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从直观到精微，从对“症”到对“基因”，肿瘤精准诊疗不断迈向高远，技术革新赋予“精准”的内涵愈加丰富。在复杂的真实世界实践中，在疾病全程管理过程中，如何应用好二代测序（NGS）等先进技术、利用好精准治疗“武器”，是临床医生面对的重要课题。为此，本报携手北京泛生子基因科技有限公司特设“非凡开讲”栏目，邀请肿瘤领域专家共话前沿，共谋发展。 本期特邀江苏省人民医院马益民教授和山东省肿瘤医院朱栋元教授探讨肉瘤治疗领域的现状与展望，结合临床实践体会，分享NGS等新兴技术为早中期阶段的肉瘤患者诊疗带来的重要改变，展望精准检测技术未来在肉瘤领域的探索方向。 “非凡开讲”栏目邀您相约周四，共话肿瘤精准诊疗！ 手术/化疗仍是肉瘤治疗主要手段，NGS技术或为治疗带来新方案 马益民 教授 江苏省人民医院 对于早中期骨肉瘤，手术后辅以规范化疗必不可少 经典骨肉瘤的治疗方案仍然是以外科治疗手术为主结合药物化疗、靶向及免疫治疗等多种方案，其中作为治疗方案的核心部分，手术实施必须保证切除达到安全的外科边界。在上世纪，肢体骨肉瘤手术多以截肢的形式开展，但实际上并未取得良好的预后，主要原因是术后缺少规范化的辅助化疗。目前因骨肉瘤进行截肢的患者逐渐减少，取而代之的是保肢手术，进行肢体的功能重建，这也是医患双方共同努力的一个方向。一般而言，早期骨肉瘤（如ⅡA期）由于肿瘤较小且位于间室内，因此保肢手术作为Ⅰ级推荐，如果患者同时化疗敏感，则能取得较长的生存期。部分ⅡB期患者，虽然肿瘤已经突破间室，但化疗有效且没有累及到主要血管神经，有保肢愿望的，同样可以选择保肢手术。如已累及血管，可选用血管移植或人工血管替代，但由于手术恢复期较长，可能影响后续治疗。对于Ⅲ期的患者，如原发灶和转移灶均能切除，也可以进行手术治疗。 术前需要进行良好规划：通过影像学检查，可评估肿瘤累及范围，划定外科边界；术中按照规划严格操作；术后对标本进行详细标记送病理科检测，评估该次手术是否达到了安全外科边界的要求，化疗的效果也可以通过镜下的肿瘤坏死率这一金标准进行验证。 以一位13岁男性患儿为例，该患者股骨下段磁共振显示10*6.7cm大小肿物，化疗后患儿大腿疼痛明显缓解。影像显示，肿瘤边界清晰，成骨明显，瘤体强化减弱，提示化疗效果好，行股骨中下段瘤段切除+可延长肿瘤假体重建术，术后继续化疗6个疗程，术后膝关节功能完全恢复正常。目前术后已经8年，肿瘤完全治愈。这个案例的成功关键在于诊断分期正确，化疗规范有效，手术做到了安全外科边界切除，即R0切除。此外，患者假体安装规范，下肢力线恢复正常，且具有良好的康复支撑。 “安全外科边界”是早中期软组织肉瘤外科切除的指导性原则 早中期软组织肉瘤手术切除与骨肉瘤类似，有截肢、保肢两种方法，同样需要达到安全的外科边界即按照国际抗癌联盟（UICC）的R0/R1/R2 切除标准，达到R0的边缘及以上切除边界（R0：所有切缘镜下未见肿瘤细胞，R1：切缘镜下可见肿瘤，R2：切缘肉眼可见肿瘤）。对于部分软组织肉瘤，其外科安全边界的标准不一致，单纯R0切除可能并不安全，因此提出了治愈性边界切除和屏障切除的概念。早年软组织肉瘤追求R0切除，后逐步发展到有效广泛切除，即当高级别肉瘤患者初次或再次手术时，应建立3cm以上的手术切缘，有效避免了跳跃转移灶等问题引起的复发。 治愈性边界切除进一步扩大了切除范围，其要求切缘距反应区大于5cm；所谓肿瘤反应区是指肉眼观察到的肿瘤周围，由出血性组织、疤痕组织、肌肉退化、水肿或肿瘤假囊组成的区域。在计算与反应区距离时需考虑到屏障的效应，屏障是指任何能抵抗肿瘤侵袭的组织，可包括深筋膜、关节囊、肌腱、腱鞘等，可大致分为厚屏障和薄屏障；厚屏障相当于3 cm厚的正常组织，薄屏障相当于2cm，关节软骨相当于5cm。当屏障的一面受到肿瘤侵犯，但仍保持完整时，屏障的作用需减去1cm来评估屏障。在考虑到屏障的作用下，手术切除范围可大量减少，术后功能相对保持完整。 另外，在诊断方面，多学科综合治疗模式（MDT）对于软组织肉瘤也相当重要，手术方案、术后处置等事项需要各个科室共同参与协商。 NGS技术意义重大，早中期肉瘤患者可从中获益 精准治疗在肿瘤治疗中的地位愈发显著，靶向药物在肉瘤患者中的使用离不开NGS技术的指导。美国安德森癌症中心通过NGS测序方法分析了406例晚期肉瘤患者的Ⅰ期临床研究结果，分析发现与非基因匹配治疗相比，采用基因匹配治疗能够将获益比率（CBR）提高22%，中位PFS延长1个月，中位OS延长6.6个月。基因匹配治疗组中，携带TRK，mTOR，MDM2，FGFR等突变患者的靶向治疗效果普遍较好。Foundation Medicine回顾分析5749份骨与软组织肉瘤的组织样本发现有若干的突变，融合等变异，提示未来有将近60%的变异会有相应靶向治疗药物。 2020年批准上市的帕博利珠单抗针对高肿瘤突变负荷（TMB-H）患者ORR达到30.3%，而非高突变负荷（TMB-L）的患者ORR仅为6.8%，可见NGS检测不仅能纠正错误诊断，而且可以指导用药及预判疗效。 此外，NGS技术也可用于指导化疗药物的应用，通过NGS精准分型后，根据融合类型确定肉瘤亚分型进而来判断对化疗的敏感性，从而避免了无效化疗带来的副作用。例如，在临床诊断为尤文氏肉瘤，但在NGS技术的检测下或许并非经典的化疗敏感性肿瘤，可以避免错误的治疗方案。 NGS技术在揭示患者预后信息以及家族相关疾病方面的作用同样不可忽视，曾有文献报道在171例儿童横纹肌肉瘤（RMS）队列中，发生转移的PAX7-FOXO1患者的4年OS率为75%，而PAX3-FOXO1的仅为8%，预后差距极大，对早期治疗方案的选择也有极大影响。 NGS技术贯穿早期肉瘤诊疗过程，及早干预与围术期治疗或成新焦点 朱栋元 教授 山东省肿瘤医院 早期与晚期肉瘤预后差异较大，及早干预是预后改善的关键 经典型骨肉瘤的病史常为1~3 个月，局部疼痛为早期症状，可发生在肿块出现以前，起初为间断性疼痛，渐转为持续性剧烈疼痛，尤以夜间为甚；另一典型症状为骨端近关节处包块，可伴有病理性骨折。而软组织肉瘤早期主要表现为逐渐生长的无痛性包块，病史较长；恶性程度较高的软组织肉瘤可在短期内快速增大伴皮温增高，淋巴结肿大。通常来说，软组织肉瘤易发生血行转移，局部淋巴结转移较少。由于化疗等现代治疗手段的介入，相较于单纯手术的时代，骨肉瘤的整体5年生存率接近70%。按病理学分类，骨肉瘤类型繁多，经典型的骨肉瘤约占80%，不同病理类型的恶性程度不同。 软组织肉瘤总体生存率也接近70%，越早期的肿瘤患者预后越好。病理分级与恶性程度强相关，病理学分级1级、2级和3级的无转移生存率分别为98%，85%和64%；肿瘤大小与总体生存也密切相关。 从早发现、早预防、早治疗的临床策略来说，肉瘤与其他肿瘤一样，分期越早，病理分级越低，预后越好。 NGS检测技术有效指导早中期软组织肉瘤的围术期治疗策略 对于早中期软组织肉瘤患者来说，围术期的新辅助治疗与辅助治疗相当重要。新辅助治疗先于手术，可分为放疗与化疗；在肿瘤对放化疗敏感的前提下，放疗主要用于Ⅱ/Ⅲ期不可切除，预期难以达到理想外科切缘（即R0切除）或可能造成肢体功能损伤的患者。新辅助放疗有助于获得更高的R0切除率。从而提高局控率、延长总生存，并更好地保留肢体功能。对于可切除的Ⅲ期软组织肉瘤患者，也可以考虑进行术前放化疗。新辅助化疗主要用于肿瘤巨大、累及重要脏器、与周围重要血管神经关系密切、预计手术切除无法达到R0切除或切除后会造成重大机体功能残障甚至危及生命的患者。 术后的相应治疗手段称为辅助治疗。术后辅助放疗与单纯手术相比，虽然无法提高总生存，但是显著改善了高级别软组织肉瘤的局部控制率。术后辅助化疗旨在消灭临床亚病灶，减少远处转移和复发的风险，提高患者的生存率。与新辅助化疗类似，化疗敏感性是软组织肉瘤是否选择化疗的重要依据。2021CSCO软组织肉瘤诊疗指南提示：尤文肉瘤化疗高度敏感、粘液性纤维肉瘤化疗中度敏感、透明细胞肉瘤化疗不敏感、骨外粘液样软骨肉瘤化疗极不敏感。通过NGS检测可以预估患者对化疗的反应，从而帮助选择更有效的治疗办法。 NGS技术的普及也为靶向和免疫治疗在软组织肉瘤围术期的应用铺平了道路。例如，测序技术提示ALK基因在部分炎性肌纤维母细胞瘤患者中存在融合，对该类患者应用ALK抑制剂往往能取得不错的疗效。相信随着研究的深入，NGS技术在诊断与靶向治疗方面具有良好的应用前景。 手术与围术期辅助治疗相辅相成，NGS技术指导经典骨肉瘤治疗大有可为 目前骨肉瘤治疗通常采用术前化疗-外科手术-术后化疗的综合治疗模式，放化疗前对患者一般状况的评估至关重要。化疗的基础药物为大剂量甲氨蝶呤、阿霉素、顺铂、异环磷酰胺，给药方式可考虑序贯用药或联合用药，用药时间多为6~10个月。临床上往往会出现耐药的肿瘤患者，骨肉瘤化疗耐药机制尚不明确，通过NGS技术在基因层面分析或许为后续治疗带来新启发，耐药的发生可能与DNA拓扑异构酶的活性改变，谷胱甘肽转移酶(GST)的活性增高，膜运输功能障碍，自噬激活以及DNA损伤修复增强等途径相关。通过基因测序寻找肿瘤耐药途径在科研的角度具有重要意义，在临床应用上仍处于不断进步的阶段。 国内根据测序结果选择骨肉瘤化疗药物的相关指南仍是空白，但临床上的各种基因检测报告仍有一定意义，诸如上文提及的ALK基因，以及滑膜肉瘤SS18-SSX基因等，在复杂的滑膜肉瘤的诊断和鉴别诊断中可以提供分子生物学依据，有一定的临床价值，也可能成为开发靶向药物的潜在靶点。肉瘤的异质性很强，通过二代测序找出驱动基因，进行诊断和治疗具有较大的应用前景。针对免疫治疗方面，NGS技术可检测PD-L1，肿瘤突变负荷，微卫星不稳定等情况，预测免疫检查点抑制剂药物的疗效；一些免疫相关基因的报告或许也能为临床医生带来启示。 ▼专家简介▼  左右滑动查看更多 DNA拓扑异构酶： DNA拓扑异构酶为催化DNA拓扑学异构体相互转变的酶之总称，是一种见于真核细胞和原核细胞中的重要生物酶，其对DNA转录、复制、染色体分离及基因表达等过程中的DNA拓扑结构起着重要的调控作用。 DNA损伤修复： DNA损伤修复是指在多种酶的作用下，生物细胞内的DNA分子受到损伤以后恢复结构的现象。各种原因引起的DNA损伤可以通过各种方式修复。对DNA损伤修复进行研究有助于了解基因突变的机制，衰老和癌变的原因，还可应用于环境致癌因子的检测。 下周四将邀请山东省立医院张湘伟教授和中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）娄广媛教授共话肺癌精准诊疗！敬请期待！ |
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来自： 刘得光3p6n6zqq > 《NGS大环境》
