR assay检测对KRAS G12D-GDP的抑制和亲和力大大提升，同时对突变体的亲和力大约是野生型的200倍，细胞水平对pERK的IC 50大约是0.5个微摩尔级别
  

• 「C2」优化与Asp62的相互作用：化合物14中的吡咯环除了经典的盐桥作用外，还有非典型的氢键(C-H-O)，此外吡咯环中引入氟原子起到一个强的吸电子作用进一步增强了和Glue62 的相互作用，亲和力和抑制活性进一步优化

• 「C7」萘取代基团的优化：化合物19中，8位的乙炔基与结合在Gly60的水分子间形成了非典型的氢键(C-H O)，7位的氟原子正好落在蛋白的小疏水腔内，3位引入羟基的话正好与Asp69氢键，这3个位置的改造进一步提升了亲和力
  

• 最终得到了低纳摩尔级的KRAS G12D抑制剂MRTX1133，可以高亲和力结合非活化态KRAS G12D，同时对活化态KRAS G12D也有亲和力，但是SPR显示对G12D突变体的选择性是野生型的500倍

在KRAS G12D突变的HPAC细胞株中，MRTX1133可以剂量依赖的下调pERK、PS6和DUSP6

MRTX1133选择性的强效抑制KRAS G12D突变的细胞株中KRAS新药和细胞生长，但对非KRAS G12D突变的细胞株中活性较低

• MRTX1133强效的选择性抑制KRAS G12D，预测在人体内半衰期也比较合适，DDI风险较低，而之前针对亲和力的优化可能降低了口服生物利用度，后续先采用IV给药来保证血浆暴露最大化
  

• PKPD显示不管是QD还是BID注射后可以快速强效的抑制pERK，但是12hrs时候反弹明显，因此选用BID用于HPAC小鼠模型，发现可以显著抑制肿瘤生长
  

• 在一系列CDX和PDX模型中，MRTX1133证明可以引起肿瘤消退

• PTEN表达缺失与耐药相关，而CDKN2A LOF伴随着应答

• 联合PI3Ka抑制剂BYL719有效，而联合帕博西尼无效
  

CRISPR筛选查找联合治疗的靶点及潜在耐药机制

• 在PDCAC及结肠癌移植模型中，联合西妥昔单抗引起肿瘤持久的消退
  

对G12V也有一定的抗肿瘤活性：KRAS G12V的平滑肌肉瘤体内模型中MRTX1133 300mpk BID可以引起完全缓解

• 进临床主要还是考虑fumoulation和给药途径，现在隐形脂质体的fomulation在临床前模型中已经证明了可行性，可以延长血药暴露降低清除
  

Discovery and development of RAS(ON) inhibitors beyond KRAS G12C 

Stephen Kelsey, Revolution Medicines, Inc., Redwood City, CA

前后图不全，不好掰扯