Cancer cell | 【肿瘤微环境】科学家揭秘：巨噬细胞和肿瘤细胞“互动串扰”可驱使胶质母细胞...

• 导读

背景： 巨噬细胞是胶质母细胞瘤微环境中主要的非肿瘤浸润物。在本期 Cancer Cell 中，Hara 等人证明巨噬细胞诱导胶质母细胞瘤细胞转变为间充质样细胞状态，这与巨噬细胞本身的间充质程序增加和 T 细胞的细胞毒性增强有关。

在过去十年中，在阐明成人胶质母细胞瘤 (GBM) 的起源、基因组景观和基因表达谱方面取得了显着进展。使用多种高维方法，包括单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq)，确定了高度的肿瘤间和肿瘤内异质性。尽管有这些进步和积极的治疗方案，GBM 仍然是一种无法治愈的恶性肿瘤。当前靶向抗肿瘤疗法无法在 GBM 中提供持久反应的另一个关键原因是肿瘤微环境 (TME) 的适应性。GBM TME 中的大多数非肿瘤细胞，无论是在人类还是在小鼠 GBM 模型中，都是称为巨噬细胞的先天免疫细胞。巨噬细胞由造血来源的细胞组成，包括源自骨髓的巨噬细胞，以及称为小胶质细胞的脑内源性髓细胞群。除了证明巨噬细胞促进肿瘤进展外，我们还了解到，针对巨噬细胞的治疗已被证明非常困难。一个经典的例子是 CSF1R 抑制，它消除了幼稚小鼠中约 95% 的小胶质细胞。虽然最初证明在 PDGFB 驱动的成年胶质瘤小鼠模型中靶向巨噬细胞是有效的，但 CSF1R 抑制未能在未经选择的成年复发性 GBM 患者的临床试验中证明其有效性。这种失败很大程度上归因于我们对 GBM 中巨噬细胞隔室的细胞异质性的不完全理解。在这方面，Hara 等人利用 scRNA-seq 平台提供了前所未有的 GBM 肿瘤和免疫景观的高分辨率视图。作者使用人类肿瘤、小鼠模型和体外验证技术的组合评估了 GBM 细胞-TME 细胞的相互作用。

以前，癌症基因组图谱 (TCGA) 计划使用批量 RNA 测序提供了基于基因表达的 GBM 亚型的可靠鉴定，包括原神经 (TCGA-PN)、间充质 (TCGA-MES) 和经典 (TCGA-CL)。这些亚型是基于肿瘤切除时间和位置的主要转录模式建立的，因此并不相互排斥（即，多个亚型可以在单个肿瘤内共存，无论是在区域还是单细胞水平）。最近，使用 scRNA-seq，GBM 中的恶性细胞被分类为四种潜在的可塑性细胞状态：神经祖细胞样（NPC 样）、少突胶质祖细胞样（OPC 样）、星形胶质细胞样（AC 样）和间充质样 (MES 样) (图 1A)。从上述四种状态中，MES 样状态非常不同，并且与在健康人脑中检测到的细胞类型的关联有限。在当前的手稿中，作者证明 MES 样状态与 TCGA-MES 亚型具有惊人的相似性；两者都富含巨噬细胞并证明 T 细胞存在增加。为了确定巨噬细胞存在增加与 GBM 中的 MES 样状态之间是否存在因果关系，作者使用了由 HrasG12V 表达驱动的 GBM 小鼠模型，并结合 Trp53 的沉默。首先，他们确定，与人类 GBM 相比，四种细胞状态略有不同，在小鼠模型中重现，巨噬细胞在 MES 样 GBM 细胞的环境中富集。通过用氯膦酸盐脂质体治疗荷瘤小鼠以消除巨噬细胞，他们发现肿瘤中巨噬细胞和 MES 样细胞的数量都减少了。基于这些结果，作者得出结论，巨噬细胞诱导 GBM 中的 MES 样状态。此外，他们将巨噬细胞衍生的制瘤素 M (OSM) 确定为 MES 样状态的关键驱动因素。巨噬细胞衍生的 OSM，通过与其受体 OSMR 和 LIFR 结合，与 GBM 细胞上的 GP130 复合，诱导 STAT3 信号的激活，从而导致转变为 MES 样状态，进而诱导巨噬细胞自身的间充质程序（MP -MES 巨噬细胞），表明存在强互惠循环（图 1B）。此外，GBM MES 样状态也与 T 细胞的丰度和细胞毒性增加有关。

下图为巨噬细胞-肿瘤细胞相互通信驱动 GBM MES 样细胞状态。图(A) 为基于 scRNA-seq 将来自新鲜患者样本的恶性 GBM 细胞分裂为四种高度可塑性细胞状态的示意图：神经祖细胞样（NPC 样）、少突胶质祖细胞样（OPC 样）、星形胶质细胞 样（AC 样）和间充质样（MES 样）。图(B)为巨噬细胞衍生的制瘤素 M (OSM) 通过与 GBM 细胞上的受体（OSMR 和 LIFR）结合，在体外诱导 GBM 细胞和巨噬细胞本身（MP-MES 巨噬细胞）中的 MES 样状态。

小结：Hara 等人结合单细胞 RNA 测序和功能实验来探索胶质母细胞瘤与微环境之间的串扰，揭示巨噬细胞衍生的 OSM 诱导胶质母细胞瘤的间充质样状态，这种状态与主要组织相容性复合体基因的上调相关，并对免疫疗法的潜在影响。

• 论文ID

原名：Interactions between cancer cells and immune cells drive transitions to mesenchymal-like states in glioblastoma

译名：癌细胞和免疫细胞之间的相互作用推动胶质母细胞瘤向间充质样状态的转变。

期刊：Cancer Cell

IF: 26.602

发表时间：2021.06.14

发表单位：以色列魏茨曼科学研究所

原文链接：https:///10.1016/j.ccell.2021.05.002      

封面：

• 内容：

这篇论文强调了 TME，尤其是巨噬细胞，在塑造 MES 样细胞状态方面的重要作用，并将在该领域引发积极的讨论。该研究为文献中已经存在的图片提供了额外的证据，即尽管基因稳定，巨噬细胞可以根据它们从肿瘤细胞接收到的信号来改变它们的表达谱；因此，GBM 的异质性导致巨噬细胞的异质性。这份手稿的结果更进一步，表明巨噬细胞可以塑造肿瘤细胞的表达谱；因此，巨噬细胞和肿瘤细胞之间的这种相互作用是相互的，至少对于驱动 MES 样 GBM 状态是这样。

应牢记研究中的具体细节。有趣的是，整个研究中使用的小鼠模型是 HrasG12V 驱动的，这是成人 GBM 中罕见的遗传改变。然而，它紧密地概括了人类 GBM 细胞中所见的四种状态。这表明状态的范围非常广泛。髓系主要受地塞米松治疗的影响；这将如何影响来自新鲜 GBM 患者样本的免疫相关 scRNA 测序数据解释仍有待确定，因为几乎所有患者在诊断后都接受地塞米松。同样有趣的是，在没有巨噬细胞的情况下，在体外肿瘤球体模型中也观察到了 MES 样细胞。这就提出了一个问题，即是否有多种机制促成了 MES 样状态，例如驱动突变和 TME 衍生因素。在这方面，据记载，肿瘤细胞中的 NF1 基因缺失可以增加人和小鼠 GBM 模型中的巨噬细胞浸润。通过显示靶向 OSM/OSMR 相互作用是否影响荷瘤小鼠的存活时间，未来的补充研究提供证据证明作者研究结果的临床前意义将是有趣的。同样的想法也适用于氯膦酸盐脂质体耗竭实验，作者显示肿瘤中巨噬细胞和 MES 样细胞的存在减少；这些观察结果对荷瘤小鼠和不同骨髓细胞亚群（包括中性粒细胞募集）的存活的影响将是有益的。作者从他们的数据中提出了一个重要的观察结果，即 MP-巨噬细胞显示出 CSF1R 和 CSF3R 表达降低，这表明针对该途径可能不是 MP-MES 巨噬细胞的最佳选择。鉴于最近使用抗CSFR1抑制剂进行的临床试验失败，这是一个重要的观察结果。该研究提出了几个有趣的问题：我们是否针对 MP-MES 巨噬细胞与肿瘤细胞的相互作用？如果是这样，想要拥有的细胞毒性 T 细胞数量增加会发生什么，以及存活的结果是什么？巨噬细胞在其他细胞状态中是否也有类似的作用？最重要的是，它让我们不知道下一步该做什么：靶向巨噬细胞或其与某些细胞状态相关的信号，或者寻找适用于所有 GBM 细胞状态的泛巨噬细胞治疗靶点？

• 总结：

总之，Hara 等人的研究极大地促进了我们对 GBM 中巨噬细胞异质性的了解，并为我们应该进一步研究的新研究开辟了道路，包括以下内容：（1）定义骨髓区室的分子和功能多样性GBM; (2) 确定不同的髓系亚群和髓系特异性基因如何影响肿瘤生长、各种 GBM 细胞和 TME 状态；(3) 深入了解骨髓亚群如何影响成人 GBM 特异性驱动突变，并受其影响。展望未来，我们现在的重点应该是创建更好的临床前平台，以使用由人类 GBM 特异性突变驱动的小鼠模型来验证新识别的目标。这些临床前模型将使我们能够制定更好的治疗策略，旨在提供由此类研究提供的有意义的临床结果。