指南共识｜ADA/EASD关于2型糖尿病高血糖的管理共识报告2019更新*

jabaowang 2021-11-13

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CK注：本文是对2018年底ADA/EASD共识（见下链接）的更新，也是2020版以后ADA糖尿病标准中关于降糖药物选择的重要依据：

指南共识 l ADA/EASD2018共识：T2DM的血糖管理*

共识报告更新

2019年更新:

2型糖尿病高血糖的管理2018

美国ADA和欧洲EASD的共识报告

摘要

基于2019年公布的大型心血管结局试验的重要研究发现，美国ADA和欧洲EASD简要更新了2018年高血糖管理建议。重要变化包括:

决定使用胰高血糖素样肽1 (GLP-1)受体激动剂或钠-葡萄糖共转运体2(SGLT2)抑制剂治疗高危个体，以减少主要不良心血管事件(MACE)、心力衰竭(hHF)住院、心血管死亡或慢性肾病(CKD)进展，应独立于基线HbA1c或个体化HbA1c目标进行考虑；
在没有确定的心血管疾病(CVD)但存在高风险特定指标的2型糖尿病患者中，也可考虑使用GLP-1受体激动剂；
在患有2型糖尿病和心力衰竭的患者中，特别是对于射血分数降低的心力衰竭患者，建议使用SGLT2抑制剂以减少hHF、MACE和CVD死亡，以及在患有CKD(肾小球滤过率估计为30至≤60mL·min-1[1.73m]–2或尿白蛋白与肌酐比值> 30 mg/g，特别是> 300 mg/g)的2型糖尿病患者中，建议使用sglT2抑制剂以防止CKD、hHF、MACE和心血管死亡的进展。

美国ADA(ADA)和欧洲EASD(EASD)要求根据2019年公布的重要研究发现，对2018年高血糖管理建议（2018版中文译文见公众号内链接：指南共识 l ADA/EASD2018共识：T2DM的血糖管理*）进行简要更新，特别关注大型心血管结局试验(CVOTs)的新数据。作者于2019年7月开始进行简要更新，并于2019年10月将其提交给DC杂志发表。工作是通过一系列电话和电子互动进行的。本简要更新提供了这一新证据对2型糖尿病高血糖管理建议的影响总结(见文本框)，将在《糖尿病医疗护理ADA标准-2020》（中文译文可见公众号内链接：指南共识 l 2020ADA糖尿病诊疗标准（全文译文，M）**）中更全面地阐述。应结合2018年共识报告进行阅读。

对共识推荐的修改

曾推荐在2型糖尿病的情况下，已确定CVD是使用GLP-1受体激动剂或SGLT2抑制剂治疗的一个有说服力的适应症。目前进一步建议如下:

一般考虑

在已确诊的2型糖尿病的适当高危人群中，应独立于基线HbA1c或个体化HbA1c目标，考虑使用GLP-1受体激动剂或SGLT2抑制剂治疗以减少MACE、hHF、CV死亡或CKD进展。
对于新发2型糖尿病病例，医务人员应参与围绕初始联合治疗的共同决策。

GLP-1受体激动剂建议

对于2型糖尿病和已确立的动脉粥样硬化性CV疾病(如既往有心肌梗死、缺血性卒中、不稳定型心绞痛伴ECG改变、影像学或应激试验显示心肌缺血、或冠状动脉、颈动脉或外周动脉血运重建)且MACE是最大威胁的患者，GLP-1受体激动剂对MACE有益的证据水平最高。
为了降低MACE的风险，对于没有确定CVD且具有高风险指标的2型糖尿病患者，也可考虑使用GLP-1受体激动剂，特别是55岁及以上冠状动脉、颈动脉或下肢动脉狭窄> 50%、左心室肥大、eGFR < 60mL·min-1[1.73m]–2或蛋白尿的患者。

SGLT2抑制剂建议

对于伴或不伴已确定的动脉粥样硬化性CVD，但伴有HFrEF (EF <45%)或CKD(eGFR 30至≤60mL·min–1[1.73m]–2或UACR >30 mgg，特别是UACR>300 mgg)的患者，获益的证据水平最高的是SGLT2抑制剂。
2型糖尿病伴HF患者，尤其是HFrEF患者，推荐使用SGLT2抑制剂，以减少hHF、MACE和CV死亡。
SGLT2抑制剂推荐用于CKD 2型糖尿病患者预防CKD、hHF、MACE和CV死亡。
足部溃疡或截肢高危患者应围绕风险和获益做出仔细的共同决策并接受足部护理和截肢预防综合教育，之后才能使用SGLT2抑制剂进行治疗。

GLP-1RA度拉糖肽每周一次的REWIND试验的心血管事件研究，包括更大比例的2型糖尿病患者，其心血管风险较高，但没有既往确定的心血管疾病(CVD) (68.5%)，且与既往CVOTs相比，随访时间更长(中位值为5.4年)。主要不良心血管事件(MACE)结局2.7/100患者年，有利于度拉糖肽，危险比(HR)为0.88 (95%CI 0.79，0.99)。在伴CVD病史和不伴CVD病史的亚群中，MACE效应没有差异，但当将各组分开考虑时，度拉糖肽的治疗效应没有达到统计学意义。大多数其他使用GLP-1受体激动剂的CVOTs仅包括少数仅风险因素的患者，没有证据表明对较低风险亚组的MACE结果有益处。在没有确定CVD的试验亚组中，结果的差异是与研究细节有关还是与特定治疗（药物）有关，这一点不确定。在REWIND中，“既往CVD”定义为心肌梗死、缺血性卒中、伴有心电图(ECG)变化的不稳定型心绞痛、影像学或应激试验显示的心肌缺血、或冠状动脉、颈动脉或外周血运重建病史。以往建议，已确定CVD是使用GLP-1受体激动剂或钠-葡萄糖共转运体2 (SGLT2)抑制剂治疗的一个有说服力的适应症。当前还建议，为降低MACE风险，对于不伴确定CVD但有伴有高风险指标的2型糖尿病患者，也可考虑使用GLP-1受体激动剂，特别是对于55岁或以上冠状动脉、颈动脉或下肢动脉狭窄> 50%、左心室肥大、肾小球滤过率估计值(eGFR)< 60mL·min-1[1.73m]–2或蛋白尿的患者。迄今为止，支持使用GLP-1受体激动剂进行一级预防的证据水平，度拉糖肽最强，但其他GLP-1受体激动剂证据尚缺乏。

与其他SGLT2抑制剂试验相比，DECLARE-TIMI 58（达格列净对心血管事件的影响-心肌梗死溶栓58）试验比较了SGLT2抑制剂达格列净与安慰剂，还纳入更大比例的2型糖尿病不伴有既往确定的CVD、但具有多种风险因素(59.4%)的受试者，且随访时间更长(中位值为4.2年)。达格列净显示了心血管(CV)安全性，但对MACE终点无获益(HR 0.9395% CI 0.84，1.03)。达格列净与心血管死亡或心力衰竭(hHF)住院的主要疗效终点(HR 0.83 (95% CI 0.73，0.95))以及肾脏终点的获益相关。对于MACE，多风险因素组中未确立动脉粥样硬化性血管疾病的HR为1.01，但该组有强有力的证据表明CV死亡或hHF的复合效应。对SGLT2抑制剂CVOTs的荟萃分析表明，在不存在已确定的动脉粥样硬化性血管疾病的情况下，在高和低CVD风险亚组中存在降低hHF和慢性肾病(CKD)进展的类效应，而对MACE无影响。

对两种SGLT2抑制剂CVOTs研究DECLARE–TIMI 5和CANVAS （卡格列净心血管评估研究）计划的分析表明，与无HFrEF的个体相比，SGLT2抑制剂对已有心力衰竭且射血分数(HFrEF)降低的个体的hHF、MACE和CV死亡的益处最大。需要注意的是，hHF是一种次要结局，基线时患HF的患者数量相对较低，射血分数(EF)数据仅适用于一部分患者。在DECLARE-TIMI 58中，出现HF但EF未降低的个体以及未出现HF的个体似乎未从达格列净治疗中获益，以降低MACE和CV死亡结果。EF <30%的基线患者hHF获益最大，EF<45%的受益也很大，EF ≥45%或无HF的受益最小。DAPA-HF（达格列净和预防心力衰竭不良结局）试验中，达格列净是糖尿病药物的首个心力衰竭结局试验。招募对象包括有无2型糖尿病伴心力衰竭且EF ≤40%的患者，证明了降低CV死亡、hHF和HF紧急访视的主要综合终点以及单独考虑的HF事件和死亡率(CV和总计)的益处。现在建议，在2型糖尿病伴HF患者中，特别是在HFrEF患者中，建议使用SGLT2抑制剂，以减少hHF、MACE和CV死亡。

GLP-1受体激动剂度拉糖肽的REWIND试验没有HbA1c入选下限，且在高于和低于55 mmol/mol的HbA1c中位值(7.2%)时显示出同等的降低MACE的疗效。主要MACE终点为SGLT2抑制剂的CVOTs均未招募HbA1c <48 mmol/mol (<6.5%)的患者，几乎没有数据可为HbA1c<53 mmol/mol (<7%)的临床决策提供信息。然而，在CVOTs中观察到的结果获益似乎并不局限于HbA1c升高的患者。也就是说，DAPA-HF试验招募了伴和不伴糖尿病的HFrEF患者。在这两个亚组中，使用达格列净降低死亡率和HF事件的益处是显著的，表明达格列净对这些终点的影响与HbA1c无关。因此当前建议，在确定患有2型糖尿病的适当高危个体中，应独立于基线HbA1c或个体化HbA1c目标，考虑使用GLP-1受体激动剂或SGLT2抑制剂治疗以减少MACE、hHF、心血管死亡或CKD进展的决策。也就是说，没有针对HbA1c<48 mmol/mol (<6.5%)的特定分析。继续建议当患者达到个体化血糖目标时，用已知对CVD、CKD和hHF有益的药物替代对高危患者无已知益处的药物是合理的。

CREDENCE（SGLT2抑制剂卡格列净与糖尿病合并既有肾病的肾脏事件临床评估）试验是糖尿病药物的首个肾脏结局试验，其主要复合终点为终末期肾病(透析、移植，或持续eGFR < 15mL·min-1[1.73m]–2)，血清肌酸酐水平翻倍，或死于肾脏或心血管原因。此试验招募接受最大耐受剂量ACE抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂治疗的2型糖尿病伴CKD患者，尿白蛋白与肌酐比值(UACR)为300–5，000 mg/g，eGFR为30至< 90mL·min–1[1.73m]–2。此试验显示，卡格列净(100 mg)对多个肾脏终点(包括进展至终末期肾病)以及心血管死亡率、MACE和hHF有明显益处。此外，CREDENCE结果表明，无论心血管疾病或CKD2-3级，卡格列净在降低MACE、hHF、心血管死亡率和肾脏终点方面的获益相似。据此现在建议使用SGLT2抑制剂预防2型糖尿病合并CKD患者的hHF、MACE和CV死亡以及CKD进展。对于UACR>300 mg/g且eGFR 30-90mL·min-1[1.73m]–2的患者，其益处是显而易见的，而根据CVOT的次要终点分析，对于较低级别的CKD，其益处则不太明确。

在CANVAS项目中，卡格列净与安慰剂相比值得关注的是截肢风险增加。在CREDENCE 中，尽管截肢风险总体上高于其他SGLT2抑制剂试验，但与安慰剂相比，未观察到卡格列净100 mg的风险显著增加(HR 1.1195% CI 0.79，1.56)。这可能是由于采用了风险缓解策略：

筛选12个月内排除有创伤性截肢史的患者，或筛选6个月内排除活动性足部溃疡、骨髓炎、坏疽或下肢严重缺血的患者；
在事件解决后重新开始卡格列净治疗之前，在仔细考虑个体风险和益处的情况下，中断对出现上述任何情况的治疗。

据此当前推荐，足部溃疡或截肢高危患者应仅在围绕风险和益处做出仔细的共同决策并接受足部护理和截肢预防综合教育后，才考虑使用SGLT2抑制剂进行治疗。

基于迄今已发表的研究，认为对于患有2型糖尿病伴已确诊动脉粥样硬化性CVD(如既往有心肌梗死、缺血性卒中、不稳定型心绞痛伴ECG改变、影像学或应激试验显示心肌缺血，或冠状动脉、颈动脉或外周动脉血管重建)的患者，若MACE是最严重的威胁，则GLP-1受体激动剂对MACE有益的证据水平最高。

PIONEER 6（早期糖尿病治疗肽创新6）中口服司美格鲁肽(一种GLP-1RA)的心血管安全性试验涉及3，183名2型糖尿病患者，随访时间中位值仅为16个月，但充分证明了心血管安全性(HR 0.7995% CI 0.57，1.11)和CV死亡率降低的强信号(HR0.4995% CI 0.27，0.92) 。这种配方的司美格鲁肽已获准在美国上市，预计欧盟将很快作出决定。

对于伴或不伴已确定的动脉粥样硬化性CVD，但伴有HFrEF或CKD (eGFR 30至≤60mL·min-1[1.73m]–2或UACR>30 mg/g，特别是UACR >300 mg/g)的患者，获益的证据水平最高的是SGLT2抑制剂。对于心血管风险低且无CKD的2型糖尿病患者，尚无研究检查GLP-1受体激动剂或SGLT2抑制剂的心血管或肾脏益处。

一些荟萃分析表明，GLP-1受体激动剂引起的MACE和CV死亡估计值存在异质性，尽管这主要是因为利西那肽（lixisenatide）的单次试验结果。同样，使用SGLT2抑制剂时CV死亡的估计值存在一定的异质性。获益和损害的点估计差异是否是药物效应、试验设计和实施或偶然效应差异的结果尚不确定。对患者特定因素和偏好、产品标签、荟萃分析和主要研究报告的关注，应推动针对某一类别中特定药物处方的个性化临床决策。对于许多患者而言，在某些医疗机构中使用GLP-1受体激动剂或SGLT2抑制剂进行治疗会给他们带来相当大的直接费用，在做出决定时需要考虑这种情况对其总体健康状况的影响。

CAROLINA（利格列提供与格列美脲治疗2型糖尿病的心血管结局研究）试验将心血管风险高的成年人随机分配接受二肽基肽酶4 (DPP-4)抑制剂利格列汀或磺酰脲格列美脲治疗，以评估主要的MACE终点。未显示主要终点的组间差异(HR 0.9895% CI 0.84，1.14)。在试验结束时，利格列汀与格列美脲相比，有1.5kg体重减轻获益，HbA1c无差异或基线后降糖药物的引入无差异，在降低低血糖方面有显著获益，但格列美脲很少发生严重的低血糖事件(0.45/100患者年)。联合应用DPP-4抑制剂的CVOTs CARMELINA（联合利格列汀进行的心血管和肾微血管结局研究），证明了利格列汀的CV安全性，也体现出格列美脲(一种廉价有效的磺酰脲)的安全信号。尚不清楚这些发现是否延伸至其他磺脲类药物。

鉴于先前指出初始联合治疗的证据有限， VERIFY（维格列汀联合二甲双胍早期治疗2型糖尿病）试验提供了更多信息。与单独使用二甲双胍或联合使用二甲双胍和维格列汀相比，最初联合使用DPP-4抑制剂维格列汀和二甲双胍可降低HbA1c ≥53 mmol/mol (≥7%)的血糖继发控制失败率。据此现在建议，在新发2型糖尿病病例中，医务人员应围绕初始联合治疗进行共同决策。

关于新型糖尿病药物的最佳应用，有几个主要问题。近期试验结果引发的一个明显问题是，联合使用GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂是否能为预防MACE、CV死亡、hHF和CKD进展提供额外的益处。三项试验已经证明了联合用药的降低HbA1c和减轻体重的功效，但没有一项涉及两者联合用药对心肾终点的影响。最近对SGLT2抑制剂研究进行的二级分析产生的第二个问题是，是否有亚群的患者从较新的糖尿病药物治疗中获得不成比例的获益或获益很少。新出现的证据表明，SGLT2抑制剂在预防HFrEF糖尿病患者的不良结局方面可能特别有用，这增加了更有针对性地使用这些药物的可能性。最后，尚不清楚GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂对糖尿病患者心肾有益的作用机制。该领域的研究将非常有助于优化目前明确的糖尿病药物潜力，以减轻该疾病的心血管和肾脏并发症。

建议对先前发表的主要路径进行修改，如图1和2所示。

图1 2型糖尿病的降糖药物治疗:整体方法。