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【摘要】尽管人类在乳腺癌的检测和治疗方面已经取得了多项重大进展，但全球每年仍有200多万女性被诊断出乳腺癌。乳腺癌由几个不同的亚型组成，了解乳腺癌的异质性对制定恰当的治疗策略至关重要。乳腺癌的治疗策略多种多样，从对雌激素受体阳性的女性乳腺癌患者采用的激素治疗，到通过小分子、抗体药物结合物（ADC）和单克隆抗体对人表皮生长因子（HER2）过度表达的患者进行HER2靶向治疗。其他针对特定亚组患者的新型治疗策略包括针对雌激素受体阳性肿瘤患者的细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂，针对BRCA基因突变患者的聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂，以及针对发生了磷酰肌醇-4、5-二磷酸3激酶催化亚单元α（PIK3CA）突变的女性肿瘤患者所使用的磷酸肌醇3-激酶（PI3K）抑制剂。然而，目前对三阴性乳腺癌患者的治疗方法仅有化疗。免疫疗法对癌症治疗的深远影响为治疗乳腺癌带来了希望。本文概述了乳腺癌免疫治疗的最新进展和研究，尤其是免疫检查点抑制剂、过继性细胞转移和肿瘤疫苗的进展和研究。 乳腺癌在不同患者身上表现出许多异质性。随着癌症治疗朝着个性化医疗的方向发展，了解乳腺癌的异质性对制定治疗计划至关重要。根据转录组学的分析，乳腺癌分为管腔A型、管腔B型、人表皮生长因子（HER2）过表达型、基底细胞样型和正常细胞样型五个亚型的肿瘤。从免疫组织化学的角度分类，乳腺癌根据激素受体（雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR））以及HER2是否表达进行分类。目前，使用MammaPrint、OncotypeDX和PAM50等转录组学试验对乳腺癌所做的进一步亚型划分常用于指导乳腺癌的辅助治疗。 在治疗方法上，现在医生已经有能力将同源重组缺陷与聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂联合使用对患者进行治疗，致使对肿瘤或生殖细胞系中的BRCA基因和其他同源重组DNA修复缺陷（HRD）突变的检测成为了常规检测项目。包括ER基因突变在内的其他基因组靶点可作为新型抗雌激素临床试验的合格标准。三阴性乳腺癌（TNBC）患者发生转移性疾病的风险增加，而发生转移性疾病的情况下，总生存率（OS）更低（表1）。由于缺乏诸如BRCA基因突变这种明确的治疗靶点，TNBC的治疗仍然是一个挑战。对于早期TNBC，细胞毒性化疗仍然是唯一的治疗选择。免疫疗法对癌症治疗影响深远，人们对其期望甚高，使用免疫疗法治疗乳腺癌也受到人们的广泛关注。在过去的一年中，免疫检查点抑制剂联合化疗已被批准用于治疗肿瘤表达PD-L1的转移性TNBC女性患者（表1）。 肿瘤的临床免疫疗法包括免疫检查点抑制剂、疫苗和基于细胞的疗法。癌细胞通过参与不同的生物学机制以逃避免疫抑制这个前提促使包括乳腺癌在内的许多癌症的研究工作取得了重大突破。目前批准的免疫检查点抑制剂包括针对PD-1、PD-L1和CTLA-4等多种免疫检查点受体及其配体的单克隆抗体。然而，与黑色素瘤等肿瘤不同，到目前为止女性乳腺癌患者从这些抑制剂中受益有限，三阴性乳腺癌（TNBC）尤其如此。 由于CTLA-4抑制剂尚不能用于乳腺癌的治疗，进一步定义乳腺癌的最优免疫治疗方案，开发能够应答抗PD-1/PD-L1的抑制剂、抗CTLA-4的抑制剂和其他的免疫疗法吸引了众多研究者的兴趣。大量的研究兴趣指向了肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）、源自骨髓的抑制细胞（MDSCs）、肿瘤相关的巨噬细胞（TAMs）、自然杀伤细胞（NKs）和树突状细胞（DCs）等具体肿瘤免疫细胞浸润物的组成成分上。除了PD-1和PD-L1在肿瘤和肿瘤浸润淋巴细胞中表达的影响外，有越来越多的数据指向了干扰性炎性因素、遗传因素和表观遗传因素，以及肿瘤位置、患者性别、肥胖以及微生物组等肿瘤的宿主因素的作用。在大多数肿瘤中，免疫检查点抑制剂均表现出与其他抗癌疗法的协同作用，因此，免疫检查点抑制剂联合其他细胞毒性疗法、生物疗法、表观遗传疗法以及其他疗法来对抗免疫反应成为了世界范围内五百多项临床试验的焦点。 与免疫检查点抑制剂不同，开发抗癌疫苗和基于细胞的疗法通常需要有可用的靶点，理想的靶点位于肿瘤内部。尽管众多的抗癌疫苗和CAR-T细胞疗法都在针对乳腺癌进行研究，或者包含了乳腺癌患者，但到目前为止，除PD-L1/PD-1抑制剂外，其他针对乳腺癌患者的免疫疗法都还处于试验阶段。 用于癌症治疗的免疫检查点抑制剂包括抗CTLA-4和抗PD-1或抗PD-L1的单克隆抗体，后者目前已被批准用于许多血液系统恶性肿瘤和实体瘤的治疗。目前还有更多抗体药物正在研发过程中（如图1A所示）。然而，免疫检查点抑制剂最近才被批准用于治疗转移性乳腺癌，且仅针对TNBC和具有高度微卫星不稳定性（MSI-H）的肿瘤。 目前针对多种乳腺癌亚型的免疫检查点抑制剂已经完成了初步评估，已完成的临床试验表明，雌激素受体阳性（ER ）的乳腺肿瘤从免疫检查点抑制剂中获益最低，免疫检查点抑制剂可能对TNBC的治疗具有明显作用，然而这种明显作用仅限于一线治疗。一项使用阿特珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇（nab-paclitaxel）进行的Ib期临床试验中，此前未接受过免疫治疗的患者应答率为67%，而前期接受过两次或多次免疫治疗的患者应答率仅为29%，因此，大多数使用免疫检查点抑制剂联合化疗的III期临床试验都只允许前期未接受过免疫治疗的转移性TNBC患者参与。根据Impassion130及KEYNOTE-355的III期临床试验结果，免疫检查点抑制剂联合化疗已经被批准用于治疗前期未接受过免疫检查点疗法的原发性、不可切除或转移性及PD-L1过度表达的TNBC的治疗。 图1:适应性免疫疗法。 目前有几项大型随机试验正在研究免疫检查点抑制剂对早期三阴性乳腺癌患者病理反应率的影响，如图2所示。已有的结果表明，肿瘤微环境中更高的PD-L1表达、更高的TILs浓度与更高的病理完全缓解率（pCR）呈正相关，派姆单抗的加入能够提高pCR，PD-L1表达高的乳腺癌患者的pCR更高，晚期乳腺癌患者在标准化疗加入派姆单抗的治疗方法中获益最大。尽管更高的pCR会让人联想到更好的治疗结果，但几项临床试验表明卡铂或其他化疗药物诱导产生的更高的pCR并不一定意味着患者的无进展生存期（PFS）和总生存期(OS)更长。 免疫疗法通常具有良好的耐受性，除了已经确定的免疫检查点抑制剂的毒性外，不会增加其他毒性，因此研究人员非常重视确定更好的预后因素和病理缓解预测因子，并注重将对免疫沉默的肿瘤转化为对免疫产生应答的肿瘤。 目前研究人员正在对多种可能的免疫调节物进行研究，TILs浓度就是其中的一种。TILs浓度及该浓度与其他病理指标的关系被越来越多地认为是一项预后因素，也可能是免疫应答的一种标志物。在多种乳腺癌亚型中，TNBC具有最高的TILs浓度，HER2表达的乳腺癌也具有高TILs浓度。而TNBC根据基因表达情况而分成的六个亚型中，免疫调节亚型具有最高的TILs浓度、最高的CTLA-T和PD-L1及PD-1表达，被认为是对免疫检查点抑制剂反应最好的亚型。在几项早期乳腺癌的临床试验中，TILs可以预测更长的PFS，但这并不一定意味着会出现更长的OS。尽管TILs被认为是一种良好的预后因素和免疫应答标志物，但常规测试中并不对其进行测试，临床上也未接受其作为治疗结果的标志。 尽管有临床试验表明免疫浸润物与更好的预后有关，但对于转移性乳腺癌而言，TILs浓度或许并不能独立预测其对免疫抑制剂的免疫应答。有实验表明，使用阿特珠单抗进行治疗的患者中，在PD-L1阳性的肿瘤中免疫浸润物与更长的PFS和OS有关，而无PD-L1表达、TIL浓度高的肿瘤则不能从阿特珠单抗的治疗中获益。Brockhoff等人对TNBC患者的试验也报道了相似的结果。一些大型的随机研究清楚地表明，对转移性乳腺癌而言，PD-L1高表达是对免疫疗法产生应答的前提条件，但PD-L1表达作为一种预测标志物与早期乳腺癌的关系则更复杂。 造成免疫沉默或叫免疫无应答的因素众多，主要包括缺乏PD-L1表达、低TIL浓度、低肿瘤突变负荷(TMB)、不适宜的宿主微生物组、女性性别特征以及肝转移。ER 的患者通常都具有众多或者全部这些因素。除此之外，ER 的肿瘤中可能发生肿瘤抗原数量不足以引起免疫应答的情况，持续的肿瘤抗原暴露也可能引起免疫无应答或衰竭，这些情况就导致部分衰竭的细胞毒性T淋巴细胞（CTL）数量少，对单剂免疫检查点抑制剂的应答率低。Foxp3转录因子表达高的T细胞或许会进一步降低乳腺癌对免疫检查点抑制剂的应答率。将表观遗传调节剂加入素细胞后与免疫疗法联合使用，以及利用PARP抑制剂诱导产生新抗原的机械原理引发了多项将免疫检查点抑制剂与组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂和PARP抑制剂联合使用的临床试验。 (了解更多关于HDAC抑制剂和PARP抑制剂的介绍，请阅读原文) 许多研究进一步致力于研究宿主因素的作用，如微生物组、肥胖或其他炎症标志物，如IL6、红细胞沉降率和C反应蛋白（图2）。与其他疾病一样，一些研究小组已经启动了针对肿瘤相关巨噬细胞、NK细胞和免疫系统的其他成分的临床试验，采用靶向CD3的双特异性溶瘤病毒的抗体、疫苗或CAR-T细胞。最先进的靶点包括：41BB、BCMA、CD19、CD20、CD47、CSF1R、HER2、IDO、LAG3、MUC1、NY-ESO、STAT3、STING、WT1、HPV.TIGIT和TIM3。目前还没有明确的治疗乳腺癌的靶点。 图2：TNBC的预测和预后生物标志物。经批准的TNBC生物标志物包括PD-L1肿瘤阳性和微卫星不稳定性，它们在TNBC肿瘤中所占比例相对较小。因此，寻找治疗TNBC的预测性和/或预后生物标志物仍然是一个关键研究领域。这些标志物包括无数的临床、肿瘤、微环境和外周血特征。 过继性细胞转移是指从患者体内分离淋巴细胞，体外培养和扩增，然后将这些淋巴细胞重新注入患者体内的过程。过继性细胞转移疗法的主要策略之一是TIL治疗，另一种是使用不依赖于主要组织相容性复合体（MHC）的CAR-T细胞识别表达在肿瘤细胞表面的特异性新抗原。CAR-T细胞在治疗多种恶性肿瘤方面显示出巨大的前景和认可度，由于已知的乳腺肿瘤特异性新抗原的种类十分有限，CAR-T细胞在乳腺癌治疗中的应用受到了挑战与制约。MUC1是一种跨膜蛋白，其表达量在乳腺癌细胞中比在正常细胞中高出数倍，在乳腺癌细胞中糖基化异常，与侵袭性癌症表型相关。目前有临床前试验和临床研究正在评估抗MUCI的CAR-T细胞的有效性，相关的临床试验包括NCT02587689和NCT04020575。上皮细胞粘附分子（EpCAM）是另一种跨膜糖蛋白，这种蛋白在包括乳腺癌在内的多种癌症中过度表达，对其进行研究的相关临床试验有NCT02915445。此外，还有靶向HER-2、CEA、间皮素、CD133、CD70、CD44变体区域6的CAR-T细胞，以及多种靶向HER2、GD2和CD44v6的第四代CAR-T细胞。 抗癌疫苗通常使人体产生抗肿瘤免疫反应，以增强当前治疗疗效或诱导免疫监测以防止癌症复发。已发现癌症疫苗可诱导患者的CD8 和CD4 T细胞反应（图1c）。许多临床前研究和临床研究表明，抗癌疫苗可以成功诱导免疫记忆。抗癌疫苗的理想靶点是肿瘤特异性新抗原，或在乳腺癌缺乏有效新抗原靶点的情况下的肿瘤相关抗原。研究人员目前正在利用自体或异体肿瘤细胞、DNA、RNA、蛋白质或短抗原肽表位探索抗癌疫苗。由于HER2是免疫疗法的一个靶点，抗癌疫苗研发的一个关键点放在了以HER2为靶点的研究上，有超过75项研究已经评估了HER2表达不足、表达中等和表达高的II期或III期乳腺癌患者的治疗情况，其中的一项是NCT01479244多中心随机双盲III期试验。其他的肿瘤疫苗还涉及溶瘤细胞病毒（如纽卡斯尔疾病病毒（NDV））、流感病毒和禽流感病毒。还有一些临床试验，包括NCT02348320在内，已经开始评估个性化多表位DNA疫苗，到目前为止，这类疫苗还没有获准应用于乳腺癌的治疗。 除了上面讨论的治疗策略外，临床前研究和早期临床试验也在积极探索其他新疗法，包括Toll样受体（TLR）激动剂、CD40激动剂和CD47抑制剂。这三种疗法更侧重于针对先天性免疫反应。然而，由于先天性免疫系统和适应性免疫系统密切协调而非独立工作，因此可能需要将这些疗法与检查点抑制剂相结合。目前，免疫检查点抑制剂在临床上最具前景，但通常需要与其他疗法相结合，特别是乳腺癌的治疗。批准三阴性乳腺癌使用免疫检查点抑制剂治疗是一项重大进展，但这种抑制剂对PD-L1高表达肿瘤患者的益处有限，表明该领域迫切需要进一步的研究和开发。为了改善乳腺癌的免疫治疗，治疗方法既要考虑肿瘤微环境在促进免疫应答中发挥的重要作用，也要考虑几种已被定义和新出现的混杂的宿主因素的作用。 注：本文摘译、编译自原文，不当之处，请以原文为准，欢迎探讨。 Pamela Munster, MD Title(s): Professor, Medicine Affiliation: School of Medicine, University of California, San Francisco Profile: profiles.ucsf.edu/pamela.munster 点击标题阅读更多第二期文章 H. Yu, K.-O. Lam, M.D. Green, H. Wu, L. Yang, W. Wang, J. Jin, C. Hu, Y. Wang, S. Jolly and F.-M. (Spring) Kong Y. Yano, J. Fan, S.M. Dawsey, Y. Qiao and C.C. Abnet C.C. Abnet Immunotherapy in breast cancer: A clinician’s perspective S. Chaudhuri, S. Thomas and P. Munster Targeting HER2 genomic alterations in non-small cell lung cancer J. Zeng, W. Ma, R. B. Young and T. Li |
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