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2021年11月4日，《Targeted Oncology》报告了一项I/II期研究（NCT02535286）的5年更新分析结果，旨在评估了三联疗法（umbralisib、ublituximab+帕博利珠单抗 ）在复发难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）和 Richter 转化患者中的疗效和安全性。Richter综合征（Richter 转化）是一类淋巴造血系统少见的综合征。由一种细胞类型的白血病转化或并发为另一种细胞类型的淋巴瘤，即经典型Richter’s综合征；进一步认为由一种细胞的白血病、淋巴瘤转化或并发为另一种细胞的淋巴瘤、白血病或白血病转化或并发霍奇金氏淋巴瘤，均为广义的Richter’s综合征；而且后者又被称为变异型Richter’s综合征。尽管有临床前数据支持抑制 PD-1/PD-L1在CLL中的作用，但检查点抑制剂单药治疗的临床经验令人失望，CLL的ORR为0%，而Richter转化的持久性有限。鉴于PI3K信号通路和免疫检查点之间存在已知的相互作用，人们认为PI3K抑制和检查点阻断可能协同作用。
Umbralisib是一种口服PI3Kδ和CK1ε抑制剂，与ublituximab（一种糖工程化 CD20 导向的单克隆抗体）联合使用在CLL中表现出令人鼓舞的活性。
推荐剂量：每次800mg，每日一次，口服，与食物同服。为了评估umbralisib+ublituximab组合疗法（简称U2）与帕博利珠单抗联合使用，多中心I/II期研究采用剂量递增、3+3设计来评估三联疗法在CLL和Richter转化患者中的安全性。该研究的主要终点是安全性，关键的次要终点包括客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）以及B细胞和T细胞免疫表型特征。CLL患者中位年龄为70岁，多数患者为男性；5例患者ECOG评分为0，6例患者ECOG评分为1；先前治疗方案的中位数为1；64%的患者之前接受过BTK抑制剂（依鲁替尼或阿卡替尼），86%对之前的BTK抑制剂无效。大多数患者（73%）至少有1个高危特征，55%的患者有2个或更多高危特征。在Richter转化的患者中，中位年龄为66岁，6例患者为男性。ECOG评分为0（3例）、1（5例）和2（1例）；先前治疗的中位数为5；89%的患者之前接受过依鲁替尼治疗，100%的患者对BTK抑制剂无效。先前的方案包括化疗（100%）、idelalisib（Zydelig）联合利妥昔单抗（22%）、维奈托克（33%）和嵌合抗原受体（CAR）T -细胞疗法或同种异体移植（33%）。所有患者的中位随访时间为48个月，CLL患者的中位随访时间为54个月。另外的结果显示，循环血液中的FoxP3+ CD4+T细胞水平在CLL患者中没有显著变化。在CLL患者（n=11）中，客观缓解率（ORR）为91%，其中1例（9%）完全缓解（CR）和9例（82%）部分缓解（PR），1例（9%）病情稳定（SD）。在BTK抑制剂难治性CLL患者中，ORR为83%。此外，在联合帕博利珠单抗之前，80%BTK抑制剂难治性应答者在umbralisib联合ublituximab诱导后获得应答。在Richter转化患者（n = 9）中，ORR为25%，其中包括2例CR，3例SD。此外，严重难治性Richter转化的患者获得了持久的反应。关于两组患者的安全性，全因、全级别不良反应（AE）如下：中性粒细胞减少（60%）、发热（50%）、腹泻（50%）、恶心（45%）、寒战（45%）、咳嗽（45%）、疲劳（45%）、血小板减少（40%）、食欲下降（40%）、头痛（40%）、输液相关反应（35%）、外周水肿（30%）、碱性磷酸酶升高（30%）、白细胞减少（30%）、头晕（30%）、鼻塞（30%）、挫伤（25%）、肌痛（25%）、口腔念珠菌病（25%）、贫血（25%）、瘙痒（25%）、丙氨酸转氨酶升高（25%）、失眠（25%）、呕吐（25%）。3级或更高级别的不良反应包括：中性粒细胞减少（45%）、ALT 升高（15%）、血小板减少（15%）、白细胞减少（10%）、贫血（5%）、恶心（5%）、疲劳（5%）。该试验结果表明，三联疗法（umbralisib、ublituximab+帕博利珠单抗 ）在复发难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）和 Richter 转化患者中显示出持久的反应。此外，免疫介导的毒性反应并未增加到超过单独使用umbralisib或帕博利珠单抗的预期水平。
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