发现精神疾病的新风险因素(糖的过量摄取)和表现型(脑毛细血管障碍)

公益财团法人东京都医学综合研究所睡眠项目主任研究员平井志伸、冈户晴生高级研究员、三轮秀树合作研究员(国立精神神经医疗研究中心精神保健研究所精神药理研究部室长)等研究组， 通过制作新的模型小鼠，证实了青春期糖的过量摄取有可能成为精神疾病(本研究中指精神分裂症(注1 )和躁郁症(注2 ) )发病的新的环境风险因素。 另外，通过使用制作的模型小鼠的详细验证，发现精神疾病有可能发生大脑毛细血管障碍以及葡萄糖从血液中进入脑内的障碍，关于前者，在实际的患者死后大脑中也成功确认了其存在。 精神分裂症和躁郁症是年轻发病的难治性慢性疾病，其发病机制尚不清楚，因此预防方法和治疗方法尚未确立。 除了各种遗传因素外，还设想了环境因素，但是还没有确定损害大脑功能的确切原因，人们强烈希望确立预防和治疗方法。 本研究小组着眼于精神疾病多发的青春期的营养环境，明确了以下4点。 (图①)

1.通过制作新的模型小鼠表明，青春期摄入过多的糖，在背景中对精神疾病有遗传脆弱性的情况下，会出现各种各样的精神疾病样的症状。

 2.在对上述模型小鼠的详细分析中，发现了大脑毛细血管障碍这一精神疾病的新表现型。

 3.并且，验证了上述大脑毛细血管障碍在人类的普遍性，在精神分裂症、躁郁症患者死后，鉴定出了与模型小鼠相同的血管障碍。

 4.在制作的精神疾病模型小鼠中，发现了葡萄糖从血液中进入脑内的情况下降。

这些成果暗示了在精神疾病发病的背景下，潜在存在血管障碍导致营养素摄入下降等代谢障碍的可能性，预计今后不仅将从对现有神经递质的受体和转运体的创药，还将从代谢控制等新的观点出发开发预防和治疗方法 本研究成果于2021年11月11日(周四)凌晨4点(日本标准时间)在美国科学杂志《科学高级》上刊登。

＜論文名＞
” High-sucrose diets contribute to brain angiopathy with impaired glucose uptake and psychosis-related higher brain dysfunctions in mice”
＜発表雑誌＞
　Science Advances
　doi: 10.1126/sciadv.abl6077
　URL: https:///doi/10.1126/sciadv.abl6077

有关研究的事情) 睡眠项目:平井志伸主任研究员 电话: [phone] (内) 3822 电子邮件地址: hirai-sn(a ) igakuken.or.jp (东京都医学综合研究所相关事宜) 事务局研究推进科:武仲大井 电话: [phone] ※使用※E-mail时，请将上述地址( a )的部分变更为@。

重点

发现青春期糖摄入过量可能成为精神疾病发病的新的环境因素。 使用模型小鼠和实际患者死后的大脑，发现大脑毛细血管障碍会成为新的精神疾病的观察结果。 发现了精神疾病中出现从血液中向大脑实质摄取葡萄糖的障碍的可能性。 根据上述发现，可以提倡精神疾病的发病背景中存在潜在的代谢障碍，认为将有助于新的防治方法的开发。

研究背景

精神分裂症和躁郁症等精神疾病是青年发病的难治性慢性疾病，被认为是多种遗传因素和环境因素重叠发病的，因此难以确定共同的发病机制，防治方法尚未确立。 特别是精神分裂症，一生中病情持续恶化的情况也很多，强烈希望确立预防法治疗法。 本研究小组根据①精神疾病患者比健康者摄取过多的糖等糖类(注3 )、②摄取过多的糖导致精神分裂症患者预后差等报告，怀疑精神疾病发病与糖代谢障碍的关联，提出了“青春期糖摄取过多”这一依赖营养环境的新精神疾病模型小鼠的制作方案。

 精神分裂症和躁郁症等精神疾病也被称为“突触病”，由于强烈暗示了连接大脑区域之间的神经细胞网络存在异常，所以长年以突触相关基因和神经细胞功能为目标的研究为主。 本研究小组提出了大脑中能量不足会导致神经细胞功能下降的假说，该假说是由大脑毛细血管的包括内皮细胞在内的微胶质细胞(注4 )、星形胶质细胞(注5 )等非神经细胞群的障碍(糖代谢异常、炎症)引起的。 我认为，即使遗传上神经细胞没有直接的障碍，也可能成为精神疾病发病机制的阐明之一。

研究的内容

用老鼠证实了青春期的糖(葡萄糖(葡萄糖)和果糖(果糖)组成的二糖)的过量摄取，在背景中伴随遗传风险，会影响成长后的大脑功能。 也就是说，营养环境因素和遗传因素重叠的话，就变成了呈现精神疾病症状的老鼠。 制作出的模型小鼠被认为有精神疾病类似的行为、神经细胞功能障碍、组织学上的表现型等。 作为控制饮食使用的含淀粉食物(只有葡萄糖聚合)中，无论是野生型小鼠还是具有遗传脆弱性的小鼠均未表现出明显的异常，因此青春期大量摄取糖和异构化糖(注3 )等构成糖质的果糖，或者同时摄取果糖和葡萄糖，被认为是脑功能不全的原因。

 另外，对制作出的模型小鼠进行详细验证时，大脑毛细血管内皮细胞、微胶质细胞、星形胶质细胞等非神经细胞群呈现异常所见(糖代谢异常、炎症所见)。 另外，还发现了从血液中向脑实质输送葡萄糖的模型小鼠出现了障碍。 发病前，低浓度持续服用消炎剂阿司匹林(注6 )，可以抑制血管障碍，还预防了葡萄糖的摄取障碍和一些异常行为。 根据这个结果推测，伴随上述细胞群障碍的大脑能量不足，导致了行为异常的神经细胞的失调。 最后，由于在实际的患者中没有大脑毛细血管障碍的存在报告，所以在精神分裂症及躁郁症患者死后用大脑进行验证时，发现了与所制作的模型小鼠相同的观察结果。 值得注意的是，收集的患者死后大脑并不一定有糖过量摄取的记录，由于在各种压力环境下发病，发现了这些压力收敛于血管障碍的可能性。 近年来，包括我们的研究室在内，相继报道了在社会败北压力、母子分离、病毒感染模型动物中，大脑发生毛细血管障碍的情况。 由于这些压力与精神疾病的环境风险因素重叠，据推测，本研究小组发现的大脑毛细血管障碍与精神疾病的相关性将是今后需要进一步验证的重要课题，随着血管障碍的改善，预防和治疗有望成为可能。

主要的研究成果有以下4点。 

 1.通过制作新的模型小鼠表明，青春期摄入过多的糖，在背景中对精神疾病有遗传脆弱性的情况下，会出现各种各样的精神疾病样的症状。

 →关注已报道与精神疾病有关联的乙二醛酶1(Glo1) (注7 )，从断奶期开始给该杂合缺损小鼠喂食糖过多食，发现了如下多种精神疾病类似的表现型。 也就是说，发现了预脉冲抑制能力下降、物体位置识别能力下降等认知功能障碍，进而发现了活动量增加、毛发修补行为异常亢进、筑巢行为下降等行为异常。 用阿立哌唑作为治疗精神分裂症、躁郁症的药物，上述行为异常得到了部分改善。 另外，还观察到精神疾病患者中出现的脑电图异常、侧坐核的多巴胺过剩分泌、以及白蛋白阳性抑制性GABA神经元( PV阳性神经元)不全(注8 )。 因此，可以认为是糖过多食物引起的新的精神疾病模型小鼠。 并且，作为其他遗传风险因素，在已知精神分裂症和躁郁症相关的Disc1(注9 )基因变异小鼠中，也发现了糖过多食物的喂食，导致认知功能下降等行为异常。 因此，这表明青春期糖过多饮食在人类身上也有可能成为精神疾病的环境因素。  2.在对上述模型小鼠的详细分析中，发现了大脑毛细血管障碍这一精神疾病的新表现型。 →具体地说，发现了大脑毛细血管的血管内皮细胞中纤维蛋白(注10 )的蓄积这一特征性血管障碍。 为什么会发生血管障碍，其机理尚不清楚，但是糖摄取过多引起的代谢障碍和末梢糖化产物(注11 )产生等引起的压力，可能会在遗传脆弱性的基础上引起炎症，从而导致大脑毛细血管障碍。

  3.制作的模型小鼠伴随着从血液中向脑内摄取葡萄糖的降低。 →明确了本模型小鼠大脑实质的葡萄糖摄取量减弱。 并且，通过预先给药消炎剂阿司匹林，大脑毛细血管障碍完全预防了部分葡萄糖摄取下降。 随之也预防了PV阳性神经元衰竭、多巴胺分泌异常、一些精神疾病样行为异常。 这提出了一个新的假说，即精神疾病可能是由大脑毛细血管障碍引起的葡萄糖摄取障碍引起的。 

 4.进而，验证了上述大脑毛细血管障碍在人类的普遍性，在精神分裂症、躁郁症患者死后发现了与模型小鼠同样的大脑毛细血管障碍。 →我认为，由于精神疾病，几乎没有新发现大脑病理所见，是划时代的研究成果。 迄今为止的技术还未能在生物体中检测出大脑毛细血管障碍。 将来如果可能的话，可以早期发现，监测病情经过，被认为有助于克服精神疾病。

社会意义.今后的展望

综合失调症的特效药氯氮平对多巴胺受体抑制效果弱，对糖代谢、免疫系统有作用，从这一点来看，本研究组的假说也被认为在临床实践中得到支持。 今后，随着大脑毛细血管障碍图像分析方法的开发、治疗药物的开发，希望对这一假设进行验证。 在本研究中虽然着眼于砂糖，但是也需要注意同样的构成成分异构化糖的过量摄取。 有望普及有益于健康的甜味剂的摄取方法。

参考图

图①制作的模型鼠的概念图

由果糖和葡萄糖构成的糖在青春期摄入过量，会导致非神经细胞群(神经胶质细胞、星形胶质细胞、大脑毛细血管内皮细胞)出现炎症反应和代谢异常等障碍，阻碍葡萄糖从血中流入大脑实质。 结果，被认为会导致引起精神疾病主要症状的特定神经细胞( PV阳性神经元)的功能不全。

用语解说

(注1 )精神分裂症:青春期发病的精神疾病，约1%的人口患有。 除了以幻听为主体的幻觉和妄想等阳性症状、热情减退、活动性下降等阴性症状之外，还会出现工作记忆下降等认知功能障碍。 本研究中使用的阿立哌唑等抗精神病药可用于治疗。 (注2 )躁郁症:是青春期发病的精神障碍，约有1%的人口患病。 反复抑郁和躁动，严重时会出现妄想。 最近，人们逐渐认为认知功能障碍是基本症状之一。 除了情绪稳定药以外，本实验中使用的阿立哌唑等抗精神病药也可用于治疗。 (注3 )糖质:糖质分为复合糖质和单纯糖质，葡萄糖、果糖、糖和异构化糖包含在单纯糖质中。 异构化糖是将葡萄糖的一部分通过酶或碱转化(异构化)成异构体果糖和果糖的混合物，在日本食品的原材料名称中经常用果糖葡萄糖液糖等表示。 从20世纪70年代开始，甜味料代替糖被广泛使用。 另一方面，复合糖类含有在本研究中作为控制饮食使用的多糖类(淀粉等)。 (注4 )小胶质:是大脑中免疫系统的细胞，吞噬不需要的废物和细胞。 近年来，有报告称2成左右的微胶质与血管相接存在，其意义正在被验证。 (注5 )星形胶质细胞:与脑血管一起功能性地形成血脑屏障，是向神经元输送营养、从神经元中除去废物等，支撑神经元功能的神经胶质细胞的一种。 是那个数量神经元的10倍以上。 (注6 )阿司匹林:是乙酰水杨酸甲酯，作为非甾体抗炎药，显示抗炎、解热、镇痛作用。 低剂量时有血小板活化抑制作用，显示血栓预防效果。 (注7 ) Glo1:Glyoxylase-1 (Glo1)基因是利用谷胱甘肽将作为末梢糖化产物来源的甲基乙二醛转换为乳酸合成方向的酶。 据报道，在糖尿病和精神疾病(精神分裂症、躁郁症、大抑郁症)患者中，其表达和活性有所下降。 (注8 )白蛋白阳性抑制性GABA神经元( PV阳性神经元)不全:近年来，在精神分裂症和双相障碍中，该神经元的功能障碍与认知功能的相关性相继明确，备受关注。 当这个神经元活动时，下游神经元的活动会被适当抑制，并检测出与该抑制节奏相同频率的脑电波。 (注9 )已知disc1: disrupted in schizophrenia-1 ( disc1)基因与大脑皮层和海马的神经发育、突触控制相关的许多基因结合起作用。 原本是从苏格兰精神疾病多发家系(精神分裂症、躁郁症、大抑郁症)中发现的。 Disc1变异小鼠因与多种环境因素组合而被用作精神疾病模型小鼠。 (注10 )纤维蛋白:由肝脏产生，血液中流动的纤维蛋白原分解后成为纤维蛋白，与血小板一起聚合，在止血和血栓形成中具有中心作用。 不仅是物理性障碍，在感染、慢性炎症等各种异常状况下也会堆积在血管内皮细胞中，因此被认为是血管内皮细胞的障碍标志。 (注11 )末梢糖化产物:是指高级糖化产物( ages )。 AGE是糖等有羰基的化合物和蛋白质等有氨基的非酶学反应形成的。 正如文字所述，它是一种不会再分解也不会发生反应的化合物，有时会被生物体判断为异物，成为炎症反应的起点。 作为细胞内生成的AGEs，特别是来源于糖代谢中间体的乙醛和甲基乙二醛的AGEs，被认为与疾病(精神疾病、糖尿病性并发症、动脉硬化、神经变性疾病等)的发病和发展有关。

本研究的主要资助事业

本研究是与国立精神神经医疗研究中心、福岛县立医科大学、东京理科大学、富山大学、湘南医疗大学、东北大学、多伦多大学、大阪大学、本研究所的精神分裂症项目、基础技术中心、学术支援室的共同研究。

日本学术振兴会( JSPS )科学研究费基金青年研究“遗传因素与饮食环境相互作用的精神疾病发病的实验证明”( 18K14832 )、日本学术振兴会( JSPS )科学研究费基金基础研究( b )“大脑高级功能发育和老化控制通用的分子机制的阐明”( 18H02537 ) 得到了武田科学振兴财团医学系研究资助、Japan Prize Foundation研究资助、公益财团法人金原一郎纪念医学振兴财团基础医学医疗研究资助的支持。