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【作者】唐荣 李力 【作者单位】中国人民解放军陆军军医大学基础医学院四大队13队（唐荣）；中国人民解放军特色医学中心妇产科中心（李力） 【摘要】重症肌无力(myasthenia gravis,MG)常发生在20～45岁的育龄女性，病情变化常难以预测。妊娠合并MG轻症者可考虑继续妊娠,重症者应终止妊娠。妊娠期间应加强监护，维持病情的稳定，确保母亲及胎儿的安全。妊娠期间用药是安全的，临床常用的药物有抗胆碱酯酶药、免疫抑制剂和免疫球蛋白等。MG不是剖宫产的指征，可经阴道自然分娩。新生儿可能会出现一过性的肌无力，但往往是暂时的。 重症肌无力（myasthenia gravis, MG）是乙酰胆碱受体抗体(AChR-Ab)介导、细胞免疫依赖及补体参与的一种神经肌肉传导功能障碍的自身免疫性疾病。临床特征主要是部分或全身骨骼肌易疲劳，晨轻暮重、活动后加重、休息后减轻，呈波动性肌无力。MG发病高峰常见于20～45岁的育龄女性。由于妊娠期间MG的高发、病情多变和不可预测，严重威胁母儿的健康和安全。 ｜一、MG的流行病学及诊断｜ MG是少见病，任何年龄均可发病，目前全球范围内人群发病率为0.17～2.13/10万，病死率为15.4%～50%，女性发病率约为男性的2倍，50岁以下女性发生率为0.12‰，发病高峰期多为20～45岁育龄女性。 MG分为5个类型，纯眼肌型、延髓肌型、全身肌无力型、脊髓肌无力型和肌萎缩型。MG的病因及发病机制目前尚不十分清楚，除乙酰胆碱受体(AChRs)自身抗体的产生以外，神经、内分泌、免疫多系统的交叉对话也可能参与其发生，MG的发病也与遗传因素相关。目前临床上对于MG的诊断主要根据其临床特征、血清自身抗体检测以及肌电图显示的神经肌肉传导异常。 ｜二、MG与妊娠的关系｜ MG与妊娠的关系分为妊娠合并MG与MG合并妊娠，前者是妊娠过程中患病，后者是患病后妊娠。 01 妊娠合并MG 妊娠后发生MG相对少见。由于妊娠的特殊状况，MG的病情变化难以预测。疾病发展、药物应用不当、感染及分娩等诸多因素所导致的MG危象使得妊娠合并MG的产妇死亡率及围产儿死亡率增加，主要与自然流产、早产、胎膜早破及胎儿畸形引起的死胎有关。因此，妊娠期MG重症者病情可急剧恶化，呼吸困难甚至发生MG危象，即使此时胎儿不足月也应立即终止妊娠。MG轻症即病情相对稳定者，母亲及胎儿情况良好，无其他不良并发症，可考虑继续妊娠，此时应加强产前监护及妊娠期的治疗，必要时促胎肺成熟以改善胎儿预后。 02 MG合并妊娠 MG合并妊娠的患者并不少见，因为MG主要发生在育龄女性，且不影响其生育能力。国内研究报道，MG合并妊娠的发病率约为0.23‰～0.73‰。MG的患者在病情没有稳定前不宜妊娠，倘若症状无波动或者通过治疗后症状明显缓解（恢复至病前状态），并在妊娠之前做好各项检查，咨询专科医生或专家，在其最佳状态，即症状无波动，精神状态较好以及无其他并发症时，可考虑妊娠。由于MG病情加重常发生于MG确诊后的第1年内或早孕期，因此，建议确诊MG后1～2年内应避孕。 ｜三、MG病情对母儿的影响｜ 01 对母亲的影响 虽然妊娠会在短期内有增加病情恶化的风险，但是对这种疾病不会产生长期的不利影响。有研究报道，50%的孕妇MG病情可能会恶化，30%会有改善，20%保持不变。病情加重多见于早孕期和产褥期，发生率分别为43.3%和46.4%。而症状改善多见于中晚孕期，可能与激素介导的免疫调节有关（甲胎蛋白可抑制乙酰胆碱抗体与受体的结合）。但也有报道，妊娠早、中、晚期MG病情加重出现的机会均等。显然，妊娠期MG病情变化具有个体差异，即使同一例患者在不同孕次MG病情恶化的程度也会不同。然而MG孕妇发生自然流产、早产、胎膜早破及胎儿畸形引起的死胎明显增加。因此，对于MG孕妇应积极预防感染及其他并发症，防止病情恶化。 02 对胎儿的影响 MG孕妇的抗乙酰胆碱酯酶受体抗体IgG可穿透胎盘而使胎儿发生吞咽功能受损、胎动减少和胎儿呼吸运动减少等异常，甚至可引起自然流产、早产、胎膜早破和胎儿畸形，最常见的是未足月胎膜破裂（25.8%），最严重的是流产（11.4%），胎儿死亡为2.9%。故妊娠32周后，需每周做无应激试验（non-stress test，NST）及超声、生物物理评分以监护胎儿宫内状况。但也有报道MG孕妇的自然流产、早产、低出生体质量、小于胎龄儿等的发生率并不增加。 03 对新生儿的影响 MG孕妇分娩的新生儿中10％～20％会出现发育不良和一过性肌无力现象，即在生后2～4 d，新生儿出现呼吸困难、肌肉无力、哭声无力、眼睑下垂、吸吮无力等症状，这是由于MG母亲AChRs抗体通过胎盘进入胎儿循环所致，但该抗体可在出生后3周内完全被清除，随着抗体的降解，症状多可缓解。MG孕妇还可能会引起新生儿先天性多发性关节弯曲，是由于多种原因使胎儿在宫内活动减少引起关节挛缩所致。有报道称，一过性肌无力的发生与胎儿AChR-Ab浓度相关，孕妇应用血浆置换法，降低抗AChR抗体滴度可预防发生一过性肌无力。另外也有报道，MG产妇疾病的严重程度与一过性肌无力之间没有密切的联系。因此，一过性肌无力是否发生或发生的严重程度也难以预测。 ｜四、妊娠期MG的治疗｜ 01 抗胆碱酯酶药 乙酰胆碱酯酶抑制剂是治疗MG最常用的药物，因为这类药物不会大量透过胎盘，目前也没有致胎儿畸形的报告，但是由于妊娠期间肠道对药物吸收的不均匀以及肾脏对药物排泄率的改变，使此类药物的作用效果往往达不到最佳，需经常调整药物的剂量，如溴吡斯的明，一般依据缩短用药间隔来维持药物浓度，如果症状仍然存在，需再增加用药剂量。由于有子宫收缩的危险，应避免静脉注射乙酰胆碱酯酶抑制剂。但该类药物不能阻止病程的潜在发展，只能暂时改善症状。 02 免疫抑制剂 当MG病情加重而使用抗胆碱酯酶控制无效时，可用免疫抑制剂。妊娠期间使用免疫抑制剂是安全的，另外免疫抑制剂还可降低新生儿MG的发生率，如糖皮质激素可使70%～80%的MG患者症状得到显著改善，对胎儿几乎无致畸作用。但Imai等认为,长期大剂量口服糖皮质激素不能确保MG症状的改善，因部分MG患者对糖皮质激素反应性较差，大剂量糖皮质激素可能会引起胎膜早破及早产，应减少其剂量，并联合使用血浆置换或丙种球蛋白。有文献报道,MG合并妊娠者大剂量使用糖皮质激素有增加婴儿唇腭裂的风险，但并不常见。 03 免疫球蛋白 早期静脉注射免疫球蛋白治疗妊娠MG是安全有效的。免疫球蛋白可使AChR-Ab的结合功能紊乱从而干扰异常的免疫反应，其不良反应少，可减少激素剂量，适合于各种类型MG患者。研究显示，免疫球蛋白治疗的第25天血浆AChR-Ab水平可以达到病前水平，有效作用可持续2个月，并且在孕期、分娩或产后没有观察到任何不良反应。 04 胸腺切除术 胸腺切除术适用于任何年龄的全身型女性MG患者及药物治疗困难者。胸腺切除术治疗MG是有效和安全的，并且术后5年完全缓解率约为45％，一般认为手术应在分娩后进行为妥。 ｜五、 MG危象的处理｜ 临床上可以将危象分成肌无力危象、胆碱能危象和反拗性危象（即对抗胆碱酯酶药物不敏感而出现的严重呼吸困难）。发生MG危象时若未及时处理，则严重威胁母胎安全，故应及时、积极的治疗。其治疗原则是保证孕妇的呼吸道通畅，并给予大剂量糖皮质激素如泼尼松或地塞米松静脉推注；另外选择适当的抗生素预防感染，抗生素的选择应避免使用可能引起MG病情加重的药物，如氨基糖苷类或喹诺酮类。 ｜六、分娩方式｜ 阴道分娩和硬膜外麻醉并非禁忌，MG也不是剖宫产的指征，剖宫产对MG患者来说有可能发生应激反应加重病情, 因此仅在有产科适应证的情况下采用。妊娠合并MG患者，由于MG主要累及骨骼肌，而子宫平滑肌并不受累，第一产程不受MG病情变化的影响；然而第二产程需要腹肌及肛提肌收缩辅助用力，MG患者容易出现分娩辅助肌肉的疲劳而影响产程进展，因此MG妊娠妇女可能需要阴道助产，以缩短产程；经阴道手术助产还可减少母亲疲劳。 ｜七、产后护理｜ 1．对新生儿的护理：MG孕妇分娩的婴儿在出生后 48～72 h内应密切监护。英国相关指南认为，MG产妇新生儿为高危儿，建议转入新生儿重症监护病房至少观察2 d，以便及时发现新生儿异常。若新生儿发生一过性肌无力，需用抗胆碱酯酶药物治疗，一直到症状得到完全缓解。由于一过性肌无力的发生与胎儿AChR-Ab浓度相关，因此分娩的新生儿应做脐带血检查，以排查一过性肌无力是否可能发生。 2．对母亲的护理：MG孕妇在分娩后的3个月内，MG复发的概率高达30%，可能与甲胎蛋白的消失、分娩时机体的劳累程度及缺乏休息和睡眠等有重要关系。MG产妇应安置在重症监护病室加强观察，并保证营养和充足的睡眠，防止感染及病情的加重。 产后医护人员应做到以下几点：第一是加强监护，产后24 h内血氧监测及持续低流量吸氧，床边备好建立气道通畅与维持有效呼吸的器械和药物，严密监测生命体征；观察子宫收缩、阴道流血、双眼睑及四肢肌张力有无异常情况，此外还应当观察精神及情绪有无波动。第二是严谨用药，硫酸镁会进一步加重MG患者的神经肌肉阻滞，可能会引起MG危象的发生，因此硫酸镁是绝对禁忌；慎用哌替啶、地西泮及其他神经肌肉抑制呼吸的药物。第三是防止感冒和压疮的发生，嘱患者少食多餐，以流质或半流质为主；指导乳房护理，协助指导母乳喂养，并做好健康教育及随访工作。 ｜八、MG产妇的哺乳｜ MG孕妇的AChRs抗体能进入乳汁而使母乳喂养的新生儿发生肌无力，抗胆碱酯酶药物也能进入乳汁而使新生儿发生胃肠道功能紊乱，因此服用大剂量抗胆碱酯酶药物或MG症状加重的产妇不宜哺乳。MG缓解期的产妇，在其乳汁中可检测到低水平的抗胆碱酯酶，因此哺乳期用药是安全的，如糖皮质激素，若未服用其他危及婴儿的药物可以哺乳。有研究显示，大剂量环孢霉素和硫唑嘌呤与新生儿的染色体损伤和骨髓抑制有关，因此服用这些药物的MG产妇不建议哺乳。 九、小结与展望 MG的主要症状是部分或全身肌肉易疲劳，呈波动性肌无力，其病因目前仍不明确，临床诊断主要依据典型的临床表现和实验室检查。由于妊娠带来的生理变化，妊娠期MG的病情变化亦难以预测，最高危的时间是在发病后的最初1年，因此建议育龄期的MG患者在确诊1～2年内避孕。对于已经妊娠的MG患者，若病情持续稳定并且在没有其他并发症的情况下可考虑继续妊娠，若病情急剧恶化并发生MG危象或严重威胁母胎生命时，应立即终止妊娠。病情持续稳定时可停药，但不可突然停止用药，尤其是对于服药期症状不稳定的MG患者。另外，应加强对母胎的监护和做好随访工作。病情加重时可药物治疗，如胆碱酯酶抑制剂、免疫抑制剂、免疫球蛋白等，这些药物在妊娠期使用是安全的。MG孕妇可经由阴道自然分娩，产后MG病情的变化难以预测，因此产后应加强孕妇与新生儿的监护和护理，防止产妇的病情加重以及预防新生儿发生NMG。 目前妊娠期MG对母儿的影响及诊治主要还是来源于临床资料的回顾性分析，由于样本量较少，加之其他因素的影响，往往会有多个结论，有其一定的局限性。妊娠期MG诊治的方法也有很多，但仍然没有一种治疗手段是可以适用于所有妊娠期MG患者，并使其获得稳定而持久疗效的。 参考文献（略） |
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