髓系来源的抑制细胞(MDSCs)： 肿瘤治疗的潜在靶点

髓系来源的抑制细胞(MDSCs)起源于造血干细胞(HSCs)，是骨髓生成改变的结果。在稳态下，骨髓生成是一个维持宿主髓系细胞稳定供应的结构化过程。骨髓来源的造血干细胞可分化为未成熟的髓样细胞(IMCs)，最终分化为单核细胞(进一步分化为巨噬细胞和树突状细胞(DC))和粒细胞(包括中性粒细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞)。

各种病理情况，如感染或组织损伤，可启动紧急造血，以消除对宿主的潜在威胁。在这些情况下，骨髓细胞迅速从BM中动员，并且响应于诸如toll样受体（TLR）配体，损伤相关分子模式（DAMP）和病原体相关分子模式（PAMP）的致病信号而被激活，导致吞噬作用和促炎细胞因子的上调。这种短暂的骨髓生成在刺激消除后终止，然后髓系细胞的稳态得以恢复。

然而，一些病理情况，如慢性炎症、癌症和自身免疫性疾病，可能会导致异常的、持续的骨髓生成，以防止宿主因未解决的炎症而造成广泛的组织损伤。在这些情况下，持续的炎症信号使IMCs偏离正常分化，并在病理上被激活。与生理分化的髓样细胞相比，这些间充质干细胞具有明显的特点，如表型和形态不成熟，吞噬功能相对较弱，以及抗炎和免疫抑制功能。根据其功能和髓样来源，这种异质细胞群体被称为现在统称为髓系来源的抑制细胞(MDSCs)(图1)。越来越多的证据表明，MDSCs是恶性肿瘤的基本特征之一，也是肿瘤治疗的潜在靶点。

图1. MDSCs的形成过程

肿瘤MDSCs研究简史

对MDSCs在癌症中的研究可以追溯到20世纪初，当时Sonnenfeld等人研究发现，在恶性血液病患者中，髓外造血和中性粒细胞增多伴随着肿瘤的进展。

20世纪60年代中期，A-280荷瘤小鼠出现病理性类白血病反应，髓系细胞浸润增多，受肿瘤衍生因子刺激，与肿瘤生长呈正相关。此外，在炎症和造血过程中也发现了这些髓样细胞，如新生小鼠的脾脏和接受全淋巴照射的成年小鼠的脾脏。

在20世纪70年代，这些异常的髓样细胞被证实具有抑制抗体产生、T细胞增殖和细胞毒性T淋巴细胞(CTL)诱导的特性，由于缺乏T细胞、B细胞、自然杀伤细胞(NKs)或巨噬细胞的经典膜标志物，在不同的研究中被描述为自然抑制(NS)细胞、否决细胞或零细胞。直到20世纪90年代末，表面标记物Gr-1和CD11b被确定为在荷瘤小鼠中定义这些免疫抑制髓系细胞。同样，在癌症患者中，根据CD34和CD14的表达以及它们抑制T细胞的能力来描述这些髓系细胞。然而，在后来的研究中对这些细胞的描述是多种多样的，包括髓系抑制细胞(MSCs)、未成熟髓系细胞和Gr1+髓系细胞。

直到2007年，MDSCs这个术语被提出用来描述这些异质细胞，从那时起，大多数研究人员都接受了这个术语。大约在那个时期，针对这些细胞簇的策略研究也取得了有意义的进展。值得注意的是，在21世纪初，维生素D和全反式维甲酸(ATRA)分别被证明能诱导头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)和转移性肾细胞癌(MRCC)患者的未成熟髓系细胞分化，并降低其免疫抑制功能。在那之后，越来越多的新药被开发出来针对MDSCs，当加入现有的治疗方案时，大多数药物都可以诱导更好的肿瘤控制。更重要的是，与几种传统抗肿瘤药物联用在癌症患者中可以显示出协同作用，有效地消耗MDSCs(图2)。因此，MDSCs靶向治疗在不久的将来将成为当前癌症治疗策略的重要补充。

图2. 肿瘤MDSCs研究简史

MDSCs的免疫抑制机制

MDSCs通过多种机制在TME中显示出强大的免疫抑制和促肿瘤功能：诱导免疫抑制细胞，阻断淋巴细胞归巢，产生活性氧和氮，耗尽对T细胞功能至关重要的代谢物，表达调节腺苷代谢的胞外酶，以及表达阴性免疫检查点分子(图3)。

图3. MDSC的免疫抑制机制

肿瘤中MDSCs靶向治疗策略

MDSCs在肿瘤的发展和转移中发挥关键作用的证据激发了针对这些细胞的治疗策略的研究，这些治疗策略可以大致分为五类：

(1)抑制MDSCs的扩张和募集；

(2)促进MDSCs向成熟的髓样细胞分化；

(3)抑制MDSCs的功能；

(4)抑制MDSCs的新陈代谢；

(5)直接耗尽MDSCs。

图4为针对MDSCs治疗癌症的临床试验综述。

图4. MDSCs治疗癌症的临床试验综述

小编总结

许多文献已经证明了高度免疫抑制的MDSCs在小鼠和癌症患者肿瘤进展中的关键作用。这种在慢性炎症条件下产生和激活的IMC异质性群体聚集在TME中是癌症免疫治疗的主要障碍之一。因此，在癌症治疗中抑制MDSCs已被证明是一种潜在的有前途的和耐受性良好的治疗方法。由于MDSCs的富集和激活似乎是恶性肿瘤的普遍特征，靶向这些细胞可以应用于各种实体肿瘤的治疗。因此，将不同MDSC功能的中和与当前的治疗策略结合起来，以提高这些疗法的疗效是至关重要的。然而，尽管临床前数据前景看好，但还需要更多的临床研究来证明抑制MDSC的功能与现有免疫疗法的协同作用。

     参考来源

1. Myeloid-derived suppressor cells as immunosuppressive regulators and therapeutic targets in cancer.

2. Immunosuppression mediated by myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) during tumour progression.

3. MDSCs in cancer: Conceiving new prognostic and therapeutic targets.