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凭借来源广泛且全能分化等特性，iPSC 正在临床应用中发挥越来越大的价值。 日前，一家美国初创公司 Clade Therapeutics 宣布完成 8700 万美元融资并走出了隐匿模式，本次领投方是 Syncona，其他投资方还包括 LifeSci Venture Partners、Emerson Collective 和制药大厂 BMS。其创始人兼首席执行官 Chad Cowan 也是 CRISPR Therapeutics 的联合创始人。 （来源：Clade Therapeutics 官网） 近些年，iPSC 细胞疗法赛道可谓是热闹非凡。今年早些时候，制药大厂罗氏、吉利德官宣进军 iPSC 细胞疗法赛道。国内创新药新锐百济神州、加科思也相继达成 iPSC 细胞疗法战略合作。 Clade Therapeutics 的最终目标是开发现成的细胞疗法，且 Chad Cowan 的目标十分宏大：两年内进入临床。 赛元生物的科学创始人张进教授也在此前的采访中告诉生辉，“在全球，该领域逐步产生共识：未来要做通用型、成药性好的治疗产品，最好的途径可能还是 iPSC 来源，至于是哪种免疫细胞，我认为在不同的场景会有不同的应用。” 让移植细胞 “隐身”，预计两年内首条管线进临床Chad Cowan 现在是哈佛大学干细胞研究所的教授。他在推进早期发现走向转化方面拥有 20 年经验，还是一名连续创业者，曾担任 “基因编辑三巨头” 之一 CRISPR Therapeutics 的科学创始人，还是细胞疗法新锐 Sana Biotechnology 的科学创始人兼首席科学官。 图 | Chad Cowan（来源：harvard） 20 年前，Chad Cowan 入职哈佛大学开始研究人类胚胎干细胞，彼时他们通过干细胞定向分化制造 β 细胞（这是机体分泌胰岛素的细胞）探索治愈 1 型糖尿病的可能性。 受此想法的启发，该实验室最初专注于研究如何保护细胞免受机体细胞免疫影响。随后，他们又将目光转向了体液或者抗体介导的免疫调节，这类免疫系统主要调节病毒抗原以及干细胞等。 他认为，利用诱导多能干细胞 (iPSC) 可以让移植细胞通过 “隐身” 逃避细胞和体液免疫系统的攻击。“我们把在细胞免疫和体液免疫中获得的见解相结合，以此制造出我们所说的'隐形’多能干细胞。这也是新公司创立的起点。”Chad Cowan 说。 Chad Cowan 团队，在实验室看到了一些积极的结果 —— 细胞可以移植到机体内并已存活了六个多月。基于实验室近 12 年的研究积累以及这些早期的积极数据，Chad Cowan 决定再次创业，亲自带队并担任新公司 Clade Therapeutics 的 CEO。 长久以来，免疫排斥是细胞治疗中面临的最大挑战。Chad Cowan 的目标是通过 “细胞免疫隐形” 技术开发通用型的现货细胞疗法，这一次创业也离他的目标更近了一步。 其实验室开发出了一种 “可隐形的工程化干细胞” 技术 —— 这项技术通过基因编辑以及 iPS 细胞定向分化开发能屏蔽免疫系统的细胞疗法。具体来说，他们修改了细胞的基因组以降低会引起移植受者免疫系统反应的基因活性，同时增加了产生致耐受因子的基因活性，使这些基因可以发出是 “友” 非 “敌” 的信号。2019 年 Sana Biotechnology 获得了其实验室开发的低免疫原性干细胞技术的授权许可。 据该公司介绍，这些细胞 “隐身” 的干细胞还具有无限增殖以及分化成人体中其他细胞类型的能力，其计划利用这种细胞开发出通用型细胞疗法。比如，这些 “隐身” 的 iPSC 可以分化成各种治疗性细胞，比如 T 细胞、NK 细胞和 B 细胞。 根据披露信息，该公司自公布了会关注癌症适应症，尚未公布具体的靶点细节。不过，Chad Cowan 信心满满地预计，Clade Therapeutics 的在研管线可能在两年内进入临床，同时团队规模也可能在现有 20 人基础上翻一番。本次筹集的资金也将会用在推进这两个方面的进度。 “我认为，单类细胞或者组合疗法可能会为癌症患者提供一种全新、革命性的治疗方法。”Chad Cowan 总结道。 iPSC 或成通用型细胞疗法主流方式2006 年，日本京都大学山中伸弥（Shinya Yamanaka）团队在《细胞》上率先报道了 iPSC 的研究。五年后，这项技术获得了 2012 年的诺贝尔生理学医学奖，同时也在医学领域掀起了一场革命。 近 15 年来，iPSC 在基础研究方面不断取得突破，与此同时产业化步伐也在加快。目前，iPSC 产业化应用的主要领域包括疾病建模、药物开发和发现⼯具、个体化医学、毒理学测试、细胞疗法等。 以 Clade Therapeutics 所处的免疫细胞疗法细分领域为例，体外扩增受限始终是限制免疫细胞临床应用的一大瓶颈，同时也是该领域的研究难点。iPSC 具有无限增殖和定向分化的潜能，为免疫细胞疗法提供了有效的解决方案。基于 iPSC 生成 NK 细胞、T 细胞和巨噬细胞等免疫细胞已然成为了免疫细胞疗法开发的一大热门赛道。 在全球范围内，iPSC 在免疫细胞疗法领域内掀起了一股研发浪潮，从制药大厂再到初创新锐。 今年 9 月，英国通用型细胞疗法公司 Adaptimmune Therapeutics 与罗氏达成了超 30 亿美元的合作协议，前者负责利用 iPSC 衍生的同种异体细胞技术平台来生成 T 细胞；今年 6 月，吉利德亲自下场入局 iPSC 免疫细胞疗法领域，与 Shoreline Biosciences 达成 CAR-NK、CAR-M 等项目合作。 同月，百济神州也与 Shoreline Biosciences 达成了 iPSC CAR-NK 疗法的独家全球战略合作；7 月，iPSC 细胞先天免疫疗法初创公司赛元生物完成数千万元融资，该公司专注于开发 iPSC-CAR-M、NK 细胞等产品；紧接着，王立群再启航创办的星奕昂生物同样瞄准了 iPSC-CAR-NK 通用型现货细胞疗法，并在成立 3 个月后拿到 4000 万美元融资。  
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