疫苗研发不给力？Cell子刊：实验鼠菌群不够接地气 | 热心肠日报

今天是第1994期日报。

Cell子刊：菌群暴露小鼠可作为疫苗测试的临床前模型

Cell Host and Microbe[IF:21.023]

① 将实验室小鼠与宠物店小鼠共同饲养，使实验室小鼠经历多样化的菌群暴露，随后评估其对流感疫苗的免疫应答；② 相比于SPF小鼠，菌群暴露小鼠可更好地重现健康成年人对流感疫苗的转录应答；③ SPF小鼠与菌群暴露小鼠对急性流感病毒感染的易感性相似，但疫苗诱导的体液免疫应答在菌群暴露小鼠中有所降低；④ 另外，在菌群暴露小鼠中，T细胞介导的异源免疫应答（heterologous immunity）也低于SPF小鼠。

Mice with diverse microbial exposure histories as a model for preclinical vaccine testing
11-02, doi: 10.1016/j.chom.2021.10.001

【主编评语】在实验室小鼠中检测到的疫苗免疫原性并无法完全转化至人体。Cell Host and Microbe上发表的一项最新研究结果，发现相比于SPF级别的实验室小鼠，与宠物店小鼠共同饲养而经历多样化菌群暴露的实验室小鼠可更好地模拟人体对于流感疫苗的应答。（@aluba）

Cell子刊：共生隐孢子虫调节肠道免疫稳态的机制

Immunity[IF:31.745]

① 在缺失cDC1的小鼠中，共生隐孢子虫（Ct-STL）感染可导致隐孢子虫病；② Ct-STL可在野生型小鼠中垂直传播且无有害影响；③ Ct-STL可引起小鼠肠道免疫系统的显著变化，包括诱导产生IFN-γ的Th1免疫应答，并促进Ct-STL特异性Th1细胞的产生；④ 缺失cDC1可导致Ct-STL特异性CD4+ T细胞向Th17细胞及Treg分化；⑤ 尽管Ct-STL大多定殖于小肠，但可增强结肠Th1免疫应答，并可在鼠柠檬酸杆菌感染、DSS诱导结肠炎、IL-10R抗体诱导结肠炎中起保护作用。

Commensal Cryptosporidium colonization elicits a cDC1-dependent Th1 response that promotes intestinal homeostasis and limits other infections
10-28, doi: 10.1016/j.immuni.2021.10.002

【主编评语】隐孢子虫感染可造成严重腹泻，但大多数隐孢子虫感染并无症状。来自Immunity上发表的一项最新研究结果，发现共生隐孢子虫（Cryptosporidium tyzzeri，Ct-STL）对野生型小鼠无显著影响，但在缺失1型经典树突细胞（cDC1）的小鼠中可引发隐孢子虫病。机制上，Ct-STL以cDC1依赖性方式诱导Ct-STL特异性Th1免疫应答，并抑制Ct-STL特异性Th17细胞及Treg细胞的产生，从而在致病菌感染及结肠炎中起到保护性作用。（@aluba）

血管活性肠肽如何帮助宿主防御肠道致病菌

PNAS[IF:11.205]

① VIP缺失小鼠对鼠柠檬酸杆菌高度易感；② VIP缺失小鼠的肠道IL-22信号减弱，ILC3数量减少，IL-22处理或将ILC3移植到VIP缺失小鼠中均可缓解鼠柠檬酸杆菌的感染；③ VIP缺失导致维甲酸信号通路受损，并降低肠道ILC3的CCR9表达，补充RA可增加ILC3的CCR9表达并促进ILC3的肠道招募，以保护VIP缺失小鼠免受感染；④ VIP通过VPAC1促进肠道ILC3的招募，增强小鼠对鼠柠檬酸杆菌的抗性；⑤ 断奶后的VIP信号促进ILC3的招募不依赖于肠道菌群。

Vasoactive intestinal peptide promotes host defense against enteric pathogens by modulating the recruitment of group 3 innate lymphoid cells
10-08, doi: 10.1073/pnas.2106634118

【主编评语】3型天然淋巴细胞（ILC3）控制肠道淋巴组织的形成，并在肠道防御中发挥重要作用。ILC3表达血管活性肠肽（VIP）受体2（VPAC2）。PNAS上发表的一项最新研究结果，发现VIP可通过促进ILC3的CCR9表达及肠道招募，以增强小鼠对鼠柠檬酸杆菌感染的抗性。（@aluba）

低纤维饮食可增强小鼠对2种致病菌感染的防御

mSystems[IF:6.496]

① 先前研究表明，在限菌小鼠（移植了合成人肠道菌群）中，低纤维饮食可促进黏蛋白降解细菌的增殖，损伤结肠粘膜，从而增加鼠柠檬酸杆菌感染的易感性；② 在限菌小鼠中，低纤维饮食可在另外2种致病菌（单核细胞增多性李斯特菌及鼠伤寒沙门氏菌）感染中起保护作用；③ 低纤维饮食改变肠道菌群组成，降低肠道丁酸浓度，增加结肠固有层的CD8+ T细胞、Th1细胞及NK细胞比例；④ 在无菌小鼠中，也可观察到低纤维饮食对上述2种致病菌感染的保护作用。

Dietary Modulation Alters Susceptibility to Listeria monocytogenes and Salmonella Typhimurium with or without a Gut Microbiota
11-02, doi: 10.1128/mSystems.00717-21

【主编评语】饮食的改变，尤其是膳食纤维的缺乏，可能影响肠道菌群介导的对致病菌的定殖抗性。在先前的研究中，低纤维饮食可增加小鼠对鼠柠檬酸杆菌感染的易感性。mSystems上发表的一项最新研究结果，却发现在限菌小鼠及无菌小鼠中，低纤维饮食可能降低小鼠对另外2种致病菌（单核细胞增多性李斯特菌及鼠伤寒沙门氏菌）感染的易感性，可能与结肠CD8+ T细胞、Th1细胞及NK细胞的增加相关。（@aluba）

遗传vs菌群，谁是自身免疫病的决定因素？

Arthritis and Rheumatology[IF:10.995]

① 对比无菌BXD2小鼠及SPF BXD2小鼠在6月龄及12月龄时的自身免疫表型；② 6月龄时，无菌状态对脾肿大、生发中心B细胞、衰老相关B细胞、血清自身抗体水平（除抗组蛋白IgG之外）无显著影响；③ 无菌小鼠有着更高的滤泡调节性T细胞比例；④ 12月龄时，无菌小鼠的IgG自身抗体显著减少，生发中心B细胞及衰老相关B细胞的比例降低；⑤ 无菌小鼠的PD-1+ ICOS+ CD4+ T细胞在刺激后表达的IL-17A显著降低；⑥ 无菌小鼠与SPF小鼠发展出相似的肾病及关节病。

Host genetics but not commensal microbiota determines the initial development of systemic autoimmune disease in BXD2 mice
11-01, doi: 10.1002/art.42008

【主编评语】Arthritis and Rheumatology上发表的一项最新研究结果，在狼疮小鼠模型（BXD2小鼠）中发现，无菌状态仅对少数几种自身免疫表型有所影响，而不影响自身免疫疾病的发生发展。该研究结果提示，小鼠的自身免疫疾病的初始发展主要受到遗传因素调节，共生菌群对其影响较小。（@aluba）

粪菌移植治疗IBD患者的艰难梭菌感染

Gut Microbes[IF:10.245]

① 纳入18名接受经结肠镜粪菌移植治疗CDI的IBD患者（16名溃疡性结肠炎患者、2名克罗恩病患者），主要终点设置为末次粪菌移植8周后的艰难梭菌毒素阴性；② 有2名患者因伪膜性结肠炎而接受了多次粪菌移植，有6名患者因第一次粪菌移植治疗失败而接受了多次粪菌移植；③ 有17名患者达到了主要终点，且其中大多数（83%）患者的IBD疾病活动度得到了显著改善；④ 未观察到任何的严重不良事件。

Fecal microbiota transplantation for recurrent C. difficile infection in patients with inflammatory bowel disease: experience of a large-volume European FMT center
10-28, doi: 10.1080/19490976.2021.1994834

【主编评语】IBD是艰难梭菌感染（CDI）的风险因素之一。Gut Microbes上发表的一项最新研究结果，在18名IBD+CDI患者中发现，粪菌移植可安全有效地根除CDI，并可改善IBD的疾病活动度评分。（@aluba）

短病程克罗恩病患者在治疗后有着更高的诱导缓解率

Gastroenterology[IF:22.682]

① 纳入25项临床试验进行荟萃分析，涉及6168名克罗恩病（CD）患者及3227名溃疡性结肠炎（UC）患者，总结对比6种单抗药物对短病程（≤18个月）及长病程（＞18个月）IBD患者的疗效；② 在CD患者中，短病程患者的总体诱导缓解率（包括安慰剂及单抗药物）显著高于长病程患者（41.4% vs. 29.8%），单抗药物的治疗效果在短病程及长病程患者中无显著差异；③ 在UC患者中，总体诱导缓解率及单抗药物的治疗效果在短病程及长病程患者中均无显著差异。

Efficacy of biologic drugs in short-duration versus long-duration inflammatory bowel disease: A systematic review and an individual-patient data meta-analysis of randomized controlled trials
10-29, doi: 10.1053/j.gastro.2021.10.037

【主编评语】来自Gastroenterology上发表的一项荟萃分析结果，总结了25项随机对照试验的数据后发现，短病程克罗恩病患者的总体诱导缓解率（包括接安慰剂及6种单抗药物诱导的缓解）显著高于长病程克罗恩病患者，但单抗药物的治疗效果不受病程长短的影响。而在溃疡性结肠炎患者中，总体诱导缓解率及单抗药物的治疗效果均与病程长短无关。（@aluba）

清华大学：肠道上皮细胞的NELF维持肠道屏障完整性

Mucosal Immunology[IF:7.313]

① 肠道上皮细胞（IEC）特异性缺失NELF可增加小鼠对DSS诱导结肠炎的易感性；② IEC固有的NELF可减轻菌群依赖性的IEC坏死性凋亡，进而改善DSS诱导的小鼠结肠炎，而IEC特异性的NELF缺失可促进IEC的坏死性凋亡；③ 缺乏NELF导致IEC的基因表达异常，但不影响细胞发育；④ IEC的NELF直接促进细胞连接相关基因的表达，从而维持肠道屏障的完整性，以防止细菌入侵并抑制肠道损伤。

Epithelial NELF guards intestinal barrier function to ameliorate colitis by maintaining junctional integrity
10-25, doi: 10.1038/s41385-021-00465-9

【主编评语】清华大学的郭雪坤、胡小玉与团队在Mucosal Immunology上发表的一项最新研究，发现肠道上皮细胞中表达的转录延伸负调控因子（NELF）可通过促进细胞连接相关基因的表达，以维持肠道屏障的完整性；而缺失NELF可促进肠道上皮细胞的坏死性凋亡，从而增加小鼠对DSS诱导结肠炎的易感性。（@aluba）

功能性消化不良中，十二指肠粘膜屏障受损

Clinical Gastroenterology and Hepatology[IF:11.382]

① 纳入40名功能性消化不良（FD）患者和24名健康对照者，检测小肠通透性、十二指肠粘膜基因和miRNA表达；② FD组尿乳糖排泄量和乳果糖/甘露醇比值均高于对照组；③ 在离体组织渗透率检测中，反映细胞旁通透性的FITC-葡聚糖通量与跨粘膜阻力呈负相关（r=-0.32），与乳果糖/甘露醇比率呈正相关（r=0.38）；④ 与对照组相比，FD组的屏障蛋白occludin，claudin-12，E-cadherin等mRNA表达降低，而抑制其表达的miR-142-3p、miR-144-3-p等增加。

Duodenal Mucosal Barrier in Functional Dyspepsia
10-01, doi: 10.1016/j.cgh.2021.09.029

【主编评语】功能性消化不良（FD）与十二指肠微炎症和上皮屏障功能障碍有不同程度的相关性。Clinical Gastroenterology and Hepatology近期发表文章，通过对40名FD患者和24名健康对照者进行分析，发现FD患者的几种十二指肠上皮屏障蛋白的表达减少（这与相关调节性miRNAs上调有关），进而在体内检测到小肠通透性增加。（@章台柳）

感谢本期日报的创作者：aluba，耿六一，徐硕