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连年增长，病死率持续居高不下，日益严峻的全球癌症发展态势之下，无数顶尖医学研究人员、生物科技企业以及全球资本的共同力量汇聚于整个癌症治疗领域，尤其已逐渐扛起大旗的免疫疗法更是在行业市场迎来了大爆发。 据全球知名的市场研究公司透明度市场研究（Transparency Market Research, TMR）预测，癌症免疫治疗的市场规模有望从2015年的375亿美元上涨到2024年的1248.8亿，复合年增长率（CAGR）为14.5%。 从全球同业给出的发展数据来看，TMR的预测其实相对保守，同类型的市场研究公司，如KBV公司的预测报告显示，2024年肿瘤免疫治疗市场可达1283亿美元；Meticulous Research的预测数据则为1528.9亿美元；而市场研究引擎（Market Research Engine）的预测数据结果最高，为1730亿美元。 尽管未来市场的发展尚未能通过精确的数据一以概之，但可以肯定的是，全球肿瘤免疫治疗的市场规模正在不断增长，而未来癌症群体的扩大以及新兴溶瘤载体技术的开发则是驱动行业市场规模扩大的主要原因。 新兴溶瘤载体技术迅猛发展，细菌疗法备受关注各显神通 癌症免疫治疗市场肉眼可见地趋于火爆，在细分领域又涌现出多个不同方向的新兴疗法，包括阻断抑制性免疫检查点通路的抗体、基于树突状细胞和工程化T细胞的细胞疗法、触发肿瘤中抗原特异性免疫反应的疫苗；以及可用来呈递肿瘤特异性细胞因子及抗体基因的溶瘤载体平台等。 当中，以溶瘤病毒和溶瘤细菌为主的新型免疫疗法载体技术越来越受到业界的关注。近年来溶瘤载体技术的革新发展非常迅猛，溶瘤病毒目前在全球已有4款产品获批上市，赛道竞争激战正酣，而溶瘤细菌作为更前沿的突破性技术疗法在行业市场也备受瞩目。 利用微生物作为载体曾经一度是肿瘤基因治疗的一个重要的研究领域，由于人体大多数的肿瘤（超过90%）都会形成实体瘤，而实体瘤的微环境具有一个显著的特征，那就是在肿瘤的中心部分会形成一个非常特别的低氧区，这个低氧区明显区别于正常人的组织，因此实体肿瘤缺氧的微环境就成为肿瘤靶向治疗的一个理想靶点。 溶瘤细菌作为厌氧或兼性厌氧微生物，肿瘤的乏氧区域为其提供了一个理想的生存场所——溶瘤细菌是一大类侵袭性的胞内细菌，这一类微生物和宿主之间的反应是通过III型分泌机制所介导，这种机制可以传递表达效应基因的同时表达多种治疗性质的蛋白，因此，减毒溶瘤细菌是一个比较理想的治疗药物的载体。 BCG 卡介苗·结核菌 卡介苗(BCG Vaccine)是由减毒牛型结核杆菌悬浮液制成的活菌苗，具有增强巨噬细胞活性、加强巨噬细胞杀灭肿瘤细胞的能力、活化T淋巴细胞，以及增强机体细胞免疫的功能。 治疗性卡介苗是目前唯一成熟上市的细菌药物产品，主要用于膀胱癌术后灌注。BCG结核菌作为溶瘤细菌已经用于临床治疗浅表性膀胱癌超过30年，其临床效果显著。不过其缺点也很明显，即应用范围比较局限，仅能用于治疗浅表层膀胱癌，而且缺乏基因工程修改的手段。  图示为全球各大药厂关于卡介苗BCG结合各种免疫检查点抗体的临床研究概况 双歧杆菌-芽孢梭菌类 双歧杆菌属是一种革兰氏阳性、不运动、细胞呈杆状、一端有时呈分叉状、严格厌氧的细菌属，双歧杆菌是人和动物肠道菌群的重要组成成员之一。作为一种重要的肠道有益微生物，双歧杆菌对人体健康具有生物屏障、营养作用、抗肿瘤作用、免疫增强作用、改善胃肠道功能、抗衰老等多种重要的生理功能。 研究发现，双歧杆菌具有抗结肠癌的作用，可能是通过影响肠道菌群代谢、提高宿主免疫应答；黏附及降解潜在致癌物，预防肠道癌症；改变肠道菌群；产生抗癌抗诱变物质；提高宿主的免疫应答；影响宿主的生理活动来实现。 2020年，芝加哥大学一项研究发现，将特定的细菌加入到小鼠的消化道中，可以加强其免疫系统对肿瘤细胞的攻击能力，进一步研究发现双歧杆菌是调节其中免疫应答最突出的特定菌种。该研究的项目负责人Thomas Gajewski博士解释，双歧杆菌可能通过与游离的树突状细胞发生相互反应，从而触发人体的免疫应答。 梭状芽孢杆菌属于孢子菌，在自然界中是一种非常独特的种类，当其进入到人或动物体内时，常会引起肌肉和软组织感染、肠道疾病和神经中毒性疾病。一个产孢梭菌属的C.sporogenes（ATCC13732）孢子粉在上世纪70年代也曾进入过临床研究，这个临床实验可能是一个非规范的实验，在证明酪酸梭菌M55菌株没有致病性之后，就在5名肿瘤患者中进行了人体试验。在静脉注射了酪酸梭菌M55的孢子后，3例最大肿瘤患者出现溶瘤，但周围组织或较小转移灶未出现溶瘤。在其中一个病例中，一个短暂的临床益处归因于梭状芽胞杆菌引起的溶瘤作用。 1978 年，又进行了通过颈动脉内注射给血管性胶质母细胞瘤患者的实验。在注射后一周，大多数患者的肿瘤完全溶解，但是胶质母细胞瘤转变为脑脓肿，然后进行手术以防止破裂和死亡。这些研究的结果表明，尽管静脉注射给药后的安全性和定植证据已经确定，但由于肿瘤从具有良好血管的活细胞外缘再生，总体上缺乏临床益处。 双歧杆菌-芽孢梭菌类溶瘤细菌的优点是属于专性厌氧菌，不会在正常器官分布；其缺点则是仅仅能在非常大的肿瘤分布，而且仅能靶向肿瘤的坏死区，氧气浓度低于0.01%，这个区域里面根本没有活的肿瘤细胞，因此治疗效果有限。 李斯特菌 李斯特菌是革兰氏阳性菌，属厚壁菌门，它主要以食物为传染媒介，是最致命的食源性病原体之一。李斯特菌也被广泛应用于癌症治疗领域细菌载体的研究，强生及其子公司Aduro Biotech 就曾以李斯特菌作为抗原载体推进临床试验研究，2014年，强生与Aduro 的李斯特菌项目CRS-207与GVAX药物联合使用以治疗胰腺癌的临床方案更是获得了美国FDA的突破性疗法的认定，实验进入了临床二期，但后续实验结果缺不尽如人意，Aduro最终放弃了对CRS-207项目的推进计划。 2019年1月，美国FDA叫停了位于美国新泽西州普林斯顿Advaxis公司AXAL项目用于晚期宫颈癌三期临床试验患者的招募计划。Advaxis是一家专注于免疫治疗产品探索、开发和商业化的后期生物技术公司，其研发的药物AXAL可有效清除感染了HPV的人体细胞，达到治疗目的。该药物是由Advaxis公司独家的李斯特菌免疫疗法技术平台开发的细菌疗法。 在这一技术中，李斯特菌通过质粒载体被引入外源基因，以表达由毒素蛋白LLO的有效片段和目标抗原E7蛋白组成的融合蛋白。其中，源于李斯特菌的LLO蛋白可保证细菌在被人体内抗原呈递细胞（APC）吞噬后得以继续存活。AXAL已在早期试验和临床前研究中得到证实，该药物可以刺激身体免疫系统识别肿瘤细胞的存在并减少肿瘤细胞的自然防御能力，然后进一步促进身体自身的杀伤性T细胞对肿瘤细胞发起攻击。 随着项目被FDA叫停，Advaxis公司宫颈癌细菌疗法全面受挫，这也是李斯特菌在细菌疗法研发试验中的又一次落败。从菌株本身而言，李斯特菌的优点是可以携带肿瘤抗原，但缺点有二：一是很多肿瘤抗原并不明显，因此特异性抗体对于肿瘤的治疗有限；二是该菌种会在正常器官分布，影响人体健康。 沙门氏菌 在各种细菌类型中，关于鼠伤寒沙门氏菌的研究最多，至少有10个以上的基于鼠伤寒沙门氏菌的基因工程改造的减毒菌株在临床前开展过研究，当中港药溶瘤生物制药有限公司的技术产品YB1是第一个采用合成生物学技术为治疗肿瘤专门设计的沙门氏菌改造菌株。 虽说关于沙门氏菌等兼性厌氧菌的减毒改造比比皆是，但是过往许多研究的出发点都是通过化学药物诱导等制造减毒细菌或者做一些营养代谢基因的突变，虽然可以实现肿瘤靶向的 特点，但是都只能形成一个特定比例，比如肿瘤：肝脏=1000：1 的比例，尽管在肿瘤内可以达到10^9CFU/g 组织，但是在肝脏中也会达到10^6CFU/g，这样就会造成安全性隐患，另外也会导致细菌的剂量不能注射太多。 从实验数据来看，港药溶瘤的沙门氏菌载体YB1在改造之后优势较为突出，在体内，若YB1 在肿瘤中，由于其氧气含量低于0.5%，其肿瘤内聚集的能力则不会受到影响，可以达到 10^9CFU/g 组织；但是如果YB1处于氧气浓度高于0.5%的环境，比如肝脏等组织中，YB1 就会快速实现清零，从而实现极大的肿瘤靶向性和安全性。 据悉，港药溶瘤生物制药有限公司是一家专注于肿瘤靶向治疗领域创新药物研发的生物科技公司，经基因编程改造的沙门氏菌YB1是该公司的核心技术产品，也是目前世界上第一个成功研发的溶瘤细菌载体，已应用于宠物原发癌症的治疗，临床效果突出，其中有经YB1治愈的宠物狗已实现超过4年的无癌生存。 小结 纵观全球癌症免疫治疗领域细菌疗法的发展之路，以不同类型的溶瘤细菌为载体开发的细菌疗法在实验中取得的疗效也不尽相同，有的遇到瓶颈停滞不前，有的效果突出大放异彩，在充满未知的实验室平台这一方天地中，溶瘤细菌疗法的发展进程给人类带来过惊喜，也有过遗憾，但更多的还是无尽的希望，当真是各显神通，魅力无穷。 |
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