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中枢性性早熟（CPP）是最常见的性早熟类型，其发病原因是脉冲性促性腺激素释放激素（GnRH）分泌的过早激活。女孩通常表现为特发性性早熟，而男孩的CPP主要是由于器质性病变。遗传因素、种族、营养状况、环境变化等都参与了CPP的发病机制，但其具体作用机制尚不清楚[1]。促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）是治疗儿童中枢性早熟（CPP）的首选疗法[1,2]。治疗的目的是通过药物治疗选择性地和有效地抑制性腺激素的分泌，抑制性发育，延缓骨骼成熟，提高成人的最终身高（FAH），避免社会心理/行为后遗症，并减轻父母的相关焦虑[1-4]。虽然GnRHa（如亮丙瑞林等）的使用有利于患儿身高增长，但净身高获益（HG）与长期的治疗和预测结果仍存在争议。此外，GnRHa治疗对成年期体重和代谢、骨密度（BMD）和生殖功能、多囊卵巢综合征（PCOS）的发病的影响也引起了广泛关注[1-3]。恢复遗传生长潜力是使用GnRHa治疗CPP的主要目的之一，否则终身高会因性激素导致的骨生长板过早闭合而受损[1]。未经治疗的CPP患者的历史数据显示，男孩的平均最终身高为151-156厘米，女孩为150-154厘米。然而，对这些数据的解释应该非常谨慎。首先，这些数据来自于20世纪50年代和60年代的少数病例，这些病例都是非常严重和早发的CPP，其中器质性原因的病例占很大一部分[1,2]。来自欧洲、美国和加拿大的30位专家最近的共识文件得出结论，GnRHa在提高成人高度方面的功效是无可争议的[3]。线性生长可在GnRHa治疗的第一年或第二年逐渐下降到青春期前儿童的正常水平（~ 5cm/年），有时在接下来的几年进一步减速[2]。一项系统回顾和Meta分析显示[5]，接受GnRHa治疗的女孩达到了她们的靶身高（TH），而大多数未接受治疗的女孩则没有达到TH。此外，接受GnRHa治疗的女孩的FAH大于未接受GnRHa治疗的女孩。GnRHa组的FAH和TH（FAH-TH, cm）的差异大于未治疗组。- 开始治疗的时间：在6岁前发生CPP并在6岁后不久开始治疗的女孩效果最好，8岁以上接受治疗的女孩的FAH难以得到改善，6-8岁女孩的FAH仅略有改善；
- 治疗开始时的骨龄（BA）/实际年龄（SA）比：与FAH之间存在负相关关系，如果在BA出现不可逆转的发展之后开始治疗，则无法恢复完整的身高潜力；
- 停药前和停药时的身高升高[或身高标准差得分（SDS）]以及TH较高（或TH-SDS）：与成人身高呈正相关；
- 停药时的BA：BA在12-12.5岁甚至小于11.5岁时停止治疗，身高达到最高，而BA≥13岁的患者继续治疗对身高生长有负面影响。
儿童和青少年的体重指数（BMI）以及BMI本身的增加与成人心脏代谢风险呈正相关。因此，评价GnRHa治疗过程中BMI的变化非常重要[6]。迄今为止，关于CPP患者治疗前、治疗中、治疗后BMI值变化的报道结果并不一致[3]。而且，究竟是高BMI导致了青春期早熟，还是后者促进了体重的增加，这一点仍有待澄清[1]。初步研究报道，CPP患者在GnRHa治疗期间体重增加，引起了对成年期潜在永久性肥胖的担忧。根据两项独立研究分别分析正常体重和超重儿童，治疗期间BMI-SDS在正常体重儿童中增加，而在超重受试者中保持稳定[1]。大多数长期研究显示，虽然CPP患者在诊断时超重和肥胖的患病率增加，但在治疗结束时，无论性别、青春期开始的年龄、治疗开始和停止的时间以及GnRHa的类型，均未显示BMI-SDS有显著变化[1]。目前关于GnRHa治疗后CPP患者的身体组成和代谢谱变化的研究相对较少。在正常体重的患儿中，胰岛素抵抗似乎没有变化，而在治疗开始时超重或肥胖的患者中发现有发展胰岛素抵抗的趋势[3]。一项Meta分析显示，接受GnRHa治疗的女孩没有经历早期月经初潮，月经初潮的平均年龄为12至13岁[5]。大多数CPP患者在停止GnRHa用药后发生月经来潮，60%至96%的患者有正常的卵巢周期，而未见不孕症的相关报道[1,3]。一项纳入388例CPP女孩的回顾性分析结果表明：CPP女孩的卵巢储备在GnRHa治疗过程中受到一定程度的抑制，但停药后逐渐恢复，且不低于治疗前水平。通过评估卵巢储备指标的变化，可以早期评估CPP女孩的生殖功能，消除父母对GnRHa治疗的担忧，从而提高治疗依从性[4]。PCOS的特征为无排卵、高雄激素血症和多囊卵巢。严重的胰岛素抵抗性肥胖、肾上腺早熟和儿童期性早熟是多囊卵巢综合征的一些已知危险因素[3]。PCOS在CPP患者中的患病率因患者特点、治疗时间和随访时间以及PCOS诊断标准的不同而不同[3]。PCOS在CPP患者中的患病率因患者特点、治疗时间和随访时间以及PCOS诊断标准的不同而不同。目前尚不清楚这种联系是由于CPP发作时高胰岛素血症或肾上腺功能早现引起的，还是GnRHa治疗引起的异常激素反应的结果[3]。既往研究报道，接受GnRHa治疗的CPP女孩PCOS的患病率与未接受治疗的女孩并无差异，可推测GnRHa治疗不会导致PCOS的发生[1]。在GnRHa治疗期间，卵巢活动的抑制与骨密度的降低有关，但有研究显示，在接受GnRHa治疗3年的CPP患者中，骨矿化没有变化。对CPP患者的长期骨矿物质密度（BMD）研究表明，虽然GnRHa治疗期间BMD水平降低，但治疗后骨量得到充分保留[3]。对于女孩性早熟最常见的担忧之一是可能产生不良的心理后果。许多研究报告了女童青春期正常提前与不良心理、行为和社会后果之间的联系[3]。尽管有许多研究对早熟或青春期女孩进行了检查，但对接受GnRHa治疗的CPP女孩的心理社会变化知之甚少。关于女孩青春期提前带来的不良心理后果，现有的结果尚不至于令人担忧，然而，为了进一步阐明性早熟对女孩及其母亲的心理影响，还需要进行长期的前瞻性研究[3]。现有证据表明，与未治疗相比，GnRHa治疗可增加特发性CPP女孩的FAH，没有明显增加多囊卵巢综合征的风险[5]，治疗后骨量得到充分保留[3]。卵巢储备功能在治疗过程中受到一定程度的抑制，但停药后可逐渐恢复[4]。而代谢综合征、社会心理影响等方面，还需要进一步的探索和研究。参考文献： 1. Guaraldi F, Beccuti G, Gori D, Ghizzoni L. MANAGEMENT OF ENDOCRINE DISEASE: Long-term outcomes of the treatment of central precocious puberty. Eur J Endocrinol. 2016 Mar;174(3):R79-87.2. Bereket A. A Critical Appraisal of the Effect of Gonadotropin-Releasing Hormon Analog Treatment on Adult Height of Girls with Central Precocious Puberty. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2017 Dec 30;9(Suppl 2):33-48.3. De Sanctis V, Soliman AT, Di Maio S, Soliman N, Elsedfy H. Long-term effects and significant Adverse Drug Reactions (ADRs) associated with the use of Gonadotropin-Releasing Hormone analogs (GnRHa) for central precocious puberty: a brief review of literature. Acta Biomed. 2019 Sep 6;90(3):345-359.4. Tao Y, Si C, Li H, et al. Effect of gonadotropin-releasing hormone analog on ovarian reserve in children with central precocious puberty. Ann Palliat Med. 2020 Jan;9(1):53-62.5. Luo X, Liang Y, Hou L, Wu W, Ying Y, Ye F. Long-term efficacy and safety of gonadotropin-releasing hormone analog treatment in children with idiopathic central precocious puberty: a systematic review and meta-analysis. Clin Endocrinol (Oxf). 2021 Jan 2.6. Lee HS, Yoon JS, Roh JK, Hwang JS. Changes in body mass index during gonadotropin-releasing hormone agonist treatment for central precocious puberty and early puberty. Endocrine. 2016 Nov;54(2):497-503.本资讯旨在帮助医疗卫生专业人士更好地了解相关疾病领域最新进展。本站对发布的资讯内容，并不代表同意其描述和观点，仅为提供更多信息。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。仅供医疗卫生专业人士为了解资讯使用。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解资讯以外的目的，本站不承担相关责任。
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