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。 作者：Melanie J. Davies , David A. D’Alessio , Judith Fradkin , Walter N. Kernan , Chantal Mathieu , Geltrude Mingrone , Peter Rossing , Apostolos Tsapas , Deborah J. Wexler , and John B. Buse 本期负责人：吕朝晖 中国人民解放军总医院 审校：杨 进 北京大学第三医院 翻译：赵宇航 青岛大学附属医院内分泌与代谢性疾病科 ADA/EASD共识报告2018 2型糖尿病的血糖管理 全文各部分快速链接：
第一部分 摘要和介绍 摘要 美国糖尿病协会（The American Diabetes Association）和欧洲糖尿病研究协会（the European Association for the Study of Diabetes）联合召开小组会议以更新于2012年、2015年发布的成人2型糖尿病管理的立场声明。根据对自2014年以来的文献进行了系统评价，提出了新的推荐。包括：
介绍 2型糖尿病的治疗目标是预防或延迟并发症并维持生活质量（图1）。这就要求血糖控制、心血管危险因素管理、规律随访以及更为重要的以患者为中心的治疗，来提高患者在自我治疗行为中的参与度[1]。仔细考虑患者因素和偏好（意愿），必须告知患者个体化治疗的目标和策略[2,3] 图1 以患者为中心的2型糖尿病血糖管理决策循环 ASCVD：动脉粥样硬化性心血管病；CKD：慢性肾功能不全；HF：心衰；DSMES：糖尿病自我管理的教育和支持；SMBG：自我血糖监测 本共识讨论了成人2型糖尿病患者的血糖管理方法，目的是在心血管风险综合管理和以患者为中心的治疗背景下，减少并发症并维持生活质量。图1总结了如何实现这一目标的原则，并为管理和关怀提供了支持。这些推荐一般不适用于单基因糖尿病、继发性糖尿病、1型糖尿病或儿童糖尿病患者。 数据来源、检索和研究选择 撰写组以2012年版[4]和2015年版共识[5]作为出发点。为确定更新的证据，在PuMed上检索2014年1月至2018年2月发表的，关于成人2型糖尿病药物或非药物干预有效性或安全性的英文研究，包括随机临床研究（randomized clinical trials, RCTs）、系统综述和meta-分析。在符合条件的文献中查阅参考文献列表，以确定与该主题相关的其他文献。关键词和检索策略详见：https:///10.17632/h5rcnxpk8w.1。根据主题将文献进行分组，作者们评估了这些新证据，为共识推荐提供信息。共识推荐的初稿先经过同行评审（见致谢部分），作者认为合理的建议将被纳入共识推荐。尽管本共识提出的推荐是以循证为基础的，但推荐内容仅代表作者们的观点。 降糖治疗的基本原理、重要性和背景 生活方式管理，包括：医学营养治疗（medical nutrition therapy，MNT）、体力活动、减重、戒烟咨询和心理支持，通常是在糖尿病自我管理教育和支持（diabetes self-management education and support，DSMES）的背景下进行的，是糖尿病治疗的基本方面。从行为干预到药物治疗和手术，降糖治疗的方法越来越多，有关降糖治疗的获益和风险的信息也与日俱增，这为糖尿病患者和治疗提供者提供了更多的选择，但也可能使决策制定复杂化。在本共识中，我们总结了大量近期的证据，努力为美国和欧洲的从业医师提供治疗方法。 显著高血糖与尿频、口渴、视物模糊、疲劳和反复感染等症状相关。除缓解症状外，降糖（以下均称为血糖管理）的目的是减少糖尿病长期并发症。良好的血糖管理可显著而持久地减少微血管并发症的发生和进展。虽然在糖尿病自然病程早期应用二甲双胍、磺脲类药物和胰岛素的研究早已经最为清楚地证实了微血管并发症获益，但近期应用其他种类的降糖药物治疗的研究也证实了如上获益。最大绝对风险降低（absolute risk reduction，ARR）来自于改善不良的血糖控制，而更为适度的ARR则来自于血糖水平接近正常化[6]。血糖控制对大血管并发症的影响尚不明确。因为强化血糖控制的获益是缓慢显现的，而其危害可能立竿见影，故预期寿命较长的患者从强化血糖控制中获益更多。对于大部分预期寿命足够长的非妊娠成人患者[可观察到微血管获益（一般约10年）]，合理的HbA1c目标约为53mmol/mol（7%）或更低[6]。应根据患者的治疗倾向和目标、治疗的不良反应（例如低血糖和体重增加）的风险，以及患者的特点（包括意志力和伴发病情况）制定个体化的血糖治疗目标[2]。 动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular diaease，ASCVD）是2型糖尿病患者死亡的主要原因[7]。糖尿病具有实质的独立ASCVD风险，大多数2型糖尿病患者有额外的危险因素，例如高血压、血脂异常、肥胖、缺乏运动、慢性肾脏病（chronic kidney disese，CKD）和吸烟。许多研究已证实，在糖尿病患者中控制ASCVD危险因素中的可控因素可以获益。同步干预多种ASCVD危险因素可以观察到ASCVD事件和死亡的显著下降与长期获益[8,9]。综合实施循证干预可能有助于近几十年来糖尿病患者ASCVD事件和死亡率的显著下降[10]。多种形式的ASCVD风险管理是糖尿病管理的重要组成部分，超出了本共识的范围，在此不做讨论；但临床医师应该意识到多因素治疗在2型糖尿病患者中的重要性[7]。 血糖管理：监测 血糖管理主要通过HbA1c检测进行评估，其是代表血糖降低获益的指标[2]。检测HbA1c要应用NGSP认证的方法并在NGSP认证的实验室中进行，其性能一般是卓越的（www.ngsp.org）[11]。与任何实验室检测一样，HbA1c也有局限性[2]。由于HbA1c的测定存在差异，临床医师应进行判断，尤其是当检测结果接近于可能促使治疗发生变化的阈值时。HbA1c结果可能和患者真实平均血糖水平之间存在差异，例如：某些种族和民族群体；影响红细胞周期的情况，例如贫血、终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）（尤其是应用促红素治疗时）；妊娠；镰状细胞贫血或其他血红蛋白疾病。若测定的HbA1c和测定或报告的血糖水平不相符合，则提示我们应考虑这些结果中其中一个可能不可信[12]。 定期行自我血糖监测（self-monitoring of blood glucose，SMBG）可能有助于自我管理和药物调整，尤其是那些应用胰岛素的患者。SMBG计划应个体化。糖尿病患者和医疗团队应及时有效地使用数据。对于未应用胰岛素的2型糖尿病患者，采用常规血糖监测临床获益有限，同时增加了负担和费用[13,14]。然而，对一些患者来说，血糖监测可以让他们了解生活方式和药物管理对血糖和症状的影响，尤其是在结合教育和支持的情况下。新的技术，例如连续或瞬感血糖监测，提供了更多的信息。然而，在2型糖尿病中，它们仅仅与中等程度的获益相关[15]。 治疗原则 共识推荐
提供以患者为中心的治疗：确认多重疾病（acknowledges multimorbidity），尊重和响应每一位患者的治疗倾向和障碍，包括治疗费用的差异，对有效的糖尿病管理至关重要[16]。医患共同决策是一个有帮助的策略，通过决策辅助的手段展示绝对获益和替代治疗的风险，找到针对个体患者最佳的治疗途径 [17-20]。治疗提供者应对每一项干预措施的影响进行评估，包括在认知障碍、识字有限、文化信仰差异、个人恐惧或健康关切等影响治疗效果的情况下，对自我治疗方案进行评估。 DSMES（糖尿病自我管理教育与支持） 共识建议
DSMES是一项关键的干预措施，使糖尿病患者能够在知情的情况下做出决定，并承担日常糖尿病管理的责任。DSMES是建立和实施治疗原则的中心（图1）。DSMES项目通常包括与训练有素的教育者进行面对面的小组或个人交流，主要内容如表1所示[21-25]。虽然DSMES应持续提供，但在一些关键节点上应提供DSMES，例如诊断时、每年、发生并发症时以及生活和治疗发生变化时[22]。 表1 DSMES的关键要点 DSMES是所有糖尿病患者治疗的关键要素，也是促进糖尿病自我护理所需知识、技能和能力的持续过程，以及帮助患者实施和维持糖尿病管理所需行为的活动。 美国和欧洲的国家组织已经发布了支持DSMES的标准。 在美国，这些被定义为DSMES“服务services”，而在欧洲，通常被称为“程序programs”。无论哪一种，涉及的内容是相似的。 糖尿病诊断时即开始提供DSMES项目，可以促进药物依从性、健康饮食、体力活动以及增加自我疗效（self-efficacy）。在2型糖尿病中，高质量的研究证据一致表明，DSMES是一种具有成本-效益的干预措施。DSMES可显著改善临床和心理结局，减少住院，提高患者的知识水平，降低全因死亡的风险[22,26-31]。而那些在项目中接触到以理论为基础的系统化教程且时长超过10小时的患者可以达到最好的结局。虽然在线课程可以加强学习，但几乎没有证据表明单独应用在线课程是有效的[27]。 共识推荐
治疗依从性不佳，包括持续性差，影响了近一半的糖尿病患者，导致血糖和心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）危险因素控制不佳，并增加了糖尿病并发症、死亡率、住院和医疗费用的风险[32-36]。尽管本条共识推荐侧重于药物依从性（包括持续性），但这些原则适用于糖尿病治疗的所有方面。多种因素可以导致药物应用不一致和治疗中断，包括：患者所认为的（patient-perceived）药物疗效不足、对低血糖的恐惧、无法获得药物以及药物副作用[37]。药物依从性（包括持久性）在不同的药物类别中有所不同，仔细考虑这些差异可能有助于改善结局[38]。最终，患者治疗上的倾向是决定药物选择的主要因素。即便根据患者的临床特征提示应该使用特定的有循证证据的药物，但患者在治疗上的倾向：例如给药途径、注射装置、副作用或费用等，可能会阻止这些药物的应用[39]。 治疗惰性，有时也称为临床惰性，是指当治疗目标没有达到时，未再进行强化治疗。治疗惰性的原因是多因素的，可以发生在临床医师、患者和/或卫生保健体系[40]。针对治疗惰性的干预有助于改善血糖控制和及时应用胰岛素强化[41,42]。例如，包括执业护士或药师在内的多学科团队可能有助于减少治疗惰性[43,44]。一个支离破碎的卫生保健体系可能会造成治疗惰性，妨碍以患者为中心的治疗。而一个协调的慢病治疗模板，包括自我管理支持、决策支持、传授系统设计、临床信息系统以及社区资源和政策，则可以促进患者和卫生保健团队之间互动，使得患者更有参与度，也使得卫生保健团队准备更加充分也更加积极[45]。 第二部分 降糖药物的选择推荐流程 心血管结局研究的新证据在哪里？ 在以往的共识中，降糖疗效、耐受性和安全性是选择降糖药物的主要因素。患者治疗上的倾向、血糖目标、伴发病、多药联合、副作用和费用等是其他重要的考虑因素。对于每一位患者来说，降糖药物的选择应该以生活方式管理、DSMES和图1所示的以患者为中心的治疗原则为基础。 图2 描述了新一版共识中2型糖尿病患者降糖药物的路径。因为新的证据表明，在CVD患者中应用特定药物，可有降低死亡率、心力衰竭（heart failure，HF）和慢性肾脏病进展等方面的获益，在CVD患者，这类药物的应用被认为是强制性的。因此我们推荐治疗提供者在治疗选择的相当早期阶段即应考虑患者有无CVD病史。其他因素也会影响降糖药物的选择，尤其是在以患者为中心的治疗背景下。处理CVD，我们推荐及早考虑体重、低血糖风险、治疗费用和其他可能影响治疗选择的患者因素（图2-6）。 图2 2型糖尿病降糖药物：综合路径 心血管结局研究的新证据含义 与以往的共识报告相比，新版共识中主要的变化是基于新的证据：即具体的钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制剂或胰高血糖素样肽1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）受体激动剂改善心血管结局，CVD或CKD患者的继发性结局，如HF和肾脏病进展。因此，新版路径（图3）的一个重要的早期步骤是评估患者是否存在ASCVD、HF或CKD，这些情况总共影响15-25%的2型糖尿病人群。虽然从大型心血管结局研究（cardiovascular outcomes trials，COVTs）中也得出新的证据，支持不仅应在CVD患者，还应在CVD高风险患者中应用具体的药物，且有实质性获益超过2-5年，但我们不应忘记重要的一点：那就是每一项研究仅包含一个单独的试验（即单独的药品），结果存在异质性（译者注：即同一类属的药品，在不同研究中结果不相一致而有所区别，见下文）。目前尚不清楚研究设计和操作上的差异是否能导致这种真正的药物类属效应（drug-class effect），即：所研究的药品都属于同一类，但研究结果不同（译者注：比如下文《降糖药物-SGLT2抑制剂》一节中，卡格列净、恩格列净都属于SGLT2抑制剂，但在各自不同的研究中，卡格列净报道下肢截肢和骨折风险增加，而恩格列净则没有）；也不清楚药品成分的性质差异是否能导致同一类里不同药品之间存在真正的差异。对于某一类药物中具体的药品，哪里有目前最强的证据，我们就关注哪里。来自于美国糖尿病学会（The American Diabetes Association，ADA）的《糖尿病医学治疗标准》（Standards of Medical Care in Diabetes）将与本共识保持一致，并将根据临床研究得到的新证据进行更新。 共识推荐
图3 动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或 慢性肾脏病（CKD）患者的 降糖药物选择（路径） CV：心血管；DPP-4i：二肽基肽酶4抑制剂；GLP-1 RA：胰高糖素样肽-1受体激动剂；SGLT2i：钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂；SU：磺脲类 ASCVD在不同的研究中定义也不相同，但所有的研究均纳入已患CVD的个体[例如：心肌梗死（myocardial infarction，MI）、卒中、任何血运重建过程]，同时还不同程度地包括了与临床显著动脉粥样硬化相应的情况[例如：短暂性缺血发作、因不稳定型心绞痛住院、截肢、充血性心力衰竭纽约心脏协会（New York Heart Association，NYHA）分级II-III级、任何动脉狭窄>50%、经影像学检查证实的症状性或无症状性冠状动脉疾病、估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）<60mL min-1[1.73]-2的CKD患者等]。大多数研究还包括了一个“仅危险因素”组，是根据年龄和通常存在的2个或更多心脏危险因素作为纳入标准[46]。研究的目的是评估心血管的安全性（比如：与安慰剂相比统计学上显示非劣效性），但其中一些研究，虽然包含一些个体死亡的情况，但仍显示ASCVD结局获益（比如：在统计学上优于安慰剂）。 在GLP-1受体激动剂中，关于利拉鲁肽的研究：《利拉鲁肽治疗糖尿病的疗效和作用：心血管结局结果的评估研究》（Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results, LEADER）（n=9,340），在超过3.8年时间与安慰剂的对比中，显示利拉鲁肽ARR为1.9%，风险比（hazard ratio，HR）为0.87（95% 可信区间 0.78，0.97；优效性检验P=0.01），可显著降低主要复合终点事件，包括：心血管死亡、非致死性MI、非致死性卒中[主要心脏不良事件（major adverse cardiac events，MACE）]。复合终点事件的每一个组分都对获益有贡献，且心血管死亡的HR为0.78（95% 可信区间 0.66，0.93；P=0.007；ARR 1.7%）。LEADER研究还显示全因死亡HR为0.85（95% 可信区间 0.74，0.97；P=0.02；ARR 1.4%）[47]。《2型糖尿病患者应用索马鲁肽治疗：评估心血管和其他长期结局研究》（Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes with Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabetes，SUSTAIN 6）（n=3,297），在超过2.1年时间与安慰剂的对比中，索马鲁肽ARR为2.3%，MACE的HR为0.74（95% 可信区间 0.58，0.95；优效性检验P=0.02），但是事件的减少似乎是由于卒中率的下降而不是心血管死亡的下降形成的[48]。《降低心血管事件的艾塞那肽研究》（Exenatide Study of Cardiovascular Event Lowering，EXSCEL）在超过3.2年时间、14,752名2型糖尿病参与者中，比较了艾塞那肽缓释剂和安慰剂，结果显示艾塞那肽安全（非劣效），全部研究的MACE HR为0.91（95% 可信区间 0.83，1.0；P=0.06），没有达到优于安慰剂的阈值；ARR为0.8%[49]。艾塞那肽组全因死亡较低[ARR 1%，HR0.86（95%可信区间 0.77，0.97）]，然而在应用分层检验的过程中，其并没有显示出统计学意义。利司那肽作为一种短效GLP-1受体激动剂，在一项针对急性冠脉综合征患者为期180天的研究中，未显示出CVD获益或危害[50]。综上，结果表明，在CVD患者中，一些GLP-1受体激动剂可能有心血管获益，证据显示利拉鲁肽获益最大，索马鲁肽获益良好，艾塞那肽获益不明确。目前证据表明利司那肽无心血管获益。关于GLP-1受体激动剂的副作用会在《全方位治疗选择：生活方式管理、药物治疗和肥胖管理》的部分进行讨论。 在SGLT2抑制剂中，《2型糖尿病患者恩格列净、心血管结局事件研究》（Empagliflozin, Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients，EMPA-REG OUTCOME）纳入了7,020名2型糖尿病伴CVD患者，对恩格列净和安慰剂进行了比较。平均随访3.1年，主要复合终点事件为非致死性MI、非致死性卒中和心血管死亡，其ARR为1.6%，HR为0.86（95%可信区间0.74，0.99；优效性检验P=0.04）。心血管死亡的ARR为2.2%，HR为0.62（95%可信区间0.49，0.77；P<0.001）[51]。任何原因死亡（death from any case）的ARR为2.6%，HR为0.68（95%可信区间0.57，0.82；P<0.001）。《卡格列净心血管评估研究项目》（Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study Program，CANVAS 项目，包含2个相似的研究：CANVAS和CANVAS-Renal；n=10,142）比较了卡格列净和安慰剂，受试者为2型糖尿病患者，其中66%有CVD病史，平均随访3.6年。在2个研究的联合分析中，主要复合终点事件为MI、卒中和心血管死亡。在汇总分析中，与安慰剂相比，卡格列净可降低主要复合终点事件[26.9 vs. 31.5 参与者每患者-年（participants per patient-year）；HR为0.86（95%可信区间0.75，0.97；优效性检验P=0.02）]，在分项目研究中也得到了一致的结果。尽管在CANVAS项目中心血死亡有获益趋势，但与安慰剂相比，差异无统计学意义[52]。在迄今被研究的SGLT2抑制剂中，CVD患者应用SGLT2可能有心血管获益，证据表明：恩格列净略强于卡格列净。关于SGLT2抑制剂的副作用会在《全方位治疗选择：生活方式管理、药物治疗和肥胖管理》的部分进行讨论。 虽然可以在ASCVD患者中观察到GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂的ASCVD结局获益证据，但在非ASCVD患者中，除了血糖下降外，未观察到其他获益证据。事实上，在这些研究的亚组分析中，低风险个体并未观察到有ASCVD获益。可能是因为研究设计时间短以及非ASCVD患者中事件发生率低的缘故，这在多项研究中结果均一致。总的来说，CVOTs中，二肽激肽酶4（dipeptidyl peptidase 4，DPP-4）抑制剂已显示其安全性，例如：主要MACE终点事件与安慰剂相比为非劣效性，但无心血管获益。 2型糖尿病和临床CVD患者心血管事件降低的证据是从受试者血糖不达标[基线时HbA1c≥53mmol/mol（7%）]的研究中获得的。此外，大部分（每项研究中约70%）受试者在基线时应用二甲双胍治疗。因此，我们推荐：已应用二甲双胍治疗（或因二甲双胍禁忌证或药物不耐受而未应用）的临床CVD患者，若个人血糖控制不达标，应在治疗方案中加用有降低心血管危险获益证据的SGLT2抑制剂或GLP-1受体激动剂。目前还没有证据支持在HbA1c<53mmol/mol（<7%）的患者中应用SGLT2抑制剂或GLP-1受体激动剂能够降低心血管风险。有限的数据表明，SGLT2抑制剂或GLP-1受体激动剂用于背景降糖治疗作用（function of background glucose-lowering therapy）时，心血管获益差别无异质性。因此，正如前述证据所证明的那样，临床CVD患者应用背景降糖治疗在临床决策中并不适用。然而，若要在已包含胰岛素、磺脲类或格列奈类药物的治疗方案中加用新的药物时，尤其是当患者血糖达标或接近达标时，背景治疗药物应调整剂量或停药，以避免低血糖发生。在加用SGLT2抑制剂或GLP-1受体激动剂后，应继续全力达到血糖、血压和血脂达标，继续抗血小板、抗血栓和戒烟指南[7]，因为在这些药物研究得出心血管获益结论的过程中，上述措施也是其中的构成部分。 共识推荐
2型糖尿病患者HF风险增加[53]。在评估SGLT2抑制剂的EMPA-REG OUTCOME和CANVAS CVOT研究中，纳入研究的ASCVD患者中>85%在基线时没有症状性HF。然而，在这两项研究中，与安慰剂相比，SGLT2抑制剂在临床和统计学上都可显著降低因HF住院率。EMPA-REG OUTCOME评估了恩格列净[54]，ARR为1.4%，HR为0.65（95%可信区间0.50，0.85），CANAVS项目评估了卡格列净，HR为0.67（95%可信区间0.52，0.87），与安慰剂相比，因HF住院率为5.5 vs. 8.7事件每1,000患者-年[55]。由于HF既没有在基线时很好的被特征化，也没有像在专门用于评估HF结局的研究中那样进行仔细的判定，而且由于HF是研究的次要终点，因此需要进一步的研究来最终解决这个问题。即便如此，两个研究的人群因心衰住院率的显著下降和两个独立研究项目的一致性，都向我们提示：临床HF应用SGLT2抑制剂治疗可能提供实质性获益，并且有ASCVD和HF的2型糖尿病患者应特别考虑应用SGLT2抑制剂治疗。 在评估GLP-1受体激动剂的三项研究中，即LEADER、SUSTAIN 6和EXSCEL，因HF住院率无统计学效应，HR分别为：0.86（95%可信区间0.71，1.06），1.11（95%可信区间0.77，1.61）和0.94（95%可信区间0.78，1.13）[47-49]。两项在射血分数降低患者中应用利拉鲁肽的短期研究表明，在此种情况下利拉鲁肽无获益[56,57]。 在最近对DPP-4抑制剂的心血管安全结局的研究中，《沙格列汀血管结局评估研究：糖尿病-心肌梗死溶栓患者53》（Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus- Thrombolysis in Myocardial Infarction 53，SAVOR-TIMI 53）提示：沙格列汀显著增加HF风险，与安慰剂相比，因HF住院率3.5% vs. 2.8%（HR 1.27，95%可信区间1.07，1.51；P=0.007）[58]。在随后的《阿格列汀与标准治疗的心血管结局对比研究》（Examination of Cardiovascular Outcomes with Alogliptin versus Standard of Care，EXAMINE）中，因HF住院率无统计学差异（3.9% vs. 安慰剂为3.3%）[59]，并且在《西格列汀心血管结局研究》（Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin，TECOS）中，西格列汀组和安慰剂组的因HF住院率均为3.1%[60]。 共识推荐
2型糖尿病和肾脏疾病患者发生心血管事件的风险增加。EMPA-REG OUTCOME、CANVAS、LEADER和SUSTAIN 6等研究纳入了大量eGFR在30-60 mL min-1[1.73m]-2的患者。研究的一个重要发现是：即使对于CKD3期（eGFR在30-60 mL min-1[1.73m]-2）的患者，仍可降低主要ASCVD结局。对于SGLT2抑制剂，其降糖效果随着eGFR的下降而降低。 COVTs研究中除了主要心血管终点外，尽管肾脏终点为次要终点，但大多数SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂有肾脏终点获益。在多项研究中，SGLT2抑制剂的肾脏结局获益是最明显且一致的。EMPA-REG OUTCOME（恩格列净）显示：对于新发或恶化肾脏病的综合结局[进展为：尿白蛋白/肌酐比值>33.9mg/mol（>300mg/g）、血清肌酐倍增和ESRD，或ESRD死亡]，ARR为6.1%，HR为0.61（95%可信区间0.53，0.70）。最为普遍的结局组分为持续蛋白尿的进展，但与安慰剂相比，其他组分均显著降低[61]。CANVAS（卡格列净）显示：对于逆转蛋白尿，HR为1.7（95%可信区间1.51，1.91），并降低eGFR、ESRD或肾脏病死亡等综合结局风险40%（5.5 vs. 9.0 受试者每1,000患者-年；HR为0.60 95%可信区间0.47，0.77）[52]。目前正在高危肾脏人群（high-risk renal population）中开展关于主要肾脏终点的其他研究。在《糖尿病肾病患者应用卡格列净对肾脏和心血管结局作用的评估》（The Evaluation of the Effects of Canagliflozin on Renal and Cardiovascular Outcomes in Participants with Diabetic Nephropathy，CREDENCE）中，经中期分析，因为已达到主要疗效终点，而中止了CKD蛋白尿患者应用卡格列净的研究[62]。 在LEADER和SUSTAIN 6中，对于新发和恶化肾脏病，利拉鲁肽ARR为1.5%，HR为0.78（95%可信区间0.67，0.92）[63]，索马鲁肽ARR为12.3%，HR为0.64（95%可信区间0.46，0.88）[48]。蛋白尿进展是复合肾脏终点最常见的组分，而其他组分（血清肌酐倍增、ESRD或肾脏病死亡）对获益无实质贡献。在DPP-4抑制剂CVOTs中，从肾脏的角度来看，DPP-4抑制剂是安全的，因其可使蛋白尿适度减少[64]。 第三部分 全方位管理 生活方式管理、药物治疗和肥胖管理 本节内容总结了2型糖尿病患者的生活方式、药物治疗和肥胖管理治疗，这些治疗可以降低血糖或改善其他结局。本文其他章节对这些问题进行了更全面的讨论[3,21,65]。有关减重药物和代谢手术的详细信息，请参阅《生活方式干预之外：肥胖管理》一节。表2总结了每一类治疗中具体项目的基本信息。 生活方式干预，包括MNT和体力活动，在2型糖尿病血糖控制中是有效和安全的。有鉴于此，从2型糖尿病诊断之际以及对于需要降糖药物或代谢手术治疗的患者，都推荐生活方式干预作为一线治疗方案。生活方式管理应作为每次随访中的一部分，要持续与患者进行讨论。 生活方式管理 共识推荐
医学营养治疗（MNT） MNT包括教育和支持，以帮助患者采取健康的饮食模式。MNT的目标是既能管理血糖和心血管危险因素，以减少糖尿病相关并发症风险，又能保持患者从进食中获得愉悦[21]。MNT包括两个基本方面：饮食治疗和能量限制。两方面策略均可改善血糖。 饮食治疗和饮食模式。碳水化合物、蛋白质和脂肪的摄入量，因患者而异，并没有一个放之四海而皆准的比例。相反，许多好的选择和专业的指南通常推荐饮食模式个体化，他们强调对健康有益的食物，尽量减少对健康有害的食物，并且能够兼顾患者的喜好和代谢需要，目标是建立可行、可持续的健康饮食习惯。三项关于地中海饮食的研究发现，其可以中度减重并改善血糖控制[66-68]。其中一项研究将新发糖尿病患者分入低碳水化合物地中海饮食模式组和低脂饮食组，与后者相比，低碳水化合物组患者4年内需要降糖药物治疗的可能性降低37%（HR 0.63 95%可信区间0.51，0.86）。一项纳入多个关于2型糖尿病患者RCT研究的meta-分析显示：与对照饮食相比，地中海饮食模式可更大降低HbA1c[平均差-3.3mmol/mol，95%可信区间 -5.1，-1.5mmol/mol（-0.30%，95%可信区间-0.46%，-0.14%）] [69]。低碳水化合物、低升糖指数、高蛋白饮食以及阻止高血压的饮食疗法（Dietary Approaches to Stop Hypertension，DASH）都能改善血糖控制，但地中海饮食模式的作用似乎是最大的[70-72]。低碳水化合物饮食（<26%总能量）可在3和6个月时大幅降低HbA1c水平[3个月时：-5.2mmol/mol，95%可信区间-7.8，-2.5mmol/mol（-0.47%，95%可信区间-0.71%，-0.23%）；6个月时：-4.0mmol/mol，95%可信区间-6.8，-1.0mmol/mol（-0.36%，95%可信区间-0.62%，-0.09%）]，在12和24个月时，影响逐渐减少，没有观察到适度限制碳水化合物（26%-45%）的获益[73]。与非素食相比，素食饮食模式可以降低HbA1c，但不能降低空腹血糖[74]。最近在一些关于2型糖尿病患者不同饮食模式的研究中，体重下降因素也通常混杂于其中，因此尚不能明确得出饮食质量能明显改善血糖控制的结论。 共识推荐
非手术能量限制减重（Nonsurgical Energy Restriction for Weight Loss）。若患者希望缓解2型糖尿病，尤其对于那些诊断不超过6年的患者，循证体重管理项目通常是成功的。最有效的非手术减重策略包括食物替代和强化、持续咨询（例如：在6-12个月时间内总共进行12-26次个人咨询）。在成人2型糖尿病患者中，可以应用饮食替代[即应用825-853千卡/天（3,450-3,570千焦/天）能量配方的饮食持续3-5个月]随后重新引入食物和密切咨询，结果显示在1年时，与最好的普通方法相比，经安慰剂校正（placebo-adjusted），体重下降9Kg，糖尿病缓解率明显升高[46% vs. 4%；优势比（OR）19.7（95%可信区间7.8，49.8）] [75]。在强化行为干预方面，糖尿病健康行动（Action for Health in Diabetes，Look AHEAD）研究[76]随机纳入5,145名超重或肥胖的2型糖尿病患者参加生活方式强化项目，该项目旨在促进能量限制，应用代餐法来诱导和维持减重效果，同时增加体力活动，而对照组则应用标准的糖尿病教育和支持方式。9.6年后，干预组减重更多（1年时8.6% vs. 0.7%；研究结束时6.0% vs. 3.5%，P均<0.05）。不但减少了降糖药物的应用，而且干预组HbA1c仍然有所下降；虽然没有降低心血管事件发生率，但有许多其他获益。在一项为期12个月的研究中，有563名成人2型糖尿病患者被随机分到了慧俪轻体（Weight Watchers，美国一家健康减重机构）组，与标准治疗（standard care）组相比，他们的净体重下降了2.1%（-4.0% vs. -1.9%；P<0.001），HbA1c净绝对改善5.3mmol/mol[（-3.5 vs. +1.8mmol/mol；P=0.020）；0.48%（-0.32% vs. +0.16%）]，而应用降糖药物组HbA1c下降更多（-26% vs. +12%；P<0.001）[77]。类似的项目显示在12-18个月中可净减重3Kg[78-80]。 体力活动 共识推荐
有氧运动、阻抗运动训练或二者结合都可有效降低HbA1c水平约6.6mmol/mol（0.6%）[81-84]。在这些运动中，有证据表明：有氧运动和有氧运动与阻抗运动训练结合可能比单纯阻抗运动训练更有效[85]，但目前仍有争议。当考虑运动干预时，应对CVD、未控制的视网膜病变或肾脏病以及严重神经病变的患者做特殊考虑。广泛的体力活动，包括休闲活动（例如：散步、游泳、园艺、慢跑、太极拳、瑜伽等）可显著降低HbA1c水平[86-90]。一般而言，运动监督和激励策略，如使用计步器，与仅提供建议相比，可以改善运动对HbA1c的影响[84,91]。与单纯饮食干预或体力活动相比，通过改变饮食来减重结合体育锻炼，可以改善高血糖和减低心血管危险因素[92]。 降糖药物 二甲双胍 二甲双胍作为口服药，通过多种机制降低血糖。有速释型，通常每天2次口服，也有缓释型，每天1次或2次口服。无论是哪一种剂型，都同样有效，在副作用方面，差异没有一致性[93]。速释型二甲双胍起始以500mg每日1次或2次随餐服用，在可耐受的范围内，应增加至1000mg每日2次的目标剂量。虽然2000mg以上的日剂量通常不会有额外的效果且耐受性较差，但二甲双胍日最大剂量在美国为2,550mg，在欧盟为3,000mg[94]。胃肠道症状最为常见且为剂量依赖性，可能随时间延长或剂量减少而改善。eGFR<30mL min-1[1.73m]-2的患者不应使用二甲双胍，eGFR<45mL min-1[1.73m]-2的患者二甲双胍应减量[95-97]。当存在eGFR可能降低的情况时，应谨慎应用二甲双胍。二甲双胍的优点在于疗效好、费用低、单药治疗低血糖风险低、潜在的减重疗效。一些研究表明二甲双胍具有预防CVD的获益[98]，但近期一项meta-分析的结果并不支持此发现[99]。然而，同磺脲类药物相比，二甲双胍可能降低心血管死亡率[100]。乳酸酸中毒罕见，通常发生在严重的疾病或急性肾损伤的情况下。因此，在严重疾病、呕吐或脱水等情况下，应避免应用二甲双胍。二甲双胍可降低血清维生素B12水平，因此，若维生素B12缺乏，一般建议定期监测和补充，特别是贫血或神经病变的患者[101]。因为二甲双胍降低HbA1c疗效好，具有良好的安全性和低花费，其仍是治疗2型糖尿病的一线药物。 SGLT2抑制剂 SGLT2抑制剂，作为一种口服降糖药物，通过增加尿液中葡萄糖排泄来降低血糖[102]。这类药物的降糖效果取决于肾功能。SGLT2抑制剂的起始和维持受eGFR的限制，需要间断监测肾功能（目前的应用推荐，请参阅欧盟药品管理局和美国食品和药品监督管理局的处方信息）。这类药物在肾功能正常的情况下有很好的降糖疗效[51,52,103]。所有的SGLT2抑制剂都与体重和血压的下降相关。单用本类药物或与二甲双胍联用不增加低血糖风险。恩格列净和卡格列净对ASCVD患者或ASCVD高危患者具有心脏和肾脏获益。尽管目前监管机构尚未批准SGLT2抑制剂应用于eGFR<45mL min-1[1.73m]-2的患者，但当eGFR低至30mL min-1[1.73m]-2时仍能表现出心脏和肾脏获益（见《降糖药物的选择推荐流程：心血管结局研究的新证据在哪里？》一节）[51,52,61]。SGLT2抑制剂可增加霉菌性生殖器感染的风险（女性多为阴道炎，男性多为阴茎头炎）[51,52,104,105]。在应用SGLT2抑制剂引起酮症酸中毒方面，尽管在大型研究中尚未证实其发病率升高[102,106]，但关于该问题的病例报道正持续引发人们的关注。因此，应谨慎应用SGLT2抑制剂，并对胰岛素缺乏的患者进行适当的患者教育。SGLT2抑制剂与急性肾损伤、脱水和体位性低血压风险升高相关；当SGLT2抑制剂与利尿剂和/或ACE抑制剂及血管紧张素受体阻滞剂联用时，需谨慎用药。卡格列净与下肢截肢风险增加相关[3.1年后，卡格列净 vs. 安慰剂：6.3 vs. 3.4 每1,000患者-年；HR 1.97（95%可信区间1.41，2.75）] [52]。同样，卡格列净也有骨折风险的报道[卡格列净 vs. 安慰剂：15.4 vs. 11.9 每1,000患者-年；HR 1.26（95%可信区间1.04，1.52）] [52]。目前还不确定截肢和骨折是否属于类属效应。 GLP-1受体激动剂 GLP-1受体激动剂目前是经皮下注射给药。这类药物以葡萄糖依赖的方式刺激胰岛素分泌、减少胰高血糖素分泌、增加饱腹感、促进减重[107,108]。GLP-1受体激动剂间结构的差异影响药物的作用持续时间，其剂型和剂量可能影响降糖和减重效果、副作用和心血管效应[109]。度拉糖肽、艾塞那肽缓释剂和索马鲁肽每周给药1次[108,109]。利拉鲁肽和利司那肽每日给药1次，艾塞那肽每日2次。GLP-1受体激动剂降糖疗效好，但每种药物降糖疗效存在差异[110,111]。有证据表明：索马鲁肽每周1次疗效最好，其次是度拉糖肽和利拉鲁肽，再其次是艾塞那肽缓释剂每周1次，然后是艾塞那肽和利司那肽每天2次[110,112-116]。每天2次注射的短效GLP-1受体激动剂艾塞那肽和利司那肽对餐后血糖的影响更大（至少对注射药物的那一餐的餐后血糖影响更大）。所有的GLP-1受体激动剂都可减重[110]；经过约30周治疗，减重范围从1.5kg到6.0kg不等[110,117]。有证据表明：利拉鲁肽和索马鲁肽可以改善心血管疾病的预后[47,48]（见《降糖药物的选择推荐流程：心血管结局研究的新证据在哪里？》一节）。GLP-1受体激动剂最常见的副作用是恶心、呕吐和腹泻，这些症状可随时间推移而减轻。GLP-1受体激动剂的低血糖风险最小，但与胰岛素或磺脲类药物联用时，可能增加低血糖风险[118]。GLP-1受体激动剂似乎并不显著增加胰腺炎、胰腺癌或者骨病的风险，这与早期所获得的信息截然相反[119]，但它们与胆囊事件的风险增加相关[120]。在SUSTAIN 6中，索马鲁肽与视网膜病变并发症增加相关（HR 1.76，95%可信区间1.11，2.78），主要是由于那些基线视网膜病变患者的血糖控制迅速得到了改善[48]。虽然这一观察结果目前仍无法解释，但这也是公认的在应用胰岛素强化血糖控制时也能观察到的效应。 DPP-4抑制剂 DPP-4抑制剂作为口服降糖药物，以葡萄糖依赖的方式增加胰岛素分泌和减少胰高血糖素分泌。它们的降糖作用中等[121,122]。DPP-4抑制剂耐受性良好，对体重影响为中性，单药治疗时低血糖风险低[123]。然而，当加用磺脲类药物时，低血糖风险比单用磺脲类药物增加50%[124]。在DPP-4抑制剂的推荐剂量确定后，应根据肾功能调整剂量；但对于利格列汀因其甚少经肾脏排泄，故无需根据肾功能调整剂量。应用DPP-4抑制剂时，发生胰腺炎虽罕见，但其发病率有增加[125]，且肌肉骨骼副作用也已有报告[126]。COVTs虽然显示了3种DPP-4抑制剂具有心血管安全性，但是没有心血管获益（沙格列汀、阿格列汀和西格列汀），同时沙格列汀和阿格列汀在HF方面表现失衡[127,128] （见《降糖药物的选择推荐流程：心血管结局研究的新证据在哪里？》一节）。 噻唑烷二酮类 噻唑烷二酮类（TZD）（吡格列酮和罗格列酮）是一种提高胰岛素敏感性的口服降糖药物，降糖疗效好[129-131]。TZD增加HDL-胆固醇[132,133]，且吡格列酮可降低心血管终点[132,134-138]和脂肪性肝炎[139]，但目前没有确凿的获益证据。在血糖持久性方面，TZD在降糖药物中有最好的证据[140]。然而，这些显著的获益必须要与安全关切权衡利弊，涉及体液潴留和充血性心力衰竭[136,140,141]、体重增加[132,136,140-142]、骨折[143,144]和可能的膀胱癌[145]。小剂量治疗（例如吡格列酮15-30mg）可减轻体重增加和水肿，但关于小剂量TZD治疗更加广泛的获益或危害尚未得到评估。 磺脲类 磺脲类药物是通过刺激胰腺β-细胞分泌胰岛素来降低血糖的口服药物。它们价格低廉、用途广泛，降糖疗效好[146]。在《英国前瞻性糖尿病研究》（UK Prospective Diabetes Study，UKPDS）[147]和《糖尿病和血管病行动：百普乐和达美康缓释片对照研究》（Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation，ADVANCE）[148]中，磺脲类药物作为降糖方案的一部分，在两大研究中都显示出微血管并发症减少。磺脲类药物与体重增加和低血糖风险相关，而下调剂量滴定以减少低血糖风险可导致HbA1c升高[146,149,150]。众所周知，磺脲类药物对降低血糖缺乏持久的作用[144,151]。在大型队列研究中，磺脲类药物引起的体重增加相对温和，严重低血糖的发生率低于胰岛素[152]。磺脲类药物之间的重要差异影响其安全性和有效性。与其他磺脲类药物相比，格列本脲（glibenclamide，在美国和加拿大被称为优降糖即glyburide）具有更高的低血糖风险[153]，格列吡嗪、格列美脲和格列齐特可能具有较低的低血糖风险[152,154]。尽管近期的系统综述发现，与其他积极治疗相比，磺脲类药物的全因死亡率没有增加，但在一些观察性研究中，其不良心血管结局仍然引起了人们的关注[152]。由于新一代磺脲类药物具有较低的低血糖风险，且费用不高、疗效和安全性良好，因此，磺脲类药物仍然是降糖药物中的合理选择，尤其当费用是一个重要的考虑因素时。患者教育和应用小剂量或剂量可调整的新一代磺脲类药物可能减轻低血糖风险。在这一方面，对于低血糖高危人群，例如老年患者和CKD患者，应特别注意。 胰岛素 胰岛素的种类不同，作用时间也不同。人胰岛素[NPH、普通（R）以及R与NPH预混]是重组DNA衍生的人类胰岛素，而胰岛素类似物是经过设计改造，以改变其作用的起效或持续时间。胰岛素相对于其他降糖药物的主要优势在于，胰岛素在很大范围内以剂量依赖的方式降低血糖，除低血糖限制外，治疗过程中几乎可以达到任何血糖目标。较早期的胰岛素制剂也显示出微血管并发症减少，以及经过长期随访，全因死亡率和糖尿病相关死亡均下降[147,155]。除低血糖外，胰岛素的缺点还包括体重增加、需要注射、为获得最佳疗效需频繁滴定和血糖监测[156]。 胰岛素的有效性高度依赖于其恰当地应用；患者的选择和培训；根据饮食、活动或体重的变化调整剂量；血糖滴定到可接受的安全目标。中效和长效胰岛素起效时间、作用持续时间和低血糖风险都不相同。然而，与胰岛素种类上的差异相比，胰岛素给药方式上的差异，包括剂量、注射时间和血糖目标，在发生副作用方面的影响更大。 基础胰岛素 基础胰岛素是指作用时间较长的胰岛素，用于满足人体基础代谢的胰岛素需求（调节肝葡萄糖输出），而餐前大剂量或餐时胰岛素则与前者不同，旨在降低餐后血糖。基础胰岛素是2型糖尿病患者首选的起始胰岛素制剂。基础胰岛素的选择包括每日1次或2次注射的中效胰岛素NPH或地特胰岛素，以及每日1次注射的甘精胰岛素（U100或U300）或德谷胰岛素（U100或U200）。与NPH相比，长效胰岛素类似物[德谷胰岛素（U100或U200）、甘精胰岛素（U100和U300）、地特胰岛素]低血糖的绝对风险较低，但费用增加[157-160]。然而，在真实世界，设定患者接受常规治疗目标，与起始地特胰岛素或甘精胰岛素U100相比，起始NPH治疗并不增加低血糖相关性急诊就诊或住院[161]。在比较人胰岛素和胰岛素类似物时，成本差异可能很大，而低血糖风险差异不大，降糖疗效差异最小。 表2 美国或欧洲降糖治疗及特点： 以指导非妊娠成人2型糖尿病患者的个体化治疗 表2 美国或欧洲降糖治疗及特点： 以指导非妊娠成人2型糖尿病患者的个体化治疗（续1） 表2 美国或欧洲降糖治疗及特点： 以指导非妊娠成人2型糖尿病患者的个体化治疗（续2）
表2 美国或欧洲降糖治疗及特点： 以指导非妊娠成人2型糖尿病患者的个体化治疗（续3）
表2 美国或欧洲降糖治疗及特点： 以指导非妊娠成人2型糖尿病患者的个体化治疗（续4）
表2 美国或欧洲降糖治疗及特点： 以指导非妊娠成人2型糖尿病患者的个体化治疗（续5）
在长期2型糖尿病CVD高危患者中应用强化血糖控制，与甘精胰岛素U100相比，德谷胰岛素具有较低的严重低血糖风险；超过2年的绝对发生率差异为1.7%（率比0.60；优效性检验P<0.001；OR 0.73；优效性检验P<0.01）[162]。甘精胰岛素的生物相似制剂（biosimilar formulation）现已面世，具有相似的疗效和较低的成本[163]。没有证据表明胰岛素能降低CVD风险[156]，但数据提示甘精胰岛素U100和德谷胰岛素不会增加MACE风险[162,164]。 德谷胰岛素（U200）和甘精胰岛素（U300）的浓缩制剂现已面世，均可用于减少注射液体积，为应用大剂量注射的患者提供便利。甘精胰岛素U300与甘精胰岛素U100相比，具有较低的夜间低血糖风险，但若要达到同等疗效，则甘精胰岛素剂量需增加10-14%[165-167]。 并非所有患者的血糖都能通过基础胰岛素得到充分的控制。尤其是治疗前HbA1c水平较高、BMI较大、病程较长、口服降糖药物较多的患者，他们更有可能需要强化治疗[168]。 其他胰岛素制剂 短效和速效胰岛素用于接受基础胰岛素治疗而血糖不达标的患者，通常在餐时给药以强化治疗。选择包括：普通人胰岛素、各种类似物（门冬、赖谷和赖脯胰岛素）、超短效（起效更快的门冬胰岛素、赖脯胰岛素U200）、生物相似制剂（赖脯）以及给药途径不同的胰岛素（吸入制剂）。与普通胰岛素相比，速效胰岛素类似物具有较低的低血糖风险，但成本较高。多种预混的人胰岛素和胰岛素类似物虽然要比单纯应用基础胰岛素有更高的低血糖风险，但仍在一些地区广泛应用（表2和图7）。 其他降糖药物 其他口服降糖药物（例如：氯茴苯酸类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、考来维仑、速释溴麦角环肽、普兰林肽等）在美国不常用，而在欧洲则尚未获批。近年来，还没有关于这些药物的新的重大科学信息出现。它们的基本特性已在表2中列出。 生活方式干预之外：肥胖管理 减重药物 一些临床实践指南推荐：减重药物可作为一种选择，以强化肥胖患者生活方式管理，尤其是对于糖尿病肥胖患者[169-171]，除此之外，其他患者则不推荐[172]。已有报告，美国或欧洲批准的几种减重药物或复合制剂可以改善糖尿病患者的血糖控制[173,174]。降糖药物利拉鲁肽，其大剂量规格（3mg）也被批准用于治疗肥胖[175]。费用、副作用和中等的疗效限制了药物治疗在长期体重管理中的作用。 图4 倾向于减少体重增加或 促进减重的降糖药物选择（路径）
GLP-1 RA：胰高糖素样肽-1受体激动剂；T2DM，2型糖尿病；SGLT2i：钠 -葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂；SU：磺脲类 代谢手术 共识推荐
代谢手术在改善血糖控制方面非常有效[176-178]，并且经常能获得糖尿病缓解[179-182]。这种疗效至少可以维持5年[177,182]。代谢手术的益处还在于能够减少糖尿病用药数量同时血糖达标[178,179]。 一些临床实践指南和立场声明推荐考虑代谢手术作为成人2型糖尿病治疗的一种选择，即当2型糖尿病患者通过合理的非手术方法仍未达到持久减重和伴发病改善时，且：1）BMI≥40.0 kg/m2（亚裔BMI≥37.5 kg/m2）或2）BMI 35.0-39.9 kg/m2（亚裔BMI 32.5-37.4 kg/m2）[65,183]。而对于BMI在30.0-34.9kg/m2（亚裔BMI 27.5-32.4kg/m2）通过合理的非手术方法仍未达到持久减重和伴发病改善的患者，因为基线BMI并不能预测手术在血糖或不良结局（hard outcome，或译作硬终点）方面能否获益，且血糖控制的改善是通过体重-非依赖的机制在早期实现的[183]，所以对这些患者来说，代谢手术可能会被考虑。 肥胖手术（bariatric surgery）的副作用可因手术过程而异，包括：手术并发症（例如：吻合口或吻合线瘘、消化道出血、肠梗阻、再次手术等），后期代谢并发症（例如：蛋白质营养不良、矿物质缺乏、维生素缺乏、贫血、低血糖等），以及胃食管反流[184,185]。接受代谢手术的患者可能有物质滥用风险，包括药物、酒精滥用以及吸烟[186]。接受代谢手术的糖尿病患者抑郁症和其他主要精神疾病的发病率有所增加[187]。上述因素应在术前和随访时进行评估。代谢手术有赖于经验丰富的糖尿病管理和胃肠道手术等多学科团队，应选择在体量大的医学中心进行。术后必须给予患者长期生活方式支持以及常规监测患者的微量元素和营养状态[188,189]。 综合起来：实施策略 对于越来越多的患者，应视其情况不同，如：特定伴发病（例如：ASCVD、HF、CKD、肥胖等）、安全性问题（例如：低血糖风险）或卫生保健环境（例如：药物花费），在选择降糖药物时制定具体的路径；图2-图6考虑了这些情况。对于那些HbA1c不达标的患者，重新强调生活方式措施、评估依从性以及安排及时随访（例如：3-6个月内）是非常重要的（图1）。 起始单药治疗 共识推荐
二甲双胍仍然是2型糖尿病患者首选的降糖药物，对于新诊断的患者，应加入其生活方式措施。本推荐是基于二甲双胍的有效性、安全性、耐受性、费用低以及丰富的临床经验做出的。UKPDS的子研究结果提示：与胰岛素或磺脲类药物相比，应用二甲双胍作为起始治疗，可有低血糖减少和体重增加减少等糖尿病相关临床结局获益[98]。 降糖药物初始联合与逐步增加治疗的比较 共识推荐
对于大多数患者而言，2型糖尿病是一种进行性疾病，是胰岛素分泌能力稳定下降的结果。β-细胞的功能逐渐丧失，所带来的影响就是通过单药治疗使血糖达标的时间仅能维持数年。临床研究支持逐步增加药物（例如：在二甲双胍单药治疗方案中加用其他药物以维持HbA1c达标）[3]。虽然一些学者支持初始联合治疗，原因是HbA1c的初始下降优于单用二甲双胍治疗[190,191]；但是几乎没有证据表明，在维持血糖控制或减缓并发症方面，这种方法优于顺序增加药物的疗法。然而，由于大多数口服降糖药的绝对有效性很少能达到HbA1c降幅>11mmol/mol（1%），所以HbA1c水平高于目标值17mmol/mol（1.5%）的患者可以考虑初始联合治疗。当应用联合治疗时，固定剂量制剂（fixed-dose formulation）可以提高药物依从性[192]，并可能帮助更快地实现血糖达标[100]。联合治疗时应权衡利弊，其缺点在于：患者暴露于多种药物和潜在的副作用、费用增加、固定剂量制剂剂量调整的灵活性较低。 二甲双胍基础上降糖药物的选择 共识推荐
正如《降糖药物》一节详细介绍的那样，可与二甲双胍联用的药物在作用、疗效和副作用等方面都有各自的特点[100,193]。早期引入基础胰岛素治疗是明确的，尤其是当HbA1c水平非常高[>97mmol/mol（>11%）]、高血糖症状或有分解代谢的证据（例如：体重下降）时。高血糖的一系列症状可能出现在2型糖尿病中，但这提示胰岛素缺乏，并且（在诊断上）增加了自身免疫性（1型）或胰源性糖尿病的可能性，其中胰岛素是首选的治疗方法。然而胰岛素治疗只是常规策略；SGLT2抑制剂[194]和GLP-1受体激动剂[195]已在HbA1c水平超过75mmol/mol（9%）的患者中显示出了疗效，并且具有减重和降低低血糖风险的额外获益。 临床研究支持在HbA1c>53mmol/mol（7%）且患有CVD的2型糖尿病患者中应用前已述及的有获益证据的几种SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂，作为追加治疗（add-on）[48,51,52]。然而，由于这些研究中仅有15-20%的2型糖尿病患者存在上述特征，因此对于大多数患者而言，在二甲双胍基础上加用第二种药物时需要考虑其他临床特征（图2-6）[149,196-204]。 磺脲类药物和胰岛素与低血糖风险增加相关，因此对于关注低血糖的患者不作为首选。此外，低血糖给患者带来痛苦，因此可能降低治疗依从性（图5）。对倾向于减重或保持体重的患者（图4），应考虑如下重要因素，包括：SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂相关的体重下降，DPP-4抑制剂的体重中性改变以及磺脲类、基础胰岛素、TZD相关的体重增加。对整个社会尤其是对许多特定患者来说，药品费用是一个重要的考虑因素：磺脲类、吡格列酮和重组人胰岛素相对便宜，但费用可能因地区而异。在有资料可供参考时，临床决策应考虑短期购置费用、长期治疗费用和成本-效益（图6）。 图5 倾向于减少低血糖的降糖药物选择（路径）
1. 需要注意：SGLT2i在起始和继续用药过程中，eGFR需满足需求，治疗效果可因地区及具体的SGLT2i药物的不同而不同 2. 小剂量TZD可更好耐受 3. 德谷胰岛素/甘精胰岛素U300<甘精胰岛素U100/地特胰岛素<NPH DPP-4i：二肽基肽酶4抑制剂；GLP-1RA，胰高糖素样肽-1受体激动剂；SGLT2i：钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂 图6 费用是主要问题时的降糖药物选择（路径）
1. 选择新一代SU以最小化低血糖风险； 2. 药品费用因国家、地区不同而异。在一些国家，TZD相对昂贵而DPP-4i相对便宜； 3. 小剂量TZD可更好的耐受； DPP-4i：二肽基肽酶4抑制剂；SGLT2i：钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂；SU：磺脲类。 二联治疗基础上的强化治疗 共识推荐
当一种或多种非胰岛素治疗方案疗效欠佳时，应考虑依从性的问题，而对于体重下降的患者，还应考虑自身免疫（1型）或胰源性糖尿病的可能性。然而，糖尿病病程长的患者通常需要包括胰岛素在内的2种以上的降糖药物。在2型糖尿病治疗中，与指导二联用药的知识库相比，用于指导多联药物选择的证据则较少[205]。一般情况下，两种药物以上的强化治疗遵循与加用第二种药物时相同的一般原则，即第三种、第四种药物的疗效通常会低于预期。除了那些包含有胰岛素和GLP-1受体激动剂的方案有广泛的降糖疗效外，没有一种特定的组合能够显示出优越性。随着药物的增加，副作用的风险也在增加。重要的是应考虑药物间的相互作用以及治疗方案的繁简程度是否会成为治疗依从性的障碍。最后，每增加一种药物都会增加费用，这会影响患者的负担、用药行为和用药效果[193,205-211]。 虽然大多数患者需要强化降糖治疗，但也有一些患者需要减少或停用药物，尤其是在：治疗无效、患者暴露于较高的副作用风险诸如低血糖、以及临床环境改变导致血糖目标发生变化（例如：伴发病进展或健康衰老）等情况时。一个指导原则就是应定期对所有治疗效果进行回顾，包括疗效（HbA1c、体重）和安全性，当获益很小或弊大于利时，应停止治疗或减少剂量。特别需要注意，当起始新的降糖治疗时（生活方式或药物），对于有低血糖风险的药物应停药或减量，这是非常重要的（图7）[40]。当HbA1c水平低于48mmol/mol（6.5%）或明显低于个体化的血糖目标时，对于有低血糖或体重增加风险的药物应考虑停药或减量。 图7 强化注射治疗（路径）
FRC，固定比例复合；GLP-1RA，胰高糖素样肽-1受体激动剂；FBG，空腹血糖；max，最大；PPG，餐后血糖 加用注射类药物 共识推荐
具体信息详见《降糖药物》一节中《胰岛素》、《基础胰岛素》的相关内容。 与注射类药物相比，患者通常更喜欢口服药物联合治疗。目前通过口服药物间的搭配组合，能够使很多患者安全地达到血糖控制目标。然而，目前的证据表明没有任何一种药物或药物联合方案能做够到一劳永逸，对许多患者来说，在确诊糖尿病后的5-10年内，就需要应用注射类药物。 有证据显示：在GLP-1受体激动剂与胰岛素（基础、预混、基础-餐前大剂量）的对比研究中，GLP-1受体激动剂在降低HbA1c方面与胰岛素的效果类似，甚至更优[212,213]。GLP-1受体激动剂有较低的低血糖风险，与胰岛素带来体重增加相比，则与降低体重相关[212,214]。胰岛素通常需要每日注射1次或多次，而有些GLP-1受体激动剂则与之相反，能够每周注射1次。基于这些考虑，GLP-1受体激动剂是需要注射类药物治疗的2型糖尿病患者首选的药物。然而，GLP-1受体激动剂存在耐受性和费用高等问题，成为限制其应用的重要因素。在已经包含长效GLP-1受体激动剂的方案中加用其他降糖药物时，基础胰岛素是个合理的选择[215,216]。 另外，在口服药方案中加用胰岛素是明确的。特别是，基础胰岛素与口服药物联合治疗是有效的，并且与应用预混胰岛素或餐时胰岛素的联合治疗方案相比，低血糖和体增加更少[217]。空腹血糖作为有效性的一个简单指标，在优化基础胰岛素方案时，根据空腹血糖目标滴定剂量是标准的方法。尽管，基础胰岛素类似物显示，当滴定至与NPH胰岛素相同的空腹血糖目标时，低血糖的风险是降低的，尤其是在夜间；但无论是基础胰岛素类似物还是NPH胰岛素，在控制空腹血糖方面都是有效的[157,218]。 基础胰岛素之外 共识推荐
2型糖尿病患者应用胰岛素已经成为一种普遍的做法，而1型糖尿病的胰岛素治疗路径已经为2型糖尿病患者的胰岛素治疗建立了有章可循的范例。这就包括每日餐前多次注射胰岛素类似物时，需要在每餐前根据血糖和食物组成等情况来调整胰岛素剂量。虽然，这些对于消瘦、胰岛素缺乏和对外源性胰岛素敏感的2型糖尿病患者是合理的；但是却忽略了大多数2型糖尿病患者在病理生理方面与1型糖尿病患者有着本质上的差异。大多数2型糖尿病患者存在肥胖和胰岛素抵抗，与1型糖尿病患者相比，需要的胰岛素剂量更大，而低血糖的发生率却更小。在2型糖尿病患者中，应用胰岛素治疗的一个悬而未决的副作用即是体重增加。最近的证据证实，胰岛素与那些不增加体重的药物联合治疗是有效的。例如：在胰岛素治疗方案中加用SGLT2抑制剂，可以有效降低血糖，同时不增加胰岛素剂量且无体重增加，也不增加低血糖[219-221]。研究SGLT2抑制剂或DPP-4抑制剂与胰岛素联合治疗的meta-分析发现：SGLT2抑制剂-胰岛素联合治疗方案可显著降低HbA1c水平。在体重方面具有优势，且不会增加低血糖发生率[222,223]。在与胰岛素联合治疗的过程中，若要加用SGLT2抑制剂，应根据基线HbA1c、血糖谱和个体反应，可能需要减少胰岛素剂量以预防低血糖。 基础胰岛素与GLP-1受体激动剂联合应用疗效好，近期的临床研究证据显示：与强化胰岛素治疗方案相比，上述联合治疗可有降低HbA1c水平、限制体重增加和低血糖等获益[224,225]。大部分数据是来源于在基础胰岛素治疗方案中加用GLP-1受体激动剂的研究。然而，有证据表明，在GLP-1受体激动剂治疗方案中加用胰岛素，一样可以有效降低HbA1c水平，但却会导致体重增加[215]。胰岛素和GLP-1受体激动剂的固定比例复合制剂现已面世，与单药应用相比，可以减少注射次数[226-228]。 当基础胰岛素联合口服药物不足以达到HbA1c目标时，最后一种血糖管理方法是强化胰岛素治疗方案（图7和图8）。DSMES专注于胰岛素治疗，当考虑强化胰岛素治疗时，DSMES大有裨益。下列情况时，应考虑将患者转诊给糖尿病专家小组：治疗提供者本人对强化治疗不熟悉甚至不安；虽已接受强化治疗但不良后果仍在继续；患者存在其他问题使强化治疗复杂化。胰岛素强化治疗包括：1）速效或短效胰岛素每日1次或多次餐前注射（餐时胰岛素）或2）转换至短效和长效固定组合的胰岛素每日1次-3次注射（预混或双相胰岛素）[229,230]。当需要加用餐时胰岛素时，先在每日进餐量最大的一餐前加用1次是简单和安全的方法[231]。随着时间的推移，若每天1次餐时胰岛素达不到血糖目标，可以在其他餐前加用餐时胰岛素[232]。meta-分析的结果提示：与双相胰岛素方案相比，基础-餐时胰岛素方案可中等程度的降低HbA1c水平，但是以体重增加更多作为代价[233-235]。虽然预混胰岛素的应用仍非常普遍，但是我们一般不提倡预混胰岛素方案，特别是每天3次注射时；或是在胰岛素强化治疗方案中，我们不主张预混胰岛素作为常规方案（图7）。 图8 与注射类药物联合治疗时口服药的建议
DKA，糖尿病酮症酸中毒；DPP-4i，二肽基肽酶4抑制剂；GLP-1RA，胰高糖素样肽-1受体激动剂；SGLT2i，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂；SU，磺脲类。 应用胰岛素泵持续皮下胰岛素输注可能对一小部分2型糖尿病患者有效[236]。 可及性和费用 共识推荐
世界范围内，降糖药物的可获得性、患者支持系统、血糖监测设备可因地区间的经济、文化和卫生保健体系的不同而不同。新型药物和胰岛素的费用和获取仍然是世界各地的重要问题。虽然糖尿病治疗的经济学是复杂的，广义而言，糖尿病并发症和长期结局的社会成本也包含其中；但药物成本和治疗负担能力往往是决策的主要依据。在卫生保健体系内，对成本-效益的评估不同而造成了药物覆盖范围的差异。这导致一些国家在降糖新药和旧药的费用上存在巨大差异，限制了大部分患者获得全面的糖尿病治疗，并形成了“两极”治疗体系。由于血糖控制仍然是预防糖尿病并发症的基石，这些差异引发了有关公平、公正和整个公共卫生的问题。尽管如此，应用二甲双胍、磺脲类和人胰岛素等价格较低的药物仍然是有效的选择（图2和图6）。在生活方式管理上加大力度也可以产生巨大的影响，但是行为干预和支持也可能代价不菲，这也许就是改善生活方式与社会经济之间所谓的藩篱[237]。 第四部分 新兴技术和不足 新兴技术 应用技术和远程医疗以改善患者健康的呼声越来越高[238]。多种资料都可以数字化，例如：血糖、锻炼时间、步数、摄入能量、药物剂量、血压和体重。这些参数中的模式可以被软件识别，并运用实时算法输出具体的治疗推荐。远程医疗包含多种通信服务，例如：双向视频、e-mail、短信、智能手机、平板电脑、无线监视器、决策支持工具以及其他形式的电信技术。总的结果表明，在新兴技术的助力下，血糖控制有一定的改善[239,240]。 关键知识鸿沟（key knowledge gaps） 诚然，研究糖尿病生活方式管理的历史已经超过200年，关于糖尿病疗效对比的研究也有50余年时间，但仍有无数关于2型糖尿病管理的问题悬而未决。在我们目前的共识推荐范围内，以下对一些必须解决的棘手问题进行部分的讨论。 目前研究的发展进步将使糖尿病治疗与时俱进，并为创立新的疗法带来更大希望。 应用科学。 目前用于预防和治疗糖尿病的工具有了很大改进。然而，高效的创新应用已有所滞后。 基础科学。 在糖尿病基本机制、并发症的发展以及治疗等方面，我们已知越多，未知越广。 个性化/精准医学。 组学和大数据方法，用以处理个人与环境因素及其相互作用，其应用虽然前途远大，但是在糖尿病治疗方面的应用还远未实现，并且需要更多投入和协调才能使其发挥作用。 信息学。 应用基于实时信息的方法加强监测血糖和其他参数以适应个体治疗，其潜力巨大；但目前还尚未阐明。 超重/肥胖。 目前的治疗显然是不够的。在方法和应用上的创新将改变糖尿病的预防和治疗。肥胖，这一2型糖尿病的主要病因，应继续深入了解其生物学、心理学和社会学，并在药理上、行为上和政策上找出破解之道预防和治疗肥胖，这是至关重要的。 生活方式管理和DSMES。 虽然这些方法的获益显而易见，但需要更佳的样板以展示如何确定目标、实现个体化以及维持疗效。 β-细胞功能。 保护和增强β-细胞功能被认为是糖尿病的“圣杯”（译者注：美国最佳说唱歌曲之一，引申为每一位医者共同追求的目标），但有效的技术尚未得到充分开发。 转化研究。 从临床研究中获得知识与在临床实践中应用所得之间存在巨大鸿沟。因此，需要务实的研究和设计加以弥合，所谓务实，就是要求在研究设计时，将成本、患者倾向以及患者所记录的其他结果等因素考虑其中。患者和其他利益攸关方应在研究设计和研究结局上有更多的投入。务实的设计可以提高结论的普遍适用性，降低成本。应取“真实世界证据”之长补随机研究证据之短。 药物开发。 新的药物要在诸多方面显示其有效性，例如：血糖、伴发病和/或并发症，同时还包括安全性和耐受性，以在市场竞争中挣得先机。 并发症。 脂肪性肝炎、HF、非白蛋白性CKD、慢性精神疾病是糖尿病的并发症，可能在重要性和影响方面取代传统的微血管和大血管并发症。因此迫切需要了解最优的诊断、筛查和治疗策略。 其他重要的领域包括对“2型糖尿病”（译者注：加用引号，因2型糖尿病实为一组异质性疾病的总和，即表型相同而病因实质可能有所区别）进行更为细致的划分，以及对继发性糖尿病进行适当的诊断，这将使治疗更加个体化。目前，在虚弱和老年患者糖尿病管方面何为最优方案，仍然存在争议：包括血糖目标和具体治疗方案的利弊，覆盖了从生活方式管理到药物治疗的方方面面，因此迫切需要更好的证据。目前治疗青少年和青年2型糖尿病的方法似乎并没有改变β-细胞功能的丧失，这一年龄组的大多数患者迅速过渡到胰岛素治疗。对于这类“新兴人群”，其早期致残风险极高，寻找最佳治疗方案的研究迫在眉睫。 问题层出不穷，永不停歇地在挑战指南的发展。例如：就像UKPDS表明的那样，在糖尿病自然史早期应用二甲双胍对于2型糖尿病患者来说是否真的有心血管获益？二甲双胍作为一线药物管理的角色是基于证据还是历史的巧合？尽管，在糖尿病初期启动早期联合治疗以使血糖正常化的理论引人入胜，然而支持具体联合治疗和目标的临床研究证据目前还没有出现。由于这些方法的成本影响巨大，迫切需要证据。不同的糖尿病治疗模式正在世界范围内付诸实践，而确定最具成本-效益的治疗方法，尤其是在患者管理方面（多重疾病），是至关重要的。 近期的心血管结局研究提出了新问题。已在CVD患者身上看到心血管和肾脏获益的SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂是否也适用于低危患者？为预防心血管和肾脏事件，GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂的应用是否能锦上添花？如果答案是肯定的，那么应该在哪些人群中应用？ 要回答如上问题并解决其他重要的临床问题，就需要在基础、转化、临床和应用研究方面进行额外的投入。通过监管改革、利用信息化以及协调的学习型卫生保健体系来发展更多的具有时间-效益和成本-效益的研究样板，以解决以患者为中心的“最后一公里”。心肾代谢性疾病在发病率、流行率和费用方面日益增加的负担是对社会的威胁。当务之急是加强预防和治疗。 随着现有降糖药物的增多，2型糖尿病高血糖管理变得异常复杂。以患者为中心的决策和支持、持续改善饮食和锻炼的努力仍然是所有血糖控制的基础。许多问题仍然使我们举棋不定并上下求索；而当下，我们推荐起始应用二甲双胍，之后根据患者的伴发病和关切加用降糖药物。 （全文完） 本文授权转载自DC糖医时讯 |
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