在有害条件下保护细胞成分的能力，如暴露于化学毒物、有害辐射或过热，对生物体的生存能力至关重要。在这样的环境中，包括内质网的未折叠蛋白反应（UPRER）在内，一些应激反应途径已经进化以减轻损伤和增加细胞适应性。UPRER通过促进蛋白质组完整性和脂质稳态，同时防止受损蛋白质和蛋白质聚集体的积累，起到关键的保护作用。与其他应激反应一样，在衰老过程中，其表达能力明显下降。这使得衰老动物的蛋白质组容易受到失调和功能障碍的影响，进而导致加速衰老过程。多细胞生物面临着跨多种组织和细胞类型协调有效应激反应的额外挑战。神经元中UPRER的特异性激活已被证明通过诱导外周的UPRER激活来增加内质网应激耐受性和寿命。前期研究推测释放的神经递质和/或生物胺通过内啡肽酶IRE-1触发肠道xbp-1剪接，随后通过细胞非自主机制激活UPRER。尚未确定的是，应激的5-羟色胺能和多巴胺能信号如何适应线虫神经生物学的更广泛背景。虽然血清素和多巴胺是UPRER细胞非自主通讯所必需的，但尚不清楚它们的内源性通讯是否依赖于其他神经递质的释放。事实上，其他神经细胞类型也与线虫UPRER的外周通讯有关。最新研究证明参与酪胺通讯的RIM和RIC神经元中xbp-1s的表达已被证明可诱导肠道UPRER激活和改变摄食行为。神经胶质细胞也与肠诱导UPRER有关：四个星形胶质细胞样神经胶质细胞子集中xbp-1s的过度表达增加了寿命和机体对内质网应激的抵抗力，这表明神经细胞不是唯一对非自主性应激具有重要作用的细胞。
来自美国加州大学的Ryo Higuchi-Sanabria团队认为对参与细胞非自主UPRER传递的复杂神经回路和细胞机制进行进一步的描述和定位是非常重要的。神经元或神经胶质细胞是否直接独立地将信号传递给外周，或者是否有协调一致的努力？哪些神经亚型对内质网应激的感知是重要的？此外，参与介导外周溶酶体变化的神经元亚型尚未确定。是否涉及5-羟色胺能、多巴胺能或酪胺能神经元，或是否仍存在对启动溶酶体反应至关重要的未知神经元亚群？ 除了绘制与启动压力传递有关的神经回路之外，还需要进一步的工作来确定外周细胞究竟是如何接收和响应这些信号的。虽然酪胺能受体已经在肠道中被直接识别，但是血清素或多巴胺信号是直接被外周组织接收还是通过其他细胞类型传递还不清楚。尽管转录因子XBP-1s在两种反应中共享，但同样的组织—肠—如何以不同的方式对来自5-羟色胺能神经元和多巴胺能神经元的信号作出反应，这是一个有趣的问题。最后，应该指出的是，在某些情况下，UPRER的过度激活可能是有害的，而细胞如何识别这种情况并区分有益和有害的应激反应尚不清楚。一个持续的挑战是如何将这些不同的信号传递模式整合到一个单一的、有凝聚力的组织应激反应协调模式中，而这些模式尚待确定。
文章在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2022年 2 月 2 期发表。
文章来源：Homentcovschi S, Higuchi-Sanabria R (2022) A neuron’s ambrosia: non-autonomous unfolded protein response of the endoplasmic reticulum promotes lifespan. Neural Regen Res 17(2):309-310.
