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2021年9月20日，美国食品和药物管理局（FDA）首次批准了Tisotumab vedotin-tftv（商品名TIVDAK），用于在化疗期间或化疗后病情进展的复发性或转移性宫颈癌患者。Tisotumab vedotin是一种靶向组织因子（tissuefactor，TF）的抗体药物偶联物（ADC），TF在宫颈癌细胞上表达，可促进肿瘤生长、血管生成和转移。此次批准，基于关键II期innovaTV 204研究的疗效和安全性数据。Tisotumab vedotin推荐剂量为每3周2mg/kg静脉滴注。 Tisotumab vedotin由由西雅图遗传学公司和Genmab公司联合开发，结合了Genmab公司的TF靶向单抗Tisotumab以及西雅图遗传学公司的ADC技术。 Tisotumab vedotin是一种靶向组织因子的DC药物，该药旨在靶向癌细胞上的TF抗原，并将细胞毒制剂MMAE（monomethyl auristatin E，单甲基奥瑞他汀E）直接递送至癌细胞内。在癌症生物学中，TF是一种参与肿瘤信号传导和血管生成的蛋白质，在绝大多数宫颈癌患者和许多其他实体瘤（包括卵巢、肺、胰腺、结直肠和头颈部癌症）中过度表达。基于TF因子在许多实体瘤中的高表达和快速内化，使TF成为了开发ADC药物的理想靶标。 上表总结了患者服用2mg/kg Tisotumab vedotin一个为期3周的周期后，tisotumab vedotin和未结合MMAE的暴露参数。Tisotumab vedotin浓度在输液结束时达到峰值，而未结合MMAE浓度在Tisotumab vedotin给药后约2至3天达到峰值。 Tisotumab vedotin的稳态分布容积为7.83L。体外MMAE的血浆蛋白结合率为68%至82%。Tisotumab vedotin和未结合MMAE的中位终末半衰期分别为4.04天（范围：2.26-7.25）和2.56天（范围：1.81-4.10）。Tisotumab-vedotin和未结合MMAE的线性清除率分别为1.54L/天和45.9L/天。MMAE的消除似乎受到其从Tisotumab vedotin中释放速率的限制。 Tisotumab vedotin的疗效在innovaTV 204（NCT03438396）中进行了评估，这是一项开放标签、多中心、单臂试验，纳入了101名复发或转移性宫颈癌患者，这些患者在复发或转移背景下接受过不超过两次的全身方案，包括至少一次先前的铂类化疗方案。 结果显示，Tisotumab vedotin治疗的ORR为24%（95%CI:15.9-33.3%），其中完全缓解率（CR）为7%（7例）、部分缓解率（PR）为17%（17例）。中位随访10个月后，中位DOR为8.3个月（95%CI:4.2-未达到）。启动治疗至获得缓解的中位时间为1.4个月（范围：1.1-5.1），一般在前2个治疗周期内观察到治疗反应。亚组分析表明，无论肿瘤组织学、先前接受过的疗法数量、对先前系统方案的反应、双重化疗联合贝伐单抗作为一线治疗，各亚组间的缓解率总体上是一致的。 中位PFS为4.2个月（95%CI:3.0-4.4）、6个月PFS率为30%（95%CI:20.8-40.1）。中位OS为12.1个月（95%CI:9.6-13.9）、6个月OS率为79%（95%CI:69.3-85.6）。 Tisotumab vedotin最常见的(≥25%）不良反应，包括血红蛋白减少、疲劳、淋巴细胞减少、恶心、周围神经病变、脱发、鼻出血、结膜不良反应、出血、白细胞减少、肌酐增加、干眼症、凝血酶原国际标准化比率增加、活化部分凝血活酶时间延长，腹泻和皮疹。 与所有治疗性蛋白一样，Tisotumab vedotin具有免疫原性。在innovaTV 204临床试验中，共有93名患者接受了TIVDAK免疫原性测试，5名患者（5%）出现了抗抗体。2名患者中检测到中和性抗抗体。在所有研究中，145名可评估患者中有8名患者（5.5%）出现了抗抗体。 参考文献： 1. FDA Label for BLA 761208 2. clinicaltrials.gov |
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