大家好，今天要和大家分享的是2021年4月发表的一篇文章：“Pan-Cancer Analysis Reveals Distinct Metabolic Reprogramming in Different Epithelial–Mesenchymal Transition Activity States”。本文从投稿到接受仅仅25天，相比必然是有亮点，才能接受这么的迅速。 在本研究中，作者根据上皮细胞-间充质转化（EMT）活性对对来自癌症基因组图谱（TCGA）中的31种癌症类型9452个样本的代谢特征进行了剖析，结果发现80%至90%的癌症类型具有高碳水化合物和与高EMT状态相关的能量代谢。此外，作者还确定了CHST14是与能量代谢重新编程相关的胃癌EMT子型的潜在代谢目标，并分析确定了与EMT相关的代谢重编程，提示了临床难治性癌症亚型的代谢相关靶标。 发表杂志：Cancers (Basel). 影响因子：6.126 我们团队也推出了基因集的泛癌分析套路，并有了一些比较好的结果，有意向者可以添加小编微信联系 泛癌分析揭示了不同上皮-间质转化活动状态下不同的代谢重编程 研究背景 上皮-间质转化（EMT）被定义为细胞丧失细胞上皮特征并获得间充质表型的细胞组织过程的变化，且与干性，迁移，转移和肿瘤治疗的抗性相关。代谢重编程会导致EMT进展和侵袭性肿瘤表型的发展，癌细胞可能通过代谢重编程获得类癌干细胞（CSC）的特性。癌细胞代谢取决于异质性肿瘤微环境，并受脉管系统和血流，氧气浓度和营养能量供应的发展影响，并且与多个癌基因，转录因子（TFs），生长因子和活性氧（ROS）相关。糖酵解表型（包括线粒体功能障碍和酸性肿瘤微环境）的发展在肿瘤侵袭性的发展中起作用。另外，改变的代谢微环境可能导致肿瘤转移。尽管已进行了一些有关EMT的研究，但代谢重编程对不同EMT状态（高/低）发展（高/低）的临床意义仍然难以捉摸。在某些类型的癌症中，进行代谢重编程的肿瘤与患者预后不良有关，研究表明，肿瘤细胞的代谢重编程可能会影响肿瘤的免疫微环境。重要的是，重新编程的免疫微环境会影响对抗癌治疗的免疫反应。因此，了解EMT状态下的代谢重编程机制及其对患者生存的影响至关重要。 流程图 分析解读 1、31种癌症类型不同EMT活动中的代谢重编程分析 ①分析了癌症基因组图谱（TCGA）中31种癌症类型的RNA-seq数据，以获取EMT相关信息。 ②使用ssGSEA对所有样本进行EMT的打分，并将每个癌症类型将样本分成两组：高EMT和低EMT组。 ③根据癌症类型EMT状态分析了七个代谢特征的富集分数。 结果表明： ①在总共9452个样本中，相对于低EMT活性样本，58.57%的样本显示存在有高碳水化合物水平和高EMT活性（下图A） ②在高EMT中，脂质，碳水化合物和能量的比例较大（80％至90％）；低EMT时，TCA和氨基酸显示出较大的比例（80％至90％）（下图B）。 ③条形图显示了高和低EMT之间差异表达的代谢特征基因的数量。发现睾丸生殖细胞肿瘤（TGCT）癌症类型排名最高（下图C）。 ④下图D描绘了在高EMT和低EMT之间发现的脂肪酸合成（FAS）和脂肪酸氧化（FAO）的重要p值。 七大代谢特征与特定癌症类型肿瘤微环境特征之间的关系 ①评估了不同EMT状态下的免疫细胞特性。 ②使用CIBERSORT算法获得了22种免疫细胞类型，以证明它们在具有不同EMT活性的肿瘤样本中的相对丰度。 ③评估了22个免疫细胞特征和7个代谢特征之间的相关性。 ④探讨在不同癌症类型中，基质细胞类型与免疫微环境变量的代谢重编程之间的相关性。 结果表明： ①高和低EMT组中活性氧（ROS）的特征与7种代谢特征相关（下图A） ②22个主要免疫细胞特征和7个代谢特征之间表现出不同EMT活性（下图B） ③STAD是排名最高的癌症类型，在31种癌症类型中显示高度相关性（p<0.05）。 ④根据基质细胞与STAD的相关性，按降序对相关性值进行排序，从而确定了基质细胞与七个代谢重编程途径之间相关性的独特模式，发现基质细胞与高EMT中的能量代谢高度相关。（下图C） 3、EMT活性的不同代谢重编程与特定癌症类型的预后相关关系 ①使用R包“survival”进行OS分析并生成Kaplan-Meier图。 ②使用STRING工具以高可信度为重要的差异表达基因（DEG）构建了功能性蛋白质作用网络，并通过添加连接到初始网络的节点进行了扩展。 ③使用METASCAPE进行基因本体论（GO）分析，以识别规范的生物学途径。 ④使用iRegulon和iRegulon数据库进行TF分析。 结果表明： ①Kaplan-Meier图显示了高和低EMT组的总体生存率（下图A） ②代谢重编程与患者总生存时间的临床关联（下图B） ③分别基于高和低EMT活性的有和没有显着预后的癌症类型的百分比（下图C） ④在LGG中具有高EMT的高能量和对患者预后良好的前五名基因本体论簇（下图D） ⑤在UVM，STAD，HNSC和LAML中具有高EMT和高EMT的前五名基因本体论簇（下图E） 4、药物目标预测 ①使用基因组学对癌症（GDSC）对高能量高EMT患者（尿黑色素瘤（UVM）、胃腺癌（STAD）、头颈部鳞状细胞癌（HNSC）和急性骨髓性白血病（LAML）进行了药物预测分析。 ②使用R包"limma"对高EMT组中的高能和低能耗样品进行了DEG分析。 ③利用DeSigN网站鉴定具有四种癌症类型（UVM，STAD，LAML和HNSC）的高能代谢样品中的药物靶标。 ④评估了TFs和预测的药物靶向基因之间的相关性。 ⑤使用STAD数据集和GC（Y497 队列： GSE84437） 进一步验证其临床相关性。 结果表明： ①绘制了转录因子（TFs）和肌肉结构发育基因之间的Pearson相关系数的热图，结果显示具有高EMT的四种癌症类型（UVM，STAD，LAML和HNSC）的生物途径排名最高（下图A） ②使用DeSigN获得的四种癌症类型（UVM，STAD，LAML和HNSC）的预测化合物和靶基因（下图B） ③四种癌症类型（UVM，STAD，LAML和HNSC）的前21个预测的药物靶基因和与肌肉相关的基因之间的蛋白质-蛋白质相互作用网络（下图C） ④四种癌症类型（UVM，STAD，LAML和HNSC）的预测药物靶基因和TF之间的Pearson相关性的热图（红色：正相关；蓝色：负相关）（下图D）。 ⑤Kaplan-Meier图显示了TCGA队列中STAD中高和低CHST14表达的无复发生存率（下图E） ⑥CHST14表达针对STAD中不同能量活动的箱形图（下图F） ⑦癌症药物敏感性的功能基因组学（GDSC）和STAD的靶基因。绿色（负相关）表示药物敏感性高（下图G）。 ⑧Kaplan-Meier图显示了Y497队列胃癌高，低EMT表达的总体生存率（下图H）。 ⑨Y497队列中不同EMT状态的能量表达箱形图（下图I） ⑩Y497队列中不同EMT状态的CHST14表达的箱形图（下图J） 四、小结 在这篇文章中，作者证明了不同EMT状态的代谢重编程会根据癌症类型的不同而起作用。另外，能量代谢重编程可能会影响具有高EMT（UVM，STAD，HNSC，LAML和LGG）的不同癌症类型的患者的预后。这些结果为治疗侵袭性肿瘤的精密医学的发展提供了有价值的见解。但仍需要更多的研究来评估与高EMT状态的高能量相关的癌症药物并对候选目标药物进行验证。 |
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