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背景：缺血缺氧性继发性脑损伤在创伤性脑损伤(TBI)中是常见的和有害的。治疗的目标是保持充足的脑血流量和足够的动脉氧含量。已有研究表明，动脉高氧可能有利于脑损伤后的脑缺血的代偿，克服弥散障碍，改善线粒体功能。在这项研究中，我们调查了动脉氧含量水平与脑能量代谢、压力自动调节和临床预后的关系。 方法：这项回顾性研究基于2008年至2018年瑞典乌普萨拉大学医院神经重症监护室收治的115例重型颅脑损伤患者。在伤后前10天对脑微透析(MD)、动脉血气、血流动力学和颅内压等数据进行分析。 结果：动脉血氧水平在伤后第1天较高，且变化较大，随后第9天较为稳定，与伤前相比，差异有统计学意义(P<0.05)，而在伤后9天，动脉血氧分压无明显变化(P>0.05)。正常-高平均pO2与第1天较好的压力自动调节/较低的压力反应性指数(P=0.02)和较低的脑MD-乳酸(P=0.04)显著相关。脑能量代谢底物供应受限(MD-丙酮酸<120 mm)和代谢紊乱【MD-乳酸/丙酮酸比值(LPR)>25】的患者当天的动脉血氧水平明显低于MD-丙酮酸供应受限且MD-LPR正常的患者(P=0.001)。 结论：维持pO2在12kPa以上可改善脑内能量代谢和压力自动调节，尤其是在颅脑损伤早期能量底物供应有限的情况下。评估大脑能量代谢谱可能会在未来的试验中为高氧治疗选择更合适的患者。 前言缺血性和缺氧性继发性损伤事件在创伤性脑损伤（TBI）中很常见。维持足够的脑血流量（CBF）和氧气输送对于TBI管理至关重要。脑组织氧合（pBtO2）低于20至29 mm Hg与不良临床预后相关。pBtO2与区域CBF和动脉氧含量相关。高颅内压（ICP）和低脑灌注压（CPP）与低pBtO2相关，但大多数缺氧损伤发生在缺乏这些预测因子的情况下，可能是由微血管血栓形成或扩散障碍引起的，如脑水肿。增加吸入O2（FiO2）的比例，例如，通过常压高氧（NBO），为了增加动脉和脑氧合，有人建议将其作为TBI脑缺氧的治疗方法。该治疗方法可以弥补缺血性缺氧，克服脑扩散障碍，改善线粒体功能，从而改善氧化性脑能量代谢并减少继发性脑损伤。非高压性高氧可以增加pBtO2，但对大脑能量代谢更具争议性。早期的脑微透析(MD)研究显示NBO治疗后脑乳酸减少，但丙酮酸也减少，乳酸/丙酮酸比率(LPR)保持不变。然而，其他研究发现，高氧效应取决于当前的能量代谢状态，因为高氧与缺血风险组织中大脑氧代谢速率(CMRO2)的改善有关，而在治疗开始前，高脑乳酸组织中的LPR也有所改善。使用NBO方案的研究结果表明，在治疗开始之前，高氧与脑缺血风险组织中的大脑氧代谢速率(CMRO2)的提高和脑乳酸水平高的组织中的LPR的改善有关。使用NBO方案的研究结果表明，在治疗开始之前，高氧与高脑乳酸组织中的LPR改善有关。而Martini等人在一项类似的研究中没有发现结果上的差异。因此，很明显，在颅脑损伤中应该严格避免缺氧；然而，在某些情况下，最佳(较高)的pO2水平还需要进一步研究。 脑外伤患者脑血流量自动调节和氧合之间的联系也需要进一步探讨。脑血流量是由动脉血压、二氧化碳分压、氧分压和脑能量代谢的变化控制的。动脉缺氧通过血管扩张导致脑血流量增加，以维持正常的pBtO2。这一比容量可被估计为组织氧合反应(TOR)，即增加的pBtO2与FiO2增加后动脉血流量的差值。如果脑氧自身调节完好，则氧合反应较低，即TOR评估的脑氧自动调节状态与脑压自动调节(PRX)和临床预后相关。 在这项研究中，我们旨在进一步阐明动脉氧合、低氧和高氧的发生率在重型颅脑损伤中的作用及其与脑能量代谢、脑血管反应性和临床转归的关系。我们根据转归指标假设动脉缺氧是不利的，而高氧可能是有益的。 材料与方法患者2008-2018年瑞典乌普萨拉大学医院神经外科收治的重型颅脑损伤患者均符合本研究的回顾性研究要求。在1001名患者中，115名接受机械通气并监测动脉血压、颅内压、动脉血气(ABG)和脑能量代谢(使用大脑MD)的患者未发生全脑梗死。 根据我们标准化的ICP导向治疗方案对患者进行治疗，以避免二次伤害。治疗目标为ICP≤20 mm Hg，CPP≥60 mm Hg，收缩压>100 mm Hg，中心静脉压0至5 mm Hg，pO2>12 kPa，动脉血糖5至10 mmol/L（mm），血红蛋白（Hb）>100 g/L，电解质在正常范围内，正常血容量和体温<38°C。患者最初轻度过度通气（4.0-4.5 kPa）并在ICP允许的情况下立即进行正常化。 数据采集与分析用实质内传感器装置（Codman ICP Micro sensor，Codman＆Shurtleff）或脑室内导管（HanniSet，Xtrans，Smith Medical GmbH）监测颅内压，其尖端位于前角。在心脏水平的桡动脉中有创地测量动脉血压。通常在每四小时通过桡动脉线采集的样品中分析动脉血气数据，如果需要则更频繁地进行分析。在ABL800 FLEX仪器（辐射计）上分析动脉血气样品，每四小时运行自动校准，每天两次内部质量控制样品。此外，还使用了由乌普萨拉大学医院认可的临床化学实验室管理的每月对照样品的外部质量控制程序。下面提到的生理计算是在Odin软件中完成的 MD采用高截距脑微透析导管，膜长10 mm，截距100 kDa(微透析)。将MD导管放置在右侧额叶外观正常的脑组织中，与ICP监视器相邻。用自制无菌人工脑脊液(含氯化钠147 mmol/L(Mm)、KCl2.7 mm、CaCl21.2 mm、MgCl20.85 mm和1.5%人血清白蛋白)，用微量注射泵(106MD泵，微透析)以0.3ml/min的速度灌注导管。用CMA 600分析仪或ISCUS Sflex微透析分析仪(微透析)每小时测定脑间质葡萄糖、乳酸、丙酮酸和尿素。监测大脑MD-UREA以验证导管性能。34分析仪在启动时自动校准，并且每隔6小时使用制造商提供的标准校准溶液微透析)进行校准。每个工作日对每种物质(CMA 600和ISCUS Sflex)进行2种不同浓度的质量控制。所有分析物的总不精密度变异系数均小于10%。发现CMA600和ISCUSflex数据之间的相关性允许患者数据的直接比较。 预后在受伤后6个月，由受过专门训练的人员使用扩展格拉斯哥结果量表(GOS-E)进行结构化电话访谈，评估临床预后，GOS-E包含8类全球预后，从死亡到恢复良好。 统计分析计算每个患者伤后前10天的血氧分压(PO2)、血氧饱和度(FiO2)和血红蛋白(Hb)的时间进程。类似地，计算ABG低于我们的氧合目标(pO2<12kPa)、高氧(pO2>20kPa)和贫血(Hb<100g/L)的百分比(%)。计算的基础是高于或低于这些阈值的血气数量与同一天的血气总数。对损伤后前10天(115 N)的分析表明，第1天的PO2最高，PO2变异性最大，贫血患病率最高，因此我们选择关注这一动态日期进行进一步的数据分析。下面的统计分析是在伤后第一天行开颅去骨瓣减压术(DC)的患者和未行去骨瓣减压术的患者进行的。 计算每个患者第一天的平均值以及第二天和第一天的平均值差异【△ (第二天-伤后第1天) 】、PO2<12kPa(%)、PO2>2.0kPa(%)、PCO2(KPa)、FiO2(%)、Hb(g/L)、ICP(MmHg)、CPP(MmHg)、PRx55-15、脑MD-葡萄糖(Mm)、MD-丙酮酸(Mm)、MD-乳酸(Mm)、MD-LPR。ICP、CPP和PRx55-15的平均值是使用每分钟的数据计算的。PRx55-15是在以分钟为中心的5分钟移动窗口内逐分钟计算的。大约每隔4小时分析一次ABG参数。脑组织MDG、丙酮酸、乳酸和LPR的平均值基于每小时分析。所有数据均传输至SPSS Version 25(IBM公司)进行进一步统计分析。我们主要关注pO2作为动脉血氧饱和度的测量，因为这个平均值比高氧/缺氧的百分比携带了更多的信息。采用Spearman相关分析探讨伤后第1天血氧分压(PO2)与ICP、CPP、PRx55-15、脑MD-葡萄糖、MD-乳酸、MD-丙酮酸、MD-LPR、GOS-E的关系。使用【△ (第二天-伤后第1天) 】变量进行类似的相关性分析。那些缺少值的人被排除在分析之外。以PRx55-15为因变量进行多元线性回归分析，包括年龄、颅内压(ICP)、CPP、二氧化碳分压(PCO2)、氧分压(NdpO2)等解释变量。对4组患者(51例)在第一天有完整的氧分压、脑丙酮酸和LPR数据的4组患者中，评估了他们的脑能量代谢模式：(A)“能量代谢紊乱，底物供应受限”(大脑MD-LPR>25，MD-丙酮酸<120 mm，N/4)，(B)“能量代谢正常，底物供应有限”(大脑MD-LPR<25，MD-丙酮酸<120 mm，N/4)，(B)“能量代谢正常，底物供应有限”(脑组织MD-LPR<25，MD-丙酮酸<120 mm，N/4)，(B)“能量代谢正常，底物供应有限”(大脑MD-LPR<25，MD-丙酮酸<120 mm，N/4)。(D)“能量代谢正常，底物供应正常”(大脑MD-LPR<25，MD-丙酮酸>120 mm，N=20)。A组与B组比较，C组与D组比较。根据共识声明选择大脑代谢紊乱的MD-LPR阈值为25。根据先前的研究选择的脑丙酮酸阈值为120 mM的有限能量底物供应，表明这是缺血性脑病的最高丙酮酸值和非缺血性脑病的最低值。P<0.05被认为具有统计学意义。 伦理在涉及人类的研究中进行的所有程序都符合机构和国家研究委员会的道德标准，并符合1964年“赫尔辛基宣言”及其后来的修正案。研究中包括的所有个体患者或他们的近亲都获得了书面知情同意。 结果人口学和生理学数据在115名纳入研究的TBI患者中，平均年龄为43岁(±20岁)，其中76%是男性。格拉斯哥昏迷评分(GCS M)中位数为5分(IQR为4~5)。21%的患者入院时有瞳孔异常(瞳孔不均匀和/或固定反应)。75%的患者在首次CT扫描时有弥漫性损伤(Marshall I-IV级)和25%的局灶性脑损伤(疏散的肿块V级或未疏散的肿块VI级)。其中1%为印模骨折，6%为硬膜外出血，20%为急性硬膜下出血，6%为外伤性蛛网膜下腔出血，35%为脑挫伤，16%为弥漫性轴索损伤，16%为颅内混合伤。33%的人有胸部损伤，41%的人有其他颅外损伤(腹部、骨盆、脊柱或四肢)。只有一名患者有大面积出血。11%接受硫喷妥钠治疗，15%接受DC治疗。使用呼吸机的平均天数为12(±8)天，在NIC病房的平均住院天数为13(±12)天。损伤后6个月的结果数据显示死亡率为8%，GOS-E中位数为5(IQR：3-7)。生理数据如表1所示。 动脉氧合及其与颅外损伤和临床转归的关系平均动脉血氧分压(PO2)在伤后第一天达到峰值，然后逐渐下降(图1)。在最初的10天内，高氧(pO2>20kPa)的ABG百分比逐渐下降，而低于我们的氧气目标(pO2<12kPa)的ABG百分比逐渐增加。FIO2在10天内逐渐升高。平均Hb在第一天较高，然后略有下降，但稳定在100g/L以上(图1)。Hb<100g/L的百分率在第1天较高，此后逐渐下降。平均PO2、Hb、an dFO2与胸部或其他颅外损伤之间无关联(数据未显示)。伤后第一天平均pO2事件(占ABG的百分比)低于12kPa或高于20kPa与临床预后无关(表2)。同样，这两个氧指数都与在NIC病房的停留时间或佩戴呼吸器的天数无关。此外，在基于损伤类型(分别为印记骨折、EDH、ASDH、SAH、脑挫伤、DAI和混合伤)的任何一个单独的TBI亚组中，平均pO2与临床预后之间仍然没有相关性(分别为印记骨折、EDH、ASDH、SAH、脑挫伤、DAI和混合伤)。 动脉氧合与脑能量代谢模式较高的平均动脉血氧分压与较低的脑组织MD-乳酸显著相关(r=0.28，P=0.046；图2A，表2)。平均pO2与其他能量代谢产物(大脑MD-葡萄糖、MD-丙酮酸和MD-LPR；表2)无关。血压低于12kPa氧目标的百分比与较高的大脑MD-丙酮酸有关(r=0.28，p=046；图2B，表2)。高氧血症的百分比与脑能量代谢产物之间没有明显的相关性(表2)。使用THED(第2天-第1天)值进行的类似相关性分析显示，动脉血氧水平的变化与大脑能量代谢产物之间没有任何显著的关联。排除那些在受伤后第一天接受DC(n=7)治疗的患者对结果没有任何影响。 根据患者第1天的平均MD和pO2值的代谢模式将患者（N=51）分成4组（图3）。具有“能量代谢紊乱和丙酮酸供应有限”（脑MD-LPR>25和MD-丙酮酸<120mM，N=4）代谢模式的患者在15±1 kPa时的平均pO2at显着低于无代谢紊乱但丙酮酸供应有限的患者（脑LPR<25和丙酮酸<120mM，N=21）在20±6 kPa（P=0.001）。这两组患者的P/F（pO2/FIO2）比值相似（43±11 vs 57±16，P=0.10），入院时GCS M（4±2v s 5±1，P=0.69）和马歇尔评分（3±1 v s 3±1，P=0.95）。此外，能量代谢紊乱患者与底物供应有限的患者之间的动脉血氧水平无显着差异（LPR>25和丙酮酸<120）与具有正常底物供应的能量代谢紊乱的患者（LPR>25和丙酮酸>120；15±1 v s 1 6±3 kPa，P=0.40）。排除那些在损伤后第一天接受DC治疗的患者对结果没有任何影响。 在平均脑丙酮酸低于120mM且LPR高于25的患者中，除一名患者外，所有患者的平均脑MD-葡萄糖均高于1 mM。这些患者的ICP>20 mM Hg或CPP<60 mM Hg。所有患者的平均Hb均高于100 g/L、 脑MD丙酮酸水平低的患者与MD-LPR正常与升高的患者之间的平均ICP，CPP和pCO2无显着差异（数据未显示）。 动脉氧合及其与ICP、CPP和压力反应性的关系尽管低于我们的氧气目标的平均pO2或ABG事件与ICP或CPP无关，但高氧组第1天较高的百分比与较低的颅内压显著相关(r=0.28，P=0.04；表2)。(∆ (Day 2-Day 1)值的相关分析显示，伤后第1~2d，氧分压下降>20kPa的患者颅内压(ICP)显著升高(r=0.29，P=0.03)，CPP显著降低(r=0.28，P=0.03)，两组间差异无统计学意义(P>0.05)，(∆ (Day 2-Day 1)值与伤后1~2d比较，差异有统计学意义(P<0.05)。 此外，伤后第1天，较高的平均pO2与较低的PRx55-15(r=0.30，P=0.02)显著相关(图4)。类似地，对(∆ (Day 2-Day 1)分析显示，平均pO2降低的患者在伤后第1天至第2天的PRx55-15显著高于伤后第1天至第2天的PRx55-15(r=0.37，P=0.005)。然而，动脉氧合与PRx55-15的相关性在病程后期并不显著(分别为第2-5天和第6-10天的平均值的Spearman相关检验)。排除那些在受伤后第一天接受DC治疗的患者对结果没有任何影响。 在对PRx55-15(表3)的多元线性回归分析中，包括年龄、ICP、CPP、pCO2和pO2在内，较高的PO2与较低的PRx55-15略有关联(P=0.054)。 讨论对115例重型颅脑损伤患者进行回顾性研究，发现伤后第1天平均动脉血氧分压(PO2)升高与PRx55-15改善和脑能量氧化代谢改善有关。在脑代谢模式提示丙酮酸供应受限的TBI患者中，氧化能量代谢正常的患者(大脑MD-LPR正常)的动脉血氧分压(20kPa比15kPa)明显高于能量紊乱患者(MDLPR升高的患者)。这表明，脑MD-丙酮酸水平有限的脑外伤患者能量代谢紊乱，在早期的脑外伤治疗中可能受益于高于12kPa的氧分压阈值，尽管还需要前瞻性研究来验证这一点。 动脉氧与脑能量代谢脑缺血和缺氧是严重颅脑损伤后常见的继发性损伤。在过去的十年里，通过维持充足的CBF和动脉氧压来优化脑氧输送已被广泛讨论。传统上是通过以CPP为导向的治疗方案来实现的，以增加CBF，并通过保持Hb高于70到100 g/L和正常饱和来维持足够的动脉含氧量。最近，NBO治疗被认为可以补偿脑缺血缺氧，克服脑水肿的扩散障碍，并改善TBI的线粒体功能。 NBO的益处是有争议的。Diringer等人发现NBO后CMRO2没有全局改善，而Nortje等人发现缺血区CMRO2增加。此外，许多能量代谢研究发现NBO后大脑乳酸减少。但是，另一项研究发现，高氧的有益效果取决于同时存在的大脑能量代谢状态，因为氧化能量代谢的改善只有在治疗开始前大脑MD乳酸升高的情况下才能看到。与这些先前的研究相似，我们的患者平均动脉氧水平较高，大脑乳酸水平较低(图2A)，而pO2<12kPa的空腹血糖百分比较高的患者大脑MD-丙酮酸水平较高。动脉氧合与MD-LPR的相关性不大且不显著，但与Vilalta等人相似的是，在我们的研究中，在某些情况下，较高的pO2可以改善氧化能量代谢。我们的患者氧化脑能量代谢正常(MD-LPR低于25)，同时脑丙酮酸低，提示底物供应有限，41，47名患者的动脉血氧水平显著高于底物供应受限和氧化能量代谢紊乱的患者(图3)。然而，两组之间的P/F-比值没有显著差异，表明pO2而不是肺损伤可以解释这种联系，而且限制能量底物供应的TBI患者可以从更高的氧气水平中受益。限制底物供应的患者没有并发ICP高于20 mmHg或CPP低于60 mmHg，贫血和大脑MD-葡萄糖低于1 mm的情况很少见。这表明大血管缺血和动脉含氧量通常不是代谢紊乱的原因。相反，微血管紊乱、扩散受限和高代谢似乎更有可能。此外，有研究表明，在线粒体功能障碍的情况下，动脉高氧可能是有益的，但我们没有发现大脑MD-丙酮酸供应正常、氧化能量代谢状态正常和紊乱(低/高MD-LPR)的患者组在动脉氧合方面的任何差异。然而，从这个分析中很难评估不同氧水平对能量代谢的影响，因为每组线粒体损伤的程度是未知的，可能是不同的。更好的做法是在未来的试验中对代谢模式显示线粒体衰竭的患者进行高氧尝试，以评估动脉氧合的效果。 动脉血氧与脑自动调节脑自动调节可能在TBI中失调，这与预后不良有关。对各种调节因子的脑血管反应，如动脉血压，pCO2，脑能量代谢代表血管的总体健康状况，对这些调节剂之一的完整血管反应通常对应于对其他调节剂的完整血管反应。众所周知，动脉高氧会使CBF自动调节性降低，从而维持正常的PBT。在NIC设置中详细阐述，例如，评估大脑TOR以增加FIO2。组织氧合反应与PRx高度相关，表明这些指标评估一般脑自动调节的不同但仍然常见的方面。在这项研究中，我们发现较高的动脉血氧水平与较好的压力反应性相关（表2和表3）。低灌注和压力被动脑血管是严重TBI后第一天的一个众所周知的并发症，高氧后血管张力增加可以改善一般的脑血管反应性。这突出表明，自动调节导向治疗不仅包括CPP和PRx，而且是多维的，可能是通过最佳的动脉氧合改善。然而，动脉氧合与PRx55-15之间的关联在损伤后的晚期急性过程中并不显着。损伤后期（图1）中的pO2变化可能太小而不能检测PRx55-15上动脉氧合的任何差异或血管对动脉氧的反应的时间差异。 动脉氧合与临床结局的关系与临床预后相关的动脉氧合过低和过高的动脉氧水平已被证明与TBI后的恶化结果相关。此外，低pBtO2也被发现与较差的结果相关。虽然我们没有发现损伤后第一天较高的动脉氧水平与较好的临床预后之间存在任何相关性，但我们确实发现PRx55-15与氧化性脑能量代谢的相关改善。可能的是，原发性脑损伤和其他继发性损伤具有更大的影响，混淆了使用GOS-E测量的对功能恢复的任何影响.Alali等发现损伤后第1天适度的动脉高氧（20-25 kPa）与包括417名患者在内的一项研究的有利临床预后，表明我们的研究可能不足以检测动脉高氧对结局的微小但显着的影响。 局限性首先，虽然pO2和pBtO2是相关的，但我们缺乏足够的脑氧合数据来评估pO2和pBtO2与大脑能量代谢的关系。第二，有能量代谢紊乱(MD-LPR>25)的患者数量很少，限制了图3中分析的可靠性。第三，动脉氧水平与大脑能量代谢和PRx55-15之间的相关性很弱，表明其他因素可能更重要。第四，在不同的时间间隔内测量生理变量，例如PRx55-15(分钟-分钟)、大脑能量代谢(每小时)和ABG(每隔四小时)。考虑到有关测量频率差异的数据的复杂性，以及每个测量相关的持续时间，我们评估了24小时内的平均值，以确定各种生理变量总暴露的相关性。每分钟的能量代谢测量可能与其他生理测量(PRx55-15/ICP和SaO2)在时间上更相容，并且在未来可能有助于以更高的分辨率确定这些生理变量之间的相关性。还需要进行前瞻性试验来更好地研究Wettervik等人对高氧的个体内神经生理反应。第五，动脉血氧水平和大脑能量代谢之间的联系可能会被其他重要变量(如损伤严重程度)混淆。然而，我们发现胸部/颅外损伤与动脉含氧量指数之间没有关联。 结论重型颅脑损伤患者伤后第一天平均动脉氧水平较高与较好的PRx55-15和改善氧化脑能量代谢有关。特别是，脑代谢特征表明能量底物供应有限的患者可以从TBI早期较高的动脉血氧水平中受益。此外，动脉氧可用于优化脑血管反应性，因此可用于综合的以自我调节为导向的治疗方案。未来需要进行前瞻性研究，以确定动脉高氧血症与自身调节、脑能量代谢和临床预后之间是否存在因果关系。  原文链接 https://pubmed.ncbi.nlm./32715850/   |
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