肥胖与CD8 T细胞代谢：在抗肿瘤免疫治疗中的应用

李柳然 2021-11-01

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编译：石平；审校：张军，缪长虹

肥胖是肿瘤发生的危险因素，研究表明肥胖可改变T细胞免疫疗效。T细胞效应功能与其代谢状态密切相关。2020年William J Turbitt 等人在《Immunological Reviews》上发表了一篇题为《Obesity and CD8 T cell metabolism: Implications for anti-tumor immunity and cancer immunotherapy outcomes》的综述，简述了肥胖诱导的T细胞功能和代谢变化，并讨论了肥胖对抗肿瘤免疫治疗效果的影响及其潜在机制。现介绍如下：

背景

截止2016年，美国成年人中有三分之二为超重（体重指数（BMI）25-29.9 kg/m2）或肥胖（BMI 大于30 kg/m2），且有增加趋势。流行病学表明，肥胖可增加胰腺癌、肝癌、肾细胞癌(RCC)等13种肿瘤发病风险。免疫治疗越来越多的被应用于晚期肿瘤患者，主要通过改善和维持CD8 T细胞杀伤靶肿瘤细胞的效应功能发挥作用。

糖酵解

机体通过精准调控糖酵解、三羧酸（TCA）循环、磷酸戊糖途径等为细胞增殖和生存供能。糖酵解途径指细胞在有氧或无氧条件下将一分子葡萄糖分解成两分子丙酮酸的过程。细胞生成ATP依赖于OXPHOS和糖酵解，因此代谢途径常用于评估细胞状态。肥胖引起的长期高血糖与获得性胰岛素抵抗有关。细胞除利用糖代谢供能外，脂质代谢也是重要途径。越来越多研究发现，游离脂肪酸在T细胞代谢中的重要性。

T细胞代谢

CD8T细胞的抗肿瘤效能由其代谢状态决定。初始T细胞增殖能力有限，主要依赖OXPHOS产生ATP且以分解代谢为主。幼稚T细胞分化为快速增殖的效应细胞因需要大量的生物能量，促使T细胞代谢向有氧糖酵解转变，从而增加ATP生成，减少有害代谢产物如线粒体中活性氧（ROS）的生成。这种变化降低了效应T细胞对氧的依赖，使其迁移到缺氧环境（如实体肿瘤内的缺氧区）后，能够保持细胞因子生成能力和溶细胞活性。

效应T细胞利用营养感知途径来满足能量需求。TCR连接可增加T细胞对葡萄糖和氨基酸的摄取，激活雷帕霉素（mTOR）激酶的营养感知靶点，使T细胞向有氧糖酵解等合成代谢倾斜，促进T细胞分化和分泌细胞因子。

大多数CD8 T细胞分化为效应T细胞发生凋亡，少数成为效应记忆细胞，这一过程与代谢状态紧密相关。长记忆T细胞与幼T细胞及效应T细胞相比可下调mTOR信号，减少对糖酵解的依赖并转向脂肪酸氧化。

T细胞不同活化状态下的代谢

肥胖相关的CD8 T细胞功能和代谢状态改变

CD8 T细胞的代谢对外部环境变化高度敏感，肥胖引起的CD8 T细胞代谢状态改变可显著影响其分化、效应功能和向记忆细胞转化。

肥胖驱动促炎环境

正常脂肪组织由细胞基质和白细胞群共同维持内环境平衡，以应对代谢障碍和胰岛素抵抗。长期过量摄入能量以及功能失调的脂肪组织重塑会诱导慢性耐低氧基因和ROS生成，从而导致分泌的脂肪因子从抗炎脂联素转变为促炎瘦素，使局部生成高浓度的促炎症介质如TNFα、CRP、IL-6和MCP-1。肥胖和正能量平衡状态长期存在，白细胞群通过产生IFNγ、 TNFα和IL-6等炎性因子将进一步导致代谢失调和长期的全身炎症。CD8 T细胞在脂肪组织炎症和肥胖重构的过程中发挥重要作用。

宿主肥胖对T细胞效应功能的影响

肥胖对T细胞免疫有双向影响。在机体水平，肥胖引起葡萄糖代谢改变产生胰岛素抵抗和代谢综合征。同时肥胖可激活mTOR和缺氧诱导因子-1 ( HIF1)途径，不仅可以调节T细胞的转运，还可维持CD8 T细胞持续的糖酵解和效应功能。

肥胖与全身胰岛素和促炎脂肪因子瘦素水平的升高有关。很多证据表明，瘦素对T细胞免疫有益，可平衡CD8 T细胞使其更有效地参与宿主免疫反应。瘦素促进CD4 T细胞向Th1亚群转化，同时抑制Th2分化，从而增加TNFα、IL-6、IL-12等促炎因子分泌。相反，小鼠和人瘦素缺乏会使CD4 T细胞向Th2表型倾斜，导致葡萄糖摄取减弱、糖酵解作用受损和CD4 T细胞活化缺陷。然而最近的证据表明，瘦素通过STAT3依赖的信号通路损害CD8 T细胞免疫，诱导PD-1表达升高和T细胞增殖抑制，导致功能衰竭。

肥胖使脂肪细胞储备脂肪酸能力发生障碍，引起血浆中游离脂肪酸增加从而降低线粒体膜电位并激活半胱天冬酶，引起以细胞损伤、功能障碍、死亡的细胞脂毒性。

宿主肥胖对T细胞效应功能的影响

肿瘤细胞代谢是肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)功能障碍的驱动因素

高糖酵解性肿瘤细胞依赖Warburg代谢

肿瘤细胞高度增殖，并通过逃逸生长抑制信号、上调细胞周期控制蛋白及抗凋亡细胞死亡等多种机制维持细胞分裂。持续紊乱的细胞周期可引起肿瘤细胞代谢分泌改变，增强细胞的远处转移能力，有利于肿瘤细胞的生存。肿瘤细胞利用葡萄糖的独特方式为“Warburg”代谢，即在有氧条件下其代谢也从OXPHOS向效率较低的糖酵解转变。

肿瘤细胞通过调节相关酶来满足其对葡萄糖的需求。磷酸甘油酸激酶(PGK1)和乳酸脱氢酶A（LDHA）等活性提高可激活HIF-1促进有氧糖酵解。临床数据表明，糖酵解相关基因在鳞癌细胞中的表达增加与肿瘤浸润CD8 T细胞降低密切相关。

肿瘤微环境引起CD8 TIL代谢紊乱，降低效应功能

肿瘤微环境通过多种机制抑制CD8 T细胞效应功能。肿瘤细胞通过精准调控肿瘤相关成纤维细胞，诱导和促进免疫抑制肿瘤浸润性髓源性细胞扩张和聚集（MDSCs）产生一个促炎环境。除了免疫抑制细胞的聚集，实体肿瘤还可通过肿瘤细胞和白细胞表达抑制免疫检查点与CD8 TILs竞争营养，诱导CD8 TILs释放缺氧相关因子和免疫抑制分子来降低效应功能。

有研究表明，在糖酵解活跃的肿瘤细胞微环境中CD8 TILs的葡萄糖摄取降低、mTOR活性和糖酵解降低、IFN分泌减少和抗肿瘤活性受损，表明肿瘤微环境内低葡萄糖浓度会阻碍T细胞中Akt信号通路来抑制糖酵解，抑制原始T细胞分化。肿瘤细胞活跃的糖酵解代谢使其向肿瘤微环境中分泌乳酸等代谢物，可直接抑制TIL增殖和细胞因子分泌。

肿瘤细胞和肿瘤浸润免疫抑制细胞通过消耗周围的营养物质如l -精氨酸等，可引起初始肿瘤抗原特异性T细胞和前分化效应T细胞的抗原提呈（APCs）功能受损。

肥胖促进癌症发展的同时阻碍T细胞免疫功能的保护

肥胖可增加人类患肾肿瘤等13种肿瘤的几率，但尚不清楚这是否与肥胖相关T细胞的免疫监视能力下降有关。肥胖与肿瘤发生的另一个可能的相关途径是通过氧化应激诱导DNA损伤和受损的DNA修复途径导致基因不稳定。多项临床前研究表明，肥胖会导致大脑、肝等多个器官的DNA损伤。肥胖还可影响致癌突变率，通过重塑恶性肿瘤代谢途径以增强其增殖能力促进其生存。

宿主肥胖降低T细胞对实体瘤的保护性效能

有研究发现，肥胖与肿瘤内调节树突状细胞的聚集有关，这些CD11b 树突状细胞无法激活幼稚CD8 T细胞并诱导其增殖。在临床上，MDSCs的聚集与乳腺、胰腺、食管和胃肿瘤的疾病分期和严重程度呈正相关，并导致肿瘤微环境内CD8T细胞减少。

宿主肥胖加重TILs的功能障碍

肥胖与肿瘤的侵袭性生长与CD8 TIL效应功能受损有关。在肥胖患者中，CD8 TILs STAT3信号上调使肉碱棕榈基转移酶1（Cpt1b）高表达，脂肪酸氧化增强并抑制糖酵解，导致CD8 T细胞抗肿瘤活性受损，不能抑制肿瘤生长。

肥胖相关的脂质摄取引发免疫功能障碍。有研究表明，HFD诱导的肥胖引发了NK细胞代谢谱的显著变化，使NK细胞内脂质聚集并依赖PPAR信号促进CD36依赖的脂质积累而促进肿瘤进展。有研究表明，肥胖也可增强肿瘤浸润树突状细胞内脂质积累，抑制其刺激原始CD8 T细胞增殖和促进T细胞介导的肿瘤清除能力。

肥胖和肿瘤源性TILs代谢缺陷对肿瘤免疫疗效的影响

肥胖诱导的CD8 T细胞损伤和临床抗肿瘤疗效取决于特定治疗方法的作用机制，以及这种治疗对CD8 T细胞的依赖程度。

阻断免疫检查点等抗肿瘤免疫治疗

随着免疫学和分子生物学的发展，免疫治疗已成为晚期肿瘤患者的一种很有前途的治疗方法。抗肿瘤免疫治疗包括细胞因子治疗、T细胞过继转移、肿瘤疫苗、阻断免疫检查等多种方式。阻断免疫检查点的治疗涉及使用抗体维持T细胞活性，肿瘤浸润CD8 T细胞的数量和功能状态以及肿瘤微环境中抑制配体表达的增加都可影响其疗效。

T细胞对PD-1结合的代谢反应

正常生理下，抑制免疫检查点可防止针对自身抗原的免疫激活（即自身免疫），并在清除异物后帮助机体恢复主动免疫功能。当前已鉴定出包括PD-1、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）等多种免疫检查点抑制标记物。细胞内钙内流可活化T细胞（NFAT）c1核因子诱导Pdcd1转录（编码PD-1的基因）抑制TCR细胞内ZAP70的活化，进而抑制共刺激受体CD28细胞内PI3K活化，阻碍Akt的活化和糖酵解，最终抑制细胞杀灭肿瘤效应。

抗肿瘤治疗效果中的肥胖悖论

恶病质对抗肿瘤治疗效果和转归的不利影响，可能与瘦体重导致的能量储备功能下降有关。相反许多研究表明，肥胖环境对多种抗肿瘤治疗结局有利，研究者发现肥胖相关的全身瘦素的增加可通过CD8 TILs表面PD-1的表达升高、细胞因子分泌增加和溶细胞活性功能的丧失促进CD8 T细胞衰竭。

新的治疗方法专注于改善TIL代谢适应性

基于阻断免疫检查点的策略，提高TIL代谢适应性和功能

宿主肥胖和实体肿瘤微环境对代谢适应和效应功能都有负面影响。利用T细胞代谢特性来改善肿瘤患者的TIL功能，可提高抗肿瘤免疫疗效。抗PD-1等免疫检查点阻断疗法可以通过改变肿瘤微环境，直接或间接提高CD8 TILs的代谢适应性。同时，联合免疫检查点阻断策略可以通过加强T细胞的糖酵解能力保护肿瘤内CD8T细胞，使其免受肿瘤微环境中葡萄糖利用率降低的不利影响，进而提高IFN γ的生成，从而提高疗效。

抗肿瘤免疫治疗可改变葡萄糖和脂肪代谢途径。肿瘤浸润CD8 T细胞可通过增强PPAR抑制信号通路、线粒体激活和脂肪酸分解代谢，来耐受肿瘤相关的低血糖和缺氧，提高其适应性和功能。

提高过继转移T细胞的代谢适应性

许多研究正致力于改善T细胞代谢适应和功能以提高肿瘤过继免疫疗效。肿瘤过继免疫疗法是将自身或异体的抗肿瘤效应细胞的前体细胞，在体外采用IL-2、抗CD3单抗、特异性多肽等激活剂进行诱导、激活和扩增，然后转输给肿瘤患者，以提高患者抗肿瘤免疫力。肿瘤微环境中糖酵解相关蛋白表达的增加会降低过继细胞的疗效。乳酸脱氢酶a抑制剂靶向作用于乳酸可提高过继细胞治疗的抗肿瘤效果，提示靶向肿瘤糖酵解可能是提高T细胞介导的抗肿瘤活性的一种成功方式。

使用抗糖尿病药物增强T细胞代谢适应和抗肿瘤活性

抗糖尿病药二甲双胍来靶向调控代谢途径的研究正值火热。二甲双胍有多重作用机制：通过抑制mTOR和线粒体呼吸链复合体I降低全身葡萄糖的利用率，可作为佐剂促进CD8T细胞介导的肿瘤清除；通过增加浸润性CD8 T肿瘤细胞分化促进其分泌IL-2、TNFα、IFNγ等效应分子降低肿瘤发病风险，并改善化疗和免疫治疗的效果；抑制肿瘤细胞OXPHOS和糖酵解途径，同时提高内源性CD8 T细胞OXPHOS和细胞因子的产生以提高抗PD-1免疫检查点阻断的效果。同样，二甲双胍和抗CTLA-4免疫检查点阻断联合应用可增加肿瘤浸润性CD8 T细胞的分化减少乳腺肿瘤、黑色素瘤和结肠肿瘤的肿瘤负荷，提高其生存率。但二甲双胍可抑制CD19-CAR-T细胞的细胞毒性，因此并不适用于所有类型的免疫治疗。

“论肿道麻”点评

肥胖是一个全球性健康问题。随着肥胖发病率的持续上升，肿瘤患者合并肥胖的几率也在上升，将来会有越来越多的肿瘤肥胖患者接受免疫治疗。目前，肥胖对T细胞代谢和抗肿瘤活性的影响机制尚不完全清楚。研究表明，即使在无肿瘤患者，肥胖也会损害正常的免疫功能。当进展中的恶性肿瘤患者发生肥胖时，其免疫抑制效应将对调控肿瘤的效应T细胞的正常代谢状态造成严重的不利影响。相反，有回顾性研究表明宿主肥胖也可改善免疫检查点阻断疗效。与偏瘦肿瘤患者相比，肥胖相关的营养过剩也可提高肿瘤环境中葡萄糖和其他关键代谢底物的可用性，从而提高CD8 TIL代谢适应性。肥胖在抗肿瘤治疗效果中的影响仍存在争论，其具体作用和机制尚有待探讨。

当前对宿主肥胖、实体肿瘤生长、抗肿瘤免疫疗法和T细胞代谢的交叉研究才刚刚起步。未来的临床前研究仍需致力于阐明肥胖引起的生理改变，以及这些改变对肿瘤微环境的影响，理清肥胖微环境对肿瘤免疫以及抗肿瘤功能的调控机制，从而更精准地调控抗肿瘤免疫疗法，改善肿瘤患者预后和长期转归。

编译：石平

审校：张军，缪长虹

原始文献：Turbitt WJ, Buchta Rosean C, Weber KS, Norian LA. Obesity and CD8 T cell metabolism: Implications for anti-tumor immunity and cancer immunotherapy outcomes. Immunol Rev. 2020;295(1):203-219.

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