聚焦'促癌坏蛋'具核梭杆菌：2中国团队再有新突破 | 热心肠日报

今天是第1979期日报。

周学东+黄灿华：ANGPTL4促进具核梭杆菌在肿瘤内的定植

Cancer Research[IF:12.701]

① 具核梭杆菌感染导致ANGPTL4的表达上升；② 体内和体外实验显示，上调的ANGPTL4促进结直肠癌（CRC）细胞的糖摄取和糖酵解，这对于具核梭杆菌的定植是必需的；③ 具核梭杆菌感染的CRC细胞和病人肿瘤样本中都观察到H3K27乙酰化的整体增加，进而导致ANGPTL4的转录上调；④ 具核梭杆菌诱导肿瘤细胞发生代谢重编程，这对于其在CRC肿瘤内的富集和持续存在是必需的，或提供了干预具核梭杆菌相关CRC的潜在靶点。

ANGPTL4-mediated promotion of glycolysis facilitates the colonization of Fusobacterium nucleatum in colorectal cancer
10-13, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-21-2273

【主编评语】具核梭杆菌促进结直肠癌（CRC）的进展、转移和化疗抗药性，但其如何在CRC肿瘤内定植尚不清楚。四川大学华西口腔医院周学东、四川大学华西基础医学与法医学院黄灿华与团队在Cancer Research上发表文章，发现具核梭杆菌感染上调ANGPTL4，ANGPTL4促进CRC细胞的糖摄取和糖酵解，进而调控具核梭杆菌的定植。提示我们可将该轴作为联合抑制具核梭杆菌和癌症进展的靶点。（@爱的抉择）

浙江大学团队：揭示具核梭杆菌促进结直肠癌转移的机制

Gut Microbes[IF:10.245]

① 结直肠癌（CRC）患者的粪便和肿瘤中富含具核梭杆菌（Fn），与转移性结直肠癌I期患者相比，IV期病人中Fn有增加的趋势；② Fn感染激活肿瘤来源CCL20，CCL20不仅增加CRC的转移，而且重编程肿瘤微环境；③ Fn通过CCL20的激活促进巨噬细胞的浸润，同时诱导M2的极化，增加CRC的转移；④ 数据库预测和荧光素酶活性鉴定揭示，miR-1322是一个可以直接与CCL20结合的候选的调控性micro-RNA；⑤ Fn感染可激活CRC细胞中NF-κB信号通路，减少miR-1322表达。

promotes colorectal cancer metastasis through miR-1322/CCL20 axis and M2 polarization
10-10, doi: 10.1080/19490976.2021.1980347

【主编评语】结直肠癌（CRC）是最常见的恶性肿瘤之一，与具核梭杆菌感染有关。浙江大学的陈淑洁、姒健敏和Tongyao Hou与团队在Gut Microbes上发表文章，揭示了具核梭杆菌通过miR-1322/CCL20轴和M2极化，促进CRC转移。（@爱的抉择）

ST11肺炎克雷伯菌促进小鼠的结肠炎相关结直肠癌的发生发展

Gut Microbes[IF:10.245]

① 两株ST11肺炎克雷伯菌——KPC160111和KPC160132可在AOM-DSS诱导的结肠炎相关结直肠癌小鼠模型的胃肠道中定殖，并加剧结直肠肿瘤的发生；② ST11肺炎克雷伯菌促进了不同亚肿瘤区域免疫细胞的聚集，尤其是促进腺瘤隐窝中CD163+ IL-10+ 巨噬细胞的积累和腹腔CD163+ 巨噬细胞的积聚；③ 机制上，ST11肺炎克雷伯菌可通过激活STAT6-KLF4-IL10通路，以促进巨噬细胞的M2极化；④ 另外，ST11肺炎克雷伯菌可恶化AOM-DSS小鼠的肠道菌群失调。

Two ST11 Klebsiella pneumoniae strains exacerbate colorectal tumorigenesis in a colitis-associated mouse model
10-04, doi: 10.1080/19490976.2021.1980348

【主编评语】ST11是碳青霉烯耐药性肺炎克雷伯菌的主要世系之一。Gut Microbes上发表的一项最新研究，发现ST11肺炎克雷伯菌可通过促进巨噬细胞的M2极化及其在肿瘤中的累积，以塑造免疫抑制性肿瘤微环境，从而促进AOM-DSS诱导的小鼠结肠炎相关结直肠癌的发生发展。（@aluba）

国内团队：移植脆弱拟杆菌或可限制结肠炎相关癌症进展

Cancer Letters[IF:8.679]

① 溃疡性结肠炎（UC）和结肠炎相关癌症（CAC）患者的肠道菌群中脆弱拟杆菌的丰富度显著降低；② 利用广谱抗生素清除小鼠肠道菌群，将加剧结肠癌的发生，粪菌移植脆弱拟杆菌能够减轻炎症驱动的结肠癌发生；③ 脆弱芽孢杆菌促进短链脂肪酸，尤其是丁酸钠的分泌，负调节NLRP3介导的炎症信号通路，抑制巨噬细胞的激活和促炎分子IL-18和IL-1β的分泌，降低肠道炎症反应，限制CAC的进展；④ 移植脆弱拟杆菌或可作为干预结肠癌发生的新策略。

Bacteroides fragilis restricts colitis-associated cancer via negative regulation of the NLRP3 axis
10-08, doi: 10.1016/j.canlet.2021.10.002

【主编评语】持续性溃疡性结肠炎（UC）患者发生结肠炎相关癌症（CAC）的风险较高。南京医科大学周春立和苏州大学第一附属医院姚一舟与研究团队，在Cancer Letters发表文章，发现UC和CAC患者的肠道菌群中，脆弱拟杆菌的丰富度显著降低。而定植脆弱拟杆菌可改善慢性炎症引起的肠上皮损伤，并预防结肠肿瘤的发展。移植脆弱拟杆菌或可作为干预结肠癌发生的新策略。（@爱的抉择）

癌症恶病质患者的肠道菌群及短链脂肪酸图谱

Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle[IF:12.91]

① 研究纳入107名肿瘤患者及其家庭成员76人作为健康对照，定义6月内体重下降5%为恶病质；② 恶病质和非恶病质患者的微生物多样性和群落结构相似，但肠球菌属、乳杆菌属、韦永氏球菌属以及一种未知肠杆菌科在恶病质患者中差异性存在；③ 相对非恶病质患者，恶病质患者粪便乙酸（而非异丁酸和异戊酸）水平降低，粪便钙保护素水平相似；④ 粪便乙酸浓度与体重减轻负相关，而粪钙保护素水平与肠球菌属、韦永氏球菌属以及一种未知肠杆菌科正相关。

Gut microbiota and short-chain fatty acid alterations in cachectic cancer patients
10-05, doi: 10.1002/jcsm.12804

【主编评语】癌症恶病质的特征是能量失衡、肌肉和脂肪组织消耗、胰岛素抵抗和全身炎症，对预后有严重的负面影响，因此恶病质是癌症治疗领域的一个重大挑战。Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle近期发表文章，首次探究了癌症恶病质患者的肠道菌群组成、锻炼脂肪酸和炎症状态等，或为研究肠道菌群在癌症恶病质中的作用及其潜在治疗应用提供参考。（@爱的抉择）

关晓仪+卞兆祥：TLR4是高脂饮食促进结直肠癌生长的关键调节因子

Cell Death and Disease[IF:8.469]

① 结直肠癌（CRC）模型小鼠的肿瘤组织中，高脂饮食（HFD）不仅增加肿瘤重量，而且增加棕榈酸和TLR4的表达，使用对照饮食代替HFD则降低其表达；② 棕榈酸以依赖于PU.1的方式调控TLR4表达，敲低PU.1或突变TLR4启动子的PU.1结合位点都抑制棕榈酸诱导的TLR4表达；③ HFD或棕榈酸促进CRC生长，依赖于TLR4，而TLR4不会影响肿瘤浸润免疫细胞图谱；④ 敲低TLR4改变肿瘤组织的代谢酶谱，导致HFD增加的ATP产生和肿瘤生长效应完全消失。

Toll-like receptor 4 is a master regulator for colorectal cancer growth under high-fat diet by programming cancer metabolism
08-12, doi: 10.1038/s41419-021-04076-x

【主编评语】尽管高脂饮食（HFD）与结直肠癌（CRC）的发生有关，但介导癌症生长的关键信号分子尚不清楚。香港浸会大学的关晓仪和卞兆祥与团队在Cell Death and Disease发表文章，发现TLR4是HFD促进CRC生长的关键调节因子，其通过编程肿瘤的代谢，而不是影响肿瘤浸润免疫细胞发挥作用。（@爱的抉择）

南京医科大学：RANBP1促进结直肠癌进展

Oncogene[IF:9.867]

① RANBP1在结直肠癌（CRC）中高表达，且与晚期病理分期和不良预后相关；② RANBP1促进CRC细胞增殖和侵袭，抑制CRC凋亡；③ RANBP1低表达通过减少miRNA前体的细胞核-质转运下调hsa-miR-18a、hsa-miR-183、hsa-miR-106的水平，促进其在细胞核中的积累，减少成熟miRNA水平；④ RANBP1通过调控miRNA和Hippo通路，促进YAP的表达；⑤ YAP作为转录共因子与转录因子TEAD4协同激活RANBP1的转录，即RANBP1通过与YAP形成正反馈环，促进CRC进展。

RANBP1 promotes colorectal cancer progression by regulating pre-miRNA nuclear export via a positive feedback loop with YAP
10-06, doi: 10.1038/s41388-021-02036-5

【主编评语】南京医科大学的袁小琴团队在Oncogene发表文章，首次揭示RAN结合蛋白1（RANBP1）在结直肠癌中的生物学功能和作用机制，发现RANBP1或可用作结直肠癌的诊断分子和潜在治疗靶点。（@爱的抉择）

揭示BET蛋白降解抑制结直肠癌的机制

Oncogene[IF:9.867]

① BET蛋白的降解通过诱导细胞凋亡，强烈抑制结直肠癌（CRC）细胞生长；② BET的降解通过CHOP介导的转录激活，诱导DR5表达，诱发CRC细胞的免疫原性死亡；③ DR5对于BET降解导致的细胞凋亡和化疗敏感性是必需的；④ SPOP激活型突变增强了DR5的诱导，增加BET降解，降低BET抑制的阈值；⑤ BET降解和抗PD-1联用可引起显著的抗肿瘤作用，其中DR5是必需的，同时联用疗法在小鼠中具有良好的耐受性，几乎可以根除同源肿瘤。

BET protein degradation triggers DR5-mediated immunogenic cell death to suppress colorectal cancer and potentiate immune checkpoint blockade
10-06, doi: 10.1038/s41388-021-02041-8

【主编评语】BET家族蛋白是表观遗传阅读器，通过控制癌基因如c-Myc的表达在肿瘤发生中发挥关键作用。靶向BET家族蛋白是一种很有前景的抗癌策略，但癌细胞对BET抑制剂响应的分子机理尚不清楚。Oncogene近期发表的文章，发现BET降解可诱导DR5介导的免疫原性死亡，抑制CRC进展，增强免疫检查点治疗效果。（@爱的抉择）

早发性和晚发性转移性结直肠癌的生存期类似

Journal of the National Cancer Institute[IF:12.589]

① 纳入2326例转移性结直肠癌（mCRC）患者，其中512例年龄<50岁，分成早发组和晚发组，中位年龄分别为44.3和62.5岁，接受一线化疗和生物制剂治疗；② 早发组和晚发组病人的总体生存率没有统计学差异，分别是27.07和26.12个月；③ 早发组和晚发组病人的无疾病进展生存期没有统计学差异，分别是10.87和10.55个月；④ 小于35岁的病人总体生存期最短，中位生存期为21.95个月，而晚发组病人的中位生存期为26.12个月。

Survival in Young-Onset Metastatic Colorectal Cancer: Findings from Cancer and Leukemia Group B (Alliance)/SWOG 80405
10-12, doi: 10.1093/jnci/djab200

【主编评语】Journal of the National Cancer Institute近期发表的文章，对早发性（发病年龄<50岁）和晚发性（发病年龄>50岁）的转移性结直肠癌病人接受一线化疗和生物制剂治疗后的生存状态进行调查，发现两组的总体生存期和无疾病进展生存期没有显著的差异。（@爱的抉择）

感谢本期日报的创作者：爱的抉择，耿六一，湖人总冠军，独脚溪蟹