要点提示：
糖尿病患者发生认知功能障碍的风险显著升高。
糖尿病认知功能障碍是一种越来越普遍的糖尿病并发症。
糖尿病
糖尿病认知功能障碍的历史进展-逐渐被重视
1966年，Reske-Nielsen等［3］对通过16例合并认知功能减退的糖尿病患者进行尸检，发现其脑组织出现严重的灰质、白质弥漫性退行性变，首次提出了“糖尿病脑病”的概念。随后的诸多流行病学研究均显示糖尿病与痴呆，尤其是与阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）和血管性痴呆（vascular dementia，VaD）存在某些内在联系，如二者的发病均与年龄增长相关，发病高峰年龄类似，均存在一定的遗传倾向等。
研究发现，糖尿病与认知功能损害、老化相关的认知衰退和痴呆的风险增加有关［4］
鹿特丹研究（Rotterdam study）发现，2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者发生痴呆的风险约为正常人的2倍，其相对危险度（relative risk，RR）为1.9，95%可信区间（confidence interval，CI）为1.3~2.8［5］。
国内大样本Meta分析同样证实，T2DM患者认知功能障碍的发病风险明显高于正常人，其发生AD、VaD、轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment，MCI）的风险分别是非糖尿病者的1.46（95%CI 1.20~1.77）、2.48（95%CI 2.08~2.96）、1.21（95%CI 1.02~1.45）倍［6］。
一项随访平均31.7年的纵向人群队列研究证实，糖尿病患者的发病年龄与老年以后发生痴呆的风险显著相关，发病年龄越早的患者发生痴呆的风险越高［7］。
糖尿病是公认的导致痴呆发生的危险因素，科学管理糖尿病有助于预防痴呆［8］。
2021年美国糖尿病学会（American Diabetes Association，ADA）指南中已明确提及认识糖尿病认知障碍的重要性，指出血糖控制不佳与认知功能下降有关，并且糖尿病持续时间越长，认知功能越差［9］。
CK注1：概述
糖尿病、认知功能障碍和痴呆是高度流行的慢性疾病，常常在65岁以上的人群中共存。认知功能下降可能与糖尿病自我护理减少、护理服务使用增加和依赖性增强有关（Diabetes Res Clin Pract 2000; 50: 203–12）。全球患有这些疾病的人数估计较高，预计在未来几十年内将大幅增加（Diabetes Res Clin Pract 2019; 157: 107843；Lancet 2005; 366: 2112–17）。然而，医疗保健和社会护理的一般提供者对这些疾病的频繁共存缺乏认识和了解，导致无法识别和管理糖尿病患者的认知功能障碍，以及认知功能障碍患者的糖尿病（Diabet Med 2014; 31: 1024–31.）。以往，2型糖尿病临床指南没有涉及认知功能障碍的检测和管理（Diabetes Metab2011; 37 (suppl 3): S27–38；J Clin Endocrinol Metab 2019; 104: 1520–74；Diabetes Care 2019; 42 (suppl 1): S139–47）。随着2014年IDF老年糖尿病新指南的发布，这种情况发生了变化（Diabetes Res Clin Pract 2014; 103: 538–40）
但由于缺乏证据说明在存在认知功能障碍或痴呆的情况下如何最好地进行糖尿病管理，以及如何预防2型糖尿病病患者的认知功能障碍，这些建议仍然受到限制。鉴于患者对糖尿病治疗力度的认知不断发展，解决此类问题尤为重要（JAMA Intern Med 2019; 179: 1642.）。需要知晓的是糖尿病合并认知功能障碍领域多数临床问题并没有很好的实践证据，但确实是适应老龄化社会的紧迫需求，因此共识框架可以为未来研究奠定基础。当前需要解决的关键问题是:对于同时患有糖尿病和认知功能障碍的患者，应如何处理这两种疾病？
要点提示：
糖尿病认知功能障碍通常指糖尿病患者伴有认知功能的损伤。
根据疾病发生、发展进程或严重程度，糖尿病认知功能障碍主要分为无症状的认知功能减退、MCI和痴呆期三类。
一、定义
糖尿病认知功能障碍通常指糖尿病患者伴有认知功能的损伤［10］。美国精神病学会《精神疾病诊断与统计手册》第5版中将认知功能分为学习和记忆、语言、执行功能、感知运动功能、复杂注意力和社会认知［11］。认知功能障碍是指上述认知功能中的一项或多项受损，在病程某一阶段常伴有精神、行为和人格异常，认知功能障碍主要包括MCI和痴呆两个阶段。MCI是认知功能处于正常与痴呆间的一种过渡状态。痴呆是一种以获得性认知功能损害为核心，并导致患者日常生活能力、学习能力、工作能力和社会交往能力明显减退的综合征［12］。
二、分类
根据疾病发生、发展进程或严重程度，可分为：
无症状的临床前期：无症状的临床前期仅涉及单个认知域的轻微损害，客观神经心理学评估无明显异常，但已有脑部病理、结构和功能的改变。老年人出现糖尿病认知功能障碍可能为痴呆的早期阶段
MCI期：指记忆力或其他认知功能出现进行性减退，但不影响日常生活能力，未达到痴呆的诊断标准的一种疾病状态
痴呆期：痴呆时患者的认知功能损害程度足以影响其社会或职业功能，可能伴有精神、行为或人格的异常。
根据发病机制不同，糖尿病引起的痴呆主要分为两种类型。
CK注2：相关术语和定义
认知功能障碍的范围：
在2021ADA糖尿病标准中，并未对认知障碍进行详细分类，但指出“认知障碍的表现范围从轻微的执行功能障碍、到记忆力丧失和明显痴呆症”
痴呆(dementia)：认知功能严重损害，或根据《精神疾病诊断和统计手册》第5版[DSM-5]中使用的术语（AmericanPsychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-5). American Psychiatric Association, 2013），称为主要神经认知障碍(major neurocognitive disorder)。痴呆的认知功能减退涉及多个认知领域的缺陷(通常表现为比正常水平低至少2 SD，或-2SD)，包括但不限于记忆、执行功能、语言和空间能力，缺陷严重到足以扰乱日常功能。
轻度认知损害（mild cognitiveimpairment）或轻度神经认知障碍（mild neurocognitive disorder）：不太严重的损害；在轻度认知障碍中，认知功能减退不太明显（J Int Neuropsychol Soc 2014; 20: 278–91；J Intern Med 2004; 256: 240–46），通常低于年龄、性别和教育的预期范围1-2 SD内的一个或多个领域中的认知表现（J Intern Med 2004; 256: 240–46），缺陷仅中度影响日常功能。
认知减退（cognitive decrements）：更为轻微的功能障碍形式（J Int Neuropsychol Soc 2014; 20:278–91）。
糖尿病相关的认知功能减退是指糖尿病患者出现认知功能减退，但认知功能水平未明显落入异常范围。通常，表现比无糖尿病的人低约0.3–0.5 SD（J Int Neuropsychol Soc 2014; 20:278–91）。对横断面研究(3351名糖尿病患者，22786名无糖尿病患者，年龄范围50–85岁)的全面系统回顾表明，糖尿病患者在言语和视觉记忆、注意力和集中力、处理速度、执行功能和运动控制方面表现较差。表现上的差异幅度从小到中等，在注意力和集中力方面为效应大小(Cohen’s d 0.19)，在运动控制方面为d 0.36）（J Int Neuropsychol Soc 2014; 20: 278–91）。
在对100多项关于这一主题的研究进行回顾时，也纵向描述了类似的效应大小，这也表明中年期间推理能力可能发生早期认知变化，其他几个认知领域的变化也可能随着年龄的增长而发生（Ganmore I, Beeri MS. Magnitude and trajectories of cognitive dysfunctionin type 2 diabetes mellitus. In: Srikanth V, Arvanitakis Z, eds. Type 2Diabetes and Dementia. Amsterdam: Elsevier, 2018: 29–47.）。
要点提示：
T2DM人群较非T2DM人群发生痴呆的风险高出2.8倍。
糖尿病患者的血糖控制与认知功能之间关系密切。
世界阿尔茨海默病报告（2015年版）显示，目前全球约有5 000万痴呆患者，全世界大约每3秒即新发1例痴呆患者，其中约7%~13%的痴呆与糖尿病相关［13］；流行病学证据显示，T2DM人群较非T2DM人群发生痴呆的风险高出2.8倍［14］；60岁以上的T2DM患者中，多达20%的人群可能会发展为痴呆［15］。
T2DM患者认知功能减退起病隐匿，主要发生在中老年时期［16］。糖尿病认知功能减退速度较自然衰老人群快约50%。既往的横断面研究显示，T2DM患者中的MCI患病率［17］约为20%~30%，痴呆发病率约为17.3%［18］，糖尿病患者发生AD的风险约为同年龄、同性别非糖尿病患者的1.5~2.5倍［19］。糖尿病患者心血管风险行动-记忆亚组（ACCORD-MIND）研究表明，糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）每增加1%，数字符号替换测验（digit symbol substitution test，DSST）得分显著降低1.75分，简易精神状态检测表（mini mental status examination，MMSE）得分降低0.20分，雷伊听觉语言学习测验（Rey auditory verbal learning test，RAVLT）的记忆分数降低0.11分，而斯特鲁普色词测验（Stroop）延迟至0.75 s以上［20］。因此，糖尿病患者的血糖控制与认知功能的变化关系密切。爱丁堡2型糖尿病研究发现，大多数的认知功能指标与视网膜病变的严重程度密切相关；中重度视网膜病变的受试者糖尿病患病病程更长，血糖控制更差以及认知障碍更为严重［21］。糖尿病患者发生AD的速度明显加快。正常患者从MCI进展为痴呆的中位时间为5.01年（95%CI 5.15~6.19），糖尿病或糖尿病前期患者从MCI进展为痴呆的中位时间为1.83年（95%CI 2.44~4.24），因此，糖尿病或糖尿病前期使MCI向痴呆的进展平均加快了3.18年［22］。早期发现MCI并采取有效的干预措施，是防止和延缓痴呆发生的重要途径［23］。
CK注3：流行病学
在普通人群中，轻度认知障碍和痴呆在60岁以上的人中最常见(轻度认知障碍影响约6%，痴呆影响约5%)（PLoS One2015; 10: e0142388；Lancet 2005; 366: 2112–17），并且患病率随着年龄的增加而显著增加（Lancet Neurol 2019; 18: 88–106.）。2005年，全世界估计有2400万痴呆患者，并估计这一数字预计在未20年后（2025年）翻一番，到2040年达到约8000万）（Lancet 2005; 366: 2112–17）。而共识所引用的阿尔茨海默病的全球报告中估计痴呆患者已达5000万，远超预期。另外，还预计到2040年发达国家中的数量将增加100%， 且预计在世界上人口密度更高、新近城市化和发展中地区的增幅会更大(可达300%)（Lancet 2005; 366: 2112–17）；而我国社会正好符合这些特征。关于2型糖尿病，我国已经有多次调查数据显示高流行率，且在40岁以上人群尤其是老年人群中的比例惊人。而从世界范围看，在60岁以上的人群中，糖尿病患者的比例根据研究结果在约8%-20%之间（Diabetes Res Clin Pract 2019; 157: 107843）。2017年全球约有4.51亿人患有糖尿病。预计到2040年，这一数字将增至7亿，其中2型糖尿病病例占大多数(90-95%)（Centers for Disease Control and Prevention. National Diabetes StatisticsReport, 2017. https://www./diabetes/library/features/diabetes-stat-report.html）。60岁以上的2型糖尿病病患者中有很高比例(高达20%)可能患有痴呆（BMC Med 2014; 12: 192）。2型糖尿病病患者中痴呆的发病率从60-64岁的每10 000人年83例，到85岁以上的每10 000人年10 00例不等）（Lancet Diabetes Endocrinol 2013; 1: 183–90）。糖尿病是痴呆患者中的一种常见合并症，患病率高达39%，这取决于所研究的样本类型。痴呆患者中糖尿病的一般患病率最可能在13%左右(来自初级保健数据集的大量样本)（BMCMed 2014; 12: 192）。2型糖尿病患者发生轻度认知障碍(高达60%)（DiabetesCare 2019; 42: 1248–54.）和痴呆(50-100%)的风险高于非糖尿病患者（Lancet Neurol 2006; 5: 64–74）。2型糖尿病病和糖尿病前期与从认知障碍到痴呆的进展有关（J IntNeuropsychol Soc 2014; 20: 278–91.）。一项英国模型研究表明，糖尿病的预防可能在几十年的时间滞后之后对痴呆的人群发病率产生实质性影响(Diabetologia 2020; 63: 104–15)。我国缺乏基本的2型糖尿病合并认知功能障的流行病学数据，而这一点对于国内此领域应该是一项奠基性的工作。
机制和危险因素
要点提示：
β淀粉样蛋白沉积和tau蛋白过度磷酸化是AD患者的典型病理特性；对脑脊液进行β-淀粉样蛋白和磷酸化tau蛋白水平的检测有助于AD的诊断。
诸多危险因素（主要分为可调控和不可调控危险因素）参与了糖尿病认知功能障碍的发生发展。
对可调控危险因素进行早期干预，有助于降低糖尿病认知障碍发病风险。
AD占所有类型痴呆的50%~70%；帕金森病痴呆（Parkinson disease with dementia，PDD）约占痴呆的3.6%；VaD是最常见的非变性病痴呆，占痴呆患者的15%~20%［12］。AD典型的病理特征是β-淀粉样蛋白（amyloid β，Aβ）在大脑皮层和海马区神经细胞外大量沉积形成老年斑，过度磷酸化的tau蛋白聚集于细胞内形成神经原纤维缠结。脑脊液中β-淀粉样蛋白42（β amyloid42，Aβ42）浓度的降低是公认的AD诊断的生物标志物［24］。Sutphen等［25］在人群的纵向研究中发现，脑脊液中Aβ42浓度从中年早期就可能开始减少，并且Aβ42水平随着大脑淀粉样斑块的增加逐渐减低。Wang等［26］发现，脑脊液中Aβ42减少与认知正常老年人情景记忆变差和大脑海马体积减小具有相关性。Olsson等［27］进行的一项荟萃分析发现，AD患者脑脊液总tau蛋白（total tau，T-tau）、过度磷酸化tau蛋白（hyperphosphorylated tau，P-tau）与AD密切相关，较正常人明显升高；脑脊液T-tau和P-tau分别是正常对照组的2.54倍（95%CI 2.44~2.64）和1.88倍（95%CI 1.79~1.97）。线粒体功能障碍在AD进展中也扮演了重要的角色。研究证实，与年龄相仿的正常人相比，AD患者大脑颞叶和顶叶的葡萄糖利用率显著降低［28］；在AD大脑中，可以观察到线粒体形态、分裂和分布异常，呼吸链复合物蛋白表达和酶活性降低，ATP产量下降以及活性氧生成增多等［29］。
目前糖尿病认知功能障碍的机制尚未明确，研究表明，胰岛素抵抗在糖尿病认知功能减退发病中起重要作用。胰岛素作用于中枢神经系统，可调节外周代谢、增强全身胰岛素敏感性、抑制内源性葡萄糖生成，还可以调节认知。同时，还有其他一系列假说，包括脑组织结构变化、脑血流量改变、脑细胞代谢异常、胰岛素缺乏和胰岛素信号通路受损、炎症介质增加、免疫失调、线粒体功能障碍等，这些病理生理改变进一步导致了神经细胞结构和功能受损，从而影响认知功能。具体机制尚待进一步探讨。
糖尿病认知功能障碍的危险因素分为不可调控的危险因素和可调控的危险因素。
其中不可调控的危险因素包括：
可调控的危险因素包括：
心脑血管疾病、
血压、
血脂、
T2DM、
饮食、
吸烟、
教育水平
体力脑力活动等［8， 30］。
从观察性研究中得到的一致证据显示，全球约35%的痴呆患者是由下列几种常见的可改变危险因素引发的，即：
糖尿病特征因素（如慢性高血糖、反复发作的低血糖、血糖波动、微血管并发症）以及糖尿病伴发因素（如肥胖、高血压、血脂紊乱等）也参与了患者认知功能减退的发生发展。
重要的临床可评估并且可以新一步研究的危险因素还包括：
充分了解并对于以上危险因素进行早期评估和防控，同时积极探寻新的早期诊断靶点，有助于延缓或避免糖尿病认知功能减退的发生，降低远期痴呆发生概率，提高患者生活质量。
CK4：机制和危险因素
尽管流行病学证据表明糖尿病患者发生痴呆和轻度认知功能损害的风险增加，但关于这种关联的因果关系仍存在争议(Nat Rev Endocrinol 2018; 14: 591–604)。与其他典型的糖尿病终末器官并发症不同，不存在明确证据表明认知功能损害风险增加可仅归因于血糖控制(Lancet Diabetes Endocrinol 2015; 3: 75–89.)。在大多数患者中，糖尿病与认知功能障碍的关系最可能涉及多种原因，个体间显著差异也很明显(Nat Rev Endocrinol 2018; 14: 591–604)。在痴呆患者中，通常存在多种病理， 包括阿尔茨海默病(脑淀粉样蛋白和tau蛋白的积聚导致神经元丧失)和血管性脑损伤(脑血管疾病和事件)(Lancet 2001; 357:169–75)。值得注意的是，糖尿病的许多分子和病理后果与可能导致痴呆的后果重叠(Nat Rev Endocrinol 2018; 14: 591–604)。2型糖尿病病对血管和心脏有很大的不利影响(Alzheimers Dement 2016; 12: 882–89)，导致中风和小脑血管疾病的危险增加。虽然糖尿病可能不会直接影响脑中淀粉样蛋白的浓度，但即使没有明显的脑血管损伤，也可能通过tau介导的机制增加神经变性的风险(Diabetes Care 2013; 36:4036–42; Neurology 2015; 85: 1123–30.)。导致血管和神经退化的途径可能有共同的潜在机制，如改变胰岛素信号、高血糖、晚期糖基化和慢性低度炎症，其也与痴呆的发病机理相关，而与糖尿病的存在无关(Nat Rev Neurol 2018; 14: 168–81; Diabetes2015; 64: 279–83; Neurobiol Aging 2011; 32: 763–77; Diabetes 2014; 63: 2262–72)。在患有糖尿病的患者中促成痴呆风险的病理学的程度可能取决于生命阶段，一些研究表明原发性神经变性作用先于脑血管通路学，并且脑血管病理学随年龄和血管风险的增加而后期累积(Diabetes 2014; 63: 2262–72; Diabetes Care 2013; 36: 4036–42; Neurology2015; 85: 1123–30.)。糖尿病治疗的某些方面也可能与痴呆风险增加有关。一些队列研究显示，严重的既往低血糖症可能是糖尿病患者(Diabetologia 2018; 61: 1956–65; JAMA 2009;301: 1565–72，特别是需要胰岛素治疗的患者)发生痴呆和认知下降的风险增加的重要因素(BMJ Open Diabetes Res Care 2018; 6: e000563)。然而，这一发现尚未得到强化降糖试验（Diabetes Care 1999; 22: 1273–77；Diabetologia 2017; 60: 69–80）或其他队列研究的结果的证实。痴呆的存在还会增加使用医疗服务来治疗糖尿病患者的严重低血糖症（Diabetologia 2009; 52: 1808–15）。在弗里曼特尔糖尿病研究（the Fremantle Diabetes Study）中，4年随访后，17.9%的痴呆患者和6.7%的患者只有0.9%具有健康认知的人受到类似的影响（Diabetologia 2009; 52:1808–15）。抑郁症在糖尿病患者中的发生率远高于无糖尿病患者（Diabetes Res ClinPract 2003; 61: 59–67）。在痴呆预防和糖尿病自我管理中，抑郁症也是需要考虑的重要因素，因为抑郁症是糖尿病患者发生年龄相关性认知功能障碍的风险因素，与血管并发症无关（Diabetes Res Clin Pract 2003; 61: 59–67；ArchNeurol 2003; 60: 1394–99；Arch Gen Psychiatry 2006; 63:273–79）。
要点提示：
神经心理学评估是目前评估（和筛查）认知障碍的主要手段之一。
对老年糖尿病患者考虑进行医学、功能、心理和社会领域的综合医学评估，以确定治疗目标和治疗方案，帮助患者进行糖尿病的自我管理。具体内容包括：
≥65岁的成年人可进行年度神经心理评估筛查，以早期识别MCI或痴呆。对老年糖尿病患者应仔细筛查和监测认知功能障碍，特别是在怀疑存在痴呆时。有几个简单的神经心理评估工具可用于筛选认知障碍，如简易精神状态检测表（mini mental status examination，MMSE）和蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）。
当患者由于自我护理活动问题（如胰岛素剂量计算错误、碳水化合物计算困难等）而导致临床状况显著下降时，应考虑进行认知障碍筛查［55］。尽管有研究显示，在使用胰高糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide 1 receptor agonist，GLP-1RA）后，肥胖糖尿病患者的认知和嗅觉异常均得到了改善［56］，但是目前并没有将嗅觉功能障碍归为神经病变的一部分。在未来有可能成为预测糖尿病认知功能障碍的风险指标。
推荐1
推荐≥65岁的成年人应在初次就诊时进行MCI或痴呆的早期筛查（如MMSE和MoCA），并酌情每年进行1次。筛查出认知功能障碍的患者应接受适当的诊断评估［55］。同时，当患者由于自我护理活动问题（如胰岛素剂量计算错误、碳水化合物计算困难等）而导致临床状况显著下降时，应考虑进行认知障碍筛查。CK5：关于筛查
1. 2021ADA指南推荐：
5岁及以上的成年人，应在首次就诊时和每年合适的时机进行轻度认知损害或痴呆症早期检测筛查；2. 糖尿病和认知障碍的双向关联和当前医务人员的认知缺乏：
在糖尿病患者中，检测临床相关的认知功能障碍(即轻度认知障碍或痴呆)非常重要，因为认知与糖尿病管理之间存在双向关系--认知功能障碍对糖尿病管理有不良影响，糖尿病管理不当会增加认知功能障碍的风险（IntJ Environ Res Public Health 2015; 12: 8281–94）。然而，医务人员通常对这种双向关联缺乏认识，导致延迟诊断和治疗的风险增加，且无法提供适当的临床和支持性治疗（Diabet Med 2014; 31: 1024–31）。在适当的临床环境中诊断和表征认知状态可减轻这些影响并改善患者的临床结局。当前临床实践可能需要缺乏一种能够解决上述问题的方法或模式。为了支持这一策略，有文献提出风险评估和诊断的流程框架（Diabetes in old age.Chichester, UK: Wiley Blackwell, 2017: 426–36）。这也是国内共识所引用和修改的流程（见后，下图）图:糖尿病筛查和诊断认知障碍流程的概念框架
3. 筛查因需要面对大范围的群体，简易性和性价比很重要：
基于人群的筛查：在老年人中检测认知障碍理论上可以从人群水平的筛查开始。例如，在美国，针对65岁及以上人群的联邦医疗保险包括在年度健康访视期间在初级保健中进行常规认知筛查，以促进早期发现、干预和持续监测（Alzheimers Dement 2013; 9: 141–50）。此类人群筛查的临床益处尚不清楚，且尚未就应使用哪些筛查工具达成共识（Alzheimers Dement 2013; 9: 141–50；InnovAging 2018; 2: igy025）；但筛选工具应简短、灵敏，并具有较高的阴性预测价值(即有效排除认知功能障碍的能力)。人群筛查是否对明确定义的高危人群有用，如老年糖尿病患者，这仍然是一个悬而未决的问题。尽管最近的糖尿病实践建议建议对65岁及以上的成人糖尿病患者进行年度认知筛查（Diabetes Care 2019; 42(suppl 1): S139–47），但在缺乏确认性临床证据的情况下，这些建议应仅被视为良好的临床实践级别的推荐，且需要考虑对患者结局的潜在益处。无论如何，应在该人群中保持对认知缺陷的高度警惕；特别是在具有认知功能障碍的额外危险因素的患者或已经注意到对认知功能的关注的患者中(上图)。
认知筛查是否应扩大到65岁以下的糖尿病患者尚不清楚。为了确定可能从筛查中受益的人群，年龄在45-60岁之间的个体可以根据20-40年后的痴呆发生率分层为高风险组或低风险组，使用预测评分如基于年龄、教育程度、血压、身体质量指数和总胆固醇的CAIDE风险评分，即心血管危险因素、衰老和痴呆发生率(the CardiovascularRisk Factors, Aging, and Incidence of Dementia， CAIDE)风险评分（LancetNeurol 2006; 5: 735–41.；Alzheimers Dement 2014; 10:562–70）。为60岁以上的2型糖尿病病患者制定了类似的风险评分（Lancet Diabetes Endocrinol 2013; 1: 183–90），显示出预测痴呆风险的合理准确性(c统计量约0.75)。然而，也有足够证据反对在中年糖尿病患者中采用定期认知筛查，即使是在那些被视为患老年痴呆症风险增加的人群中。首先，鉴于中年人认知功能障碍的发病率低且非常轻微，认知筛查测试的敏感性需要高于老年人常规使用的测试(且高于现有简单测试可能达到的水平)。第二，中年糖尿病患者的痴呆预防策略与其他心血管风险因素患者相似-如优化血糖控制、血压、血脂水平、饮食和运动。第三，没有证据表明随机试验对中年人筛查有任何益处，考虑到发生认知障碍或痴呆所需的时间，此类试验可行性不强。
有针对性的风险评估和诊断：认知功能障碍的检测过程通常始于间断性临床护理，此时糖尿病人或其家庭成员向全科医生(如主治或家庭医生、老年医学家或内科医生)报告对思维或认知功能变化的担忧。检测包括两个阶段:风险评估和诊断。指南建议至少对具有提示潜在认知功能障碍的临床特征和行为的糖尿病患者进行一次简短的认知评估(如果未进行更全面的评估)，尤其是65岁及以上人群，其认知功能损害的可能性高于65岁以下人群。应(通过自我报告或知情人员报告)寻求关于认知和行为问题的信息，包括复发性低血糖、糖尿病自我管理困难、抑郁症状、不明原因的跌倒或功能减退。此外，有必要获得完整的病史，以排除认知功能障碍的常见可逆原因，包括谵妄、药物副作用、代谢或内分泌异常、睡眠障碍和抑郁障碍（Cognitive aging: progress in understanding and opportunities foraction. Washington DC: National Academies Press, 2015） 。应治疗这些可逆原因，对于持续存在认知问题的患者，进行简短的认知测试可能有用。
筛查和神经心理学评估
对于诊断标准中的整体认知功能、客观记忆能力的临床判断通常应用量表评估其损害程度。神经心理学评估是目前各大指南均推荐的作为诊断认知障碍的主要手段。临床常用的诊断评估工具如下。
1.MMSE：
侧重于筛查整体认知功能（时间、地点定向力、计算力、记忆力、语言能力、注意力和视空间能力），共30个题目，总分值为30分，完成需要5~10 min。在临床和社区调查中作为痴呆初步筛选工具，具有简短、敏感性高的特点，具有广泛的实用性，但该量表的测验成绩与患者文化水平密切相关［58］。2.MoCA：
是用来对MCI进行快速筛查的评定工具，包括了注意与集中、执行功能、记忆、语言、视结构技能、抽象思维、计算和定向力等8个认知领域的11个检查项目。完成MoCA检查大约需要10 min。同MMSE一样，MoCA量表的评分应考虑到患者的文化程度［59］。
3.临床痴呆量表（clinical dementia rating scale，CDR）：
对痴呆患者认知功能和社会生活功能损害的严重程度进行临床分级。采用临床半定式访谈患者和知情者来获得信息，评估6个类别（记忆力、定向能力、判断和问题解决能力、社交活动能力、家庭和兴趣与个人生活自理能力）中的功能，按严重程度由轻到重依次分为健康、可疑痴呆、轻度痴呆、中度痴呆和重度痴呆，描述了一个连续的、动态变化的过程。每个类别包含5~15个问题，本量表总分值共3.0分，完成需要10 min。通常来说，CDR为0表示无痴呆，CDR为0.5表示非常轻度的痴呆（MCI），CDR为1.0、2.0或3.0对应于轻度、中度或严重的痴呆［60］。CDR的认知障碍评分标准也需将患者的文化水平纳入进行综合考虑。
4.阿尔茨海默病评估量表-认知部分（Alzheimer disease assessment scale-cog，ADAS-cog）：
主要检测情景记忆，由12个条目组成，覆盖记忆力、定向力、语言、运用、注意力等，可评定AD认知症状的严重程度及治疗变化，常用于轻中度AD的药物疗效评估（通常将改善4分作为临床上药物显效的判断标准），共计12题。但是该量表不适合极轻度和极重度的患者，不能用于诊断和鉴别诊断。
5.听觉词语记忆测试：
作为1个独立测试，反映听觉情景记忆，较韦氏成人智力量表简单且耗时相对较短，包括3次即刻自由回忆、延迟自由回忆、线索回忆和再认。该测试是国内外MCI研究常用的记忆力减退的筛查工具。
6.日常生活能力评分（activity of daily living scale，ADL）：
由躯体生活自理量表和工具性日常生活活动量表组成，主要用于评定日常生活能力。本测验为短程自评量表，操作方便、容易掌握，不受年龄、性别、经济状况等因素影响；应用范围广，适用于各种职业、文化阶层及年龄段的正常人或各类精神疾病患者。ADL共有14项，包括两部分内容。一部分是躯体生活自理量表，共6项，具体包括上厕所、进食、穿衣、梳洗、行走和洗澡；另一部分是工具性日常生活能力量表，共8项，包括打电话、购物、备餐、做家务、洗衣、使用交通工具、服药和自理经济。评定结果可按总分、分量表分和单项分进行分析。总分量<16分为完全正常；≥16分提示不同程度的功能下降。单项分1分为正常，2~4分为功能下降。凡有2项或2项以上评分≥3分，或总分≥22分，为功能有明显障碍。
7.认知能力筛查量表（cognitive abilities screening instrument，CASI）：
CASI是一套筛查痴呆的认知功能检查量表，由MMSE发展而来，即可以同时得到MMSE得分，其优于MMSE之处在于有助于AD严重程度的判断和不同类型痴呆的鉴别诊断。能对注意、旧记忆、新记忆、心算、计算力、言语流畅性、语言能力、构图能力、概念判断力在15~20 min内做出定量评价。CASI作为痴呆筛查测验已得到公认，但是否可以在社区大样本筛查还未知，且目前其划界分无公认的数值，文化程度不同的受试者其划界分亦不同。其中，CASIC-2.0是一个专为中国人编制的认知功能筛检量表，且适用于低文化人群，符合我国老年人群文化程度低的国情。周燕等［61］研究得出，该量表识别MCI的敏感度为70.6%，识别轻度AD的敏感度为82.7%，特异度为73.9%。但是对于大学及以上文化者，CASI难度过低，容易出现假阴性。所以，CASI对MCI的识别有一定的辅助作用，可有效判断AD患者认知损害的严重程度［62］。推荐2 推荐MMSE用于痴呆的筛查。
推荐3 推荐MoCA用于MCI的筛查。
推荐4 推荐将ADAS-cog用于轻中度AD药物疗效评价；推荐CDR用于痴呆严重程度的分级评定和随访；推荐ADL用于评估患者的日常生活能力。
CK6：关于认知筛查量表及相关属性
小型精神状态检查(Mini-Mental StateExamination，MMSE)
标准化MMSE (S-MMSE)
改进型MMSE (3MS)
Mini-Cog
三项回忆和时钟绘制
持续时间:5-7分钟
回忆< 3，时钟绘制异常提示认知障碍
糖尿病诊所环境中显示护士易于管理
未报告糖尿病的有效性和可靠性
蒙特利尔认知评估(MoCA)
阿登布鲁克认知检查-III (Addenbrooke’s CognitiveExamination-III， ACE-III)
调整删除MMSE项目，以克服版权问题
测试的领域范围，包括额叶和执行功能
持续时间:15-20分钟
最高分为100分；评分< 88提示认知障碍
未报告糖尿病的有效性和可靠性
目前对于以上各种量表的应用中应该注意：
（1）测查时，应保持环境安静，减少干扰，测试人员应语音清晰，语调和缓，鼓励患者积极回答；（3）认知评估结果需要结合患者的文化水平和生活背景综合解释，不能代替临床医师的思维和判断；（4）测试人员应进行相关培训，客观熟练使用量表评估［63］。CK7：筛查注意事项(附加)
应结合从病史和检查中获得的其他信息查看这些简要检查的结果。
在解释这些测试结果时，应考虑的重要偏见来源包括教育水平低；抑郁或焦虑；以及文化、种族和语言差异。
测试结果也可能受到其他所谓的类似认知疾病(cognitive mimics，可能发生在老年)的影响，如肿瘤或罕见的神经系统疾病。注意鉴别。
CK8：筛查结果阴性患者每年筛查
检测结果显示不存在认知障碍的人可能需要定期监测其症状或顾虑。此类重新评估应每年进行一次或更少一次，以确保不会遗漏不断演变的诊断。糖尿病医生和内分泌医生等定期管理糖尿病患者的医生可常规使用简要认知测试。这些医生治疗具有糖尿病并发症且认知功能障碍风险较高的患者（Diabet Med 2014; 31: 1024–31）。已提议将简要认知评估作为糖尿病学家和类似专家的核心能力（Diabet Med 2014; 31: 1024–31），相关专业的专业机构或卫生组织可采纳并推广这些能力方面的专业培训。CK9：老年人非认知方面的功能和心理状态评估
高龄和虚弱对糖尿病提出一些独特的挑战（Diabet Med 2019; 36: 399–413），而这些挑战在出现认知功能障碍时会加剧。虚弱的老年人表现出体重减轻、疲劳、肌肉质量和力量减少(少肌症)和活动能力降低等特征（JGerontol A Biol Sci Med Sci 2001; 56: M146–56.），并可能在日常活动中受到限制。糖尿病老年人(通常> 75岁)更有可能表现出虚弱特征并出现老年症状，例如跌倒、抑郁、慢性疼痛、尿便失禁以及药物副作用和服用多种药物的不良影响（Future Sci OA 2016; 2: FSO102；Can JDiabetes 2016; 40: 77–83）。识别这些问题对于制定个性化管理计划非常重要，这在糖尿病指南和老年人护理标准中得到了强调（Diabetes Metab 2011; 37(suppl 3): S27–38；Diabetes Care 2019; 42 (suppl 1): S139–47；Diabetes Res Clin Pract 2014; 103: 538–40）。为了建立个性化护理，应在评估其他医疗、功能， 和可能对日常生活有影响的心理社会因素（Diabetes Care 2019; 42 (suppl 1): S139–47）。这种评估可以通过老年病学专家使用全面的老年病学评估来提供受影响个体的完整情况来实现。
（此部分内容基本是神经科内容，多数糖尿病医生可仅做了解即可
要点提示：
影像学检查是评估认知障碍的条件之一。
功能影像学检查有助于AD的早期评估。
脑脊液生物标志物检查是诊断认知功能障碍的常用方法。血液AD生物标记物检查很有前景，但暂不推荐作为认知功能障碍的常规检查。
认知功能障碍是多因素的，AD和血管疾病是痴呆病因学分类中占比较大的两个方面。不同严重程度、不同阶段的认知功能障碍患者预后及管理方式不同，准确地诊断及鉴别诊断糖尿病认知功能障碍、评估严重程度、阶段等具有重要临床意义。结合神经心理行为学评估、影像学及实验室检查可以分析糖尿病认知功能障碍的特征。
尽管流行病学证据表明糖尿病患者患痴呆和MCI的风险增加，但关于其因果关系仍然存在争论［10］。不同于其他典型的糖尿病终末期器官并发症，没有明确证据表明认知障碍风险的增加可以完全归因于血糖控制［57］。大多数患者可能涉及多种原因，且个体间变异也很明显［10］。目前尚不能区分糖尿病所致的认知障碍与糖尿病合并认知功能障碍。
对糖尿病患者的认知功能障碍评估包括详细的病史询问和检查等项目。如评估为认知障碍低风险，则应每1~2年持续监测；如为高风险，则需行简短的神经心理学测试。若评估提示有较高的认知功能障碍的可能性，需请神经内科专家进一步进行神经心理学评估、实验室和影像学检查等以最终确诊。与此同时，排除并治疗常见的可逆性认知功能障碍也很重要，包括谵妄、药物不良反应、代谢或内分泌异常、睡眠障碍和抑郁症等［15］，诊断流程见图1。
图1 糖尿病患者诊断认知功能障碍流程图
影像学检查
糖尿病患者认知功能相关的脑影像学变化主要包括脑实质与脑血管改变、纤维连接重塑及脑区激活程度改变、脑代谢改变等。影像学检查是评估认知障碍的条件之一。手段包括：
结构成像：MRI
功能成像：fMRI、SPECT、PET
推荐5 MRI是诊断和鉴别诊断痴呆的常规检查；对痴呆患者进行随访检查，MRI有助于判别疾病预后［68］。功能影像不作为痴呆常规诊断检查，但对临床可疑患者可选用SPECT和PET检查以提高诊断的准确率。
实验室检查
脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）检查，4种CSF生物标志物：
血液检测
基因检测
除了年龄，AD最为明确的危险因素是遗传因素，目前已知家族性AD的致病基因主要为：
在具有明确家族史的痴呆患者或早老性痴呆患者中对相关致病基因进行筛查有助于提高检出率［68］。
诊断和鉴别诊断
目前关于AD的诊断，有3个国际指南：
1984年阿尔茨海默病及相关疾病协会（National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke-Alzheimer Disease and Related Disorders Association，NINCDS-ADRDA）指南、
2011年美国国立老化研究所和阿尔茨海默病协会（National Institute on Aging-Alzheimer Association，NIA-AA）指南、
2014年国际工作组（International Working Group，IWG）指南。
NINCDS-ADRDA指南的诊断依据为［82］：
（1）根据临床症状建立痴呆诊断，通过MMSE、Blessed的痴呆量表或其他类似工具等神经心理测试验证；（6）不存在可导致记忆和认知进行性衰退的其他躯体疾病或其他脑部疾病。NIA-AA指南在NINCDS-ADRDA指南上增加了影像学证据及CSF异常生物学标志物作为诊断依据［83］：
（1）将AD视为一个包括MCI在内的连续的疾病过程，即将AD分为临床前AD、由AD引起的MCI和AD引起的痴呆3个阶段；（2）符合AD痴呆临床核心标准，再用生物学标记物进行病因诊断，以提高诊断的准确性；（3）下列任一检查结果阳性：MRI显示内侧颞叶萎缩（海马、内嗅皮质、杏仁核体积缩小）、脑脊液异常生物学标记物（Aβ42下降、Aβ42/Aβ40比值下降或P-tau升高）、分子影像学PET特异图像（FDG-PET表现为海马、杏仁核及颞顶叶皮质代谢减少；匹兹堡化合物B-PET表现为海马、杏仁核及皮质异常Aβ蛋白沉积）、直系家属中证实的AD常染色体显性突变。IWG指南与NIA-AA指南的不同之处在于，该指南对AD的诊断更加简化，只需通过AD临床表型（典型/非典型）联合AD病理相一致的病理生理生物标志物即可诊断［84］：
（1）特异性临床表型早期、显著的情景记忆损害，具有以下特征：①患者或知情者报告的逐渐进展的记忆功能损害超过6个月；②海马型遗忘综合征的客观证据。 ①CSF中Aβ42水平降低，并且T-tau或P-tau水平增高； ③AD常染色体显性遗传突变（早老素1基因、早老素2基因或淀粉样前体蛋白）。临床AD诊断可依据1984年NINCDS-ADRDA或2011版NIA-AA提出的AD诊断标准进行诊断［85］。有条件进行AD分子影像检查和脑脊液检测时，可依据2011版NIA-AA或2014版IWG-2诊断标准进行AD诊断［85］。
鉴别诊断中需要指出的是，抑郁症也可以表现为认知功能障碍，痴呆也常合并抑郁，因此，需注意进行鉴别诊断。同时，甲状腺功能减退症、维生素缺乏症、贫血、肾脏或肝脏功能不全等也可能导致认知功能障碍，故需要在对症治疗并在症状好转后，再次评估其认知功能。
推荐6 对于神经心理量表评估后高度可疑AD的糖尿病患者可行脑脊液T-tau、P-tau181和Aβ的检测。血液AD生物标记物具有应用前景，但是目前AD的血液生物标记物暂时未得到公认和批准，故暂不推荐作为痴呆和认知功能障碍的常规检查。CK10：关于认知功能障碍的诊断和鉴别
建议多数内分泌或糖尿病医生可略过此部分神经内科专科内容，相信大多数内分泌专家并不熟悉此部分内容，有些突兀，毕竟此共识从人员组成上并非跨学科专家共识（神经内科专家仅1人）；除非有意愿做相关专业研究。而对于内分泌医生而言，需要了解筛查和由筛查发现的认知功能障碍疑似病例的第二阶段多学科评估，即可：
在认知障碍可能性高的人群中——例如，有明显和进行性认知症状的老年人，没有可逆的促成条件，在简短认知测试中得分很低——可以在没有详细认知评估的情况下做出神经认知障碍的诊断。对于没有明确临床特征但在简短测试中得分较低的个体，或者对于具有高度临床怀疑但在简短测试中得分正常的个体，诊断需要多学科过程中的第二阶段评估——通常是通过转诊至专业认知障碍服务机构（Int J GeriatrPsychiatry 2009; 24: 895–901；Int J Geriatr Psychiatry2007; 22: 47–54 ）。专家评估和诊断的这一阶段可以是标准化的神经心理学评估，以量化不同认知功能的能力，识别认知功能障碍的模式，并区分轻度或重度神经认知障碍。由专业神经心理学医生进行的几项标准神经心理学测试可能对糖尿病相关的认知功能障碍特别敏感（J Int Neuropsychol Soc 2014; 20: 278–91）。其他专业评估包括神经学和精神病学检查、实验室测试和脑成像研究，可以协助制定治疗计划并满足临床、行为、认知和功能需求。
要点提示：
维持良好的生活方式有利于降低糖尿病患者认知功能障碍的发生风险。
老年人健康状况良好、较少伴有慢性疾病、认知功能状态完好，应该设定较低的血糖控制目标（HbA1c低于7.0%~7.5%）；而对于同时患有多种慢性疾病、认知功能障碍的患者，应设定较宽松的血糖控制目标（HbA1c低于8.0%~8.5%）。
不同降糖药物对认知功能有不同影响。二甲双胍和GLP-1RA有可能改善认知功能；磺脲类、噻唑烷二酮类、二肽基肽酶Ⅳ抑制剂类、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂类药物对认知功能的影响尚不明确。
糖尿病认知功能障碍患者的具体治疗方法与其他非糖尿病认知功能障碍患者相似。值得注意的是，在使用AD治疗药物时，医师应综合糖尿病患者病情进行考虑，而非单独治疗认知功能障碍。
早期发现认知功能障碍对糖尿病护理具有重要意义。当临床医师治疗认知功能障碍患者时，关键是简化药物方案，参与支持治疗，加强患者各个方面的护理。
认知功能障碍已经成为老年人群致死和致残的主要疾病之一，而糖尿病人群发生认知障碍的风险显著升高。认知功能障碍致残率高，患者晚期丧失独立生活能力，完全需要他人照料，给社会和家庭带来了沉重的经济负担和护理负担。早期明确和干预认知障碍发病的危险因素、良好的血糖控制、选择合适降糖药物以及对认知障碍的常规治疗等是目前治疗糖尿病认知障碍的主要手段。
一、生活方式干预（略）
推荐7 通过饮食控制、运动、增加脑力活动、提倡地中海饮食（如橄榄油、蔬菜、水果、鱼、海鲜和豆类等）、维持良好的生物钟节律等生活方式干预有利于降低糖尿病患者AD发生风险。
二、降糖治疗
（一）血糖控制水平的设定
血糖控制不良可导致糖尿病认知功能障碍患者住院频率增加，尤其是伴有执行功能损伤者。严格的血糖控制可能增加患者的低血糖发生风险。ACCORD-MIND研究结果显示，为期40个月的干预研究后，强化血糖管理对认知衰退并无裨益［97］。其他研究，如ADVANCE研究等也支持此观点［98, 99］。因此，不建议在有认知功能障碍的患者中进行强化降糖治疗，治疗方案的制定应个体化。对于认知功能障碍的老年患者，临床应注意评估其自我管理能力及治疗依从性，考虑适当放宽血糖控制目标、动态监测高危人群胰岛素水平、进行药物干预等，筛查和管理低血糖事件，避免加重认知损伤。老年患者筛查糖尿病并发症也应该个体化。根据ADA糖尿病诊疗标准，老年人健康状况良好、较少伴有慢性疾病、认知功能状态完好应该设定较低的血糖控制目标（HbA1c低于7.0%~7.5%），而对于同时患有多种慢性疾病、认知功能障碍的患者，应设定较宽松的血糖控制目标（HbA1c低于8.0%~8.5%）［9］。（二）抗糖尿病药物
抗糖尿病药物可改善高血糖、胰岛素抵抗、细胞代谢，并可对抗与胰岛素抵抗状态相关的组织炎症和氧化应激。它们也可能对大脑中的细胞代谢产生积极影响，并改善认知能力。研究显示，吸入式胰岛素可增加脑脊液中的胰岛素浓度从而改善认知状态；二甲双胍和GLP-1RA有可能改善认知功能，降低痴呆的发生风险；磺脲类、噻唑烷二酮类、二肽基肽酶Ⅳ抑制剂（dipeptidyl-peptidase Ⅳ inhibitors，DPP-4i）类、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（sodium-dependent glucose transporters 2 inhibitors，SGLT2i）对认知功能可能有保护作用，但临床研究证据尚不充分，还需进一步的研究来证实。因此，在适当的条件下，可以考虑优先用以上有益的药物对有认知功能障碍的糖尿病患者进行血糖管理，同时密切关注患者的认知功能变化情况。1.磺脲类：关于磺脲类药物治疗认知功能障碍的效果目前尚无明确结论。2.二甲双胍：二甲双胍在认知功能障碍中能发挥神经保护作用，尽管确切机制尚不完全清楚。3.噻唑烷二酮（thiazolidinedione，TZD）类：4.GLP-1RA：胰高糖素样肽-1可通过血脑屏障，并且胰高糖素样肽-1受体在包括海马、前额叶、下丘脑、杏仁核在内的与认知相关的中枢神经系统区域有表达，具有神经保护作用。5.DPP-4i：DPP-4i与糖尿病认知功能障碍的关系目前仅有动物实验，尚无相关临床研究。6.SGLT2i：最近有研究表明，恩格列净控制血糖可显著改善T2DM小鼠认知功能下降［112］，然而相关证据仍然较少。目前还没有使用这种药物治疗AD的临床试验。7.鼻内胰岛素治疗：目前国内暂无药物及相关研究。临床证据表明，短期胰岛素治疗对AD患者有保护作用。三、痴呆与AD的药物治疗
（此部分内容基本是神经科内容，与糖尿病无关）
ChEI
美金刚
中药及其他治疗药物
推荐8 老年人健康状况良好、较少伴有慢性疾病、认知功能状态完好应该设定较低的血糖控制目标（HbA1c低于7.0%~7.5%）；而对于同时患有多种慢性疾病、认知功能障碍的患者，应设定较宽松的血糖控制目标（HbA1c低于8.0%~8.5%）［9］。
一旦确诊糖尿病患者存在认知功能障碍，他们的具体治疗方法与其他非糖尿病患者相似。尽管传统AD治疗药物临床效益可能很小，但它们的安全性已经得到评估。值得注意的是，在使用这些药物时，医师应综合糖尿病患者病情进行考虑，而非单独治疗AD［15］。
糖尿病患者出现认知功能障碍时可以选择一些有助于认知功能改善的降糖药物，如二甲双胍（必要时补充维生素B12）、GLP-1RA日制剂（如利拉鲁肽）或周制剂（如度拉糖肽）。其他降糖药物对于认知障碍的作用尚不明确，需要进一步研究和探讨。
尽管缺乏预防或治疗认知功能减退的有效疗法，但早期发现认知功能障碍对糖尿病护理具有重要意义。当临床医师治疗认知功能障碍患者时，关键是简化药物方案，参与支持治疗，加强患者各个方面的护理［9］。
CK注11：对于内分泌医生而言，当出现糖尿病患者认知功能障碍时，治疗和管理部分应该关注什么内容？
看完管理部分的内容，感觉过于侧重痴呆症或阿尔茨海默症的治疗管理，或者糖尿病患者中痴呆症的治疗管理，通篇都在为控制和治疗认知功能减退服务； 也感觉是要把内分泌医生培训成痴呆症或阿尔茨海默症的诊治专家；欠缺了一大块内容，就是糖尿病在合并认知障碍时如何管理血糖或糖尿病？而欠缺的这一部分可能是内分泌或糖尿病医生关注的重点。CK注12：管理1-认知功能障碍患者的糖尿病管理（补充）一些指南为医务人员在护理认知障碍或痴呆患者提供推荐，相对成熟的包括：美国糖尿病协会（Diabetes Care 2016; 39: 2126–40.；DiabetesSpectr 2016; 29: 224–37）
UK多学科国家专家工作组（Diabet Med 2014; 31: 1024–31）
美国糖尿病教育者协会（AADE in Practice 2019; 7: 29–44）
针对包括基层医务人员、护士、心理医生和职业治疗师在内的医务人员的学科特定临床指南，部分内容也针对认知障碍或痴呆患者的护理建议（Cognitive aging: progress in understanding and opportunities foraction. Washington DC: National Academies Press, 2015.）。有效的糖尿病护理需要考虑多种因素的个体化管理方法，包括：认知改变、虚弱、其他合并症和护理支持的需要。英国的一个多学科国家专家工作组此前发布了一份关于管理糖尿病和痴呆患者的最佳实践声明，重点是在各种临床环境中早期识别这些疾病(糖尿病或痴呆，或两者兼有)，由医疗和精神健康病房的护理人员获得管理这两种疾病的技能，并提供支持高质量重点护理的能力框架。基于该报告， 英国皇家精神病学院和英国糖尿病联合学会之间的合作也为急症医院和精神健康单位管理并存的糖尿病和痴呆提供了最佳实践建议。然而，这些指南都没有基于临床试验的证据（Diabet Med 2018 35: 997–1004.）。国际糖尿病联合会关于2型糖尿病老年人管理的全球指南，为那些具有不同功能状态和依赖性(包括虚弱和痴呆)的人提供了首诊护理建议(Diabetes Res Clin Pract 2014;103: 538–40)。该指南受到好评，但在临床实践中缺乏有效性证据的情况下，它们仍然是基于专家意见的建议。CK注13：管理2-认知障碍对慢病自我管理的影响（补充）与复杂的日常生活工具性活动相比，基本个人护理活动对认知功能层级的认知能力要求更低；允许在社区内独立生活的活动，包括疾病的自我管理（Gerontologist 1969; 9: 179–86；Alzheimers Res Ther 2015; 7: 17）。很少有研究量化认知功能障碍对糖尿病自我护理活动绩效的影响，但有证据表明，自我护理越差，认知功能障碍越大。例如，与非糖尿病患者相比，在社区中生活的中年和老年无痴呆患者群体中，糖尿病患者表现出神经心理表现如工作记忆、处理速度、流畅性和结晶智力（crystallisedintelligence，结晶智力指在实践中以习得的经验为基础的认知能力，如人类学会的技能、语言文字能力、判断力、联想力等)轻度下降，脑-颅内体积比降低，日常生活工具性活动辅助需求增加（Arch ClinNeuropsychol 2010; 25: 49–59）。糖尿病患者日常生活工具性活动辅助需求与工作记忆和处理速度下降相关，但日常生活个人活动保持完整，与神经解剖学或认知异常无关。在一项针对老年糖尿病患者的研究中，中度至重度认知功能障碍与个人护理和一般糖尿病护理辅助需求的增加有关。1在一项基于人群的老年糖尿病患者样本中，通过电话访谈报告特定糖尿病自我护理行为(锻炼能力、遵守用膳计划、监测血糖， 和足部检查)，得分更差者每一行为减少更严重（J Behav Med 2012; 35: 190–99）。在2018年对八项研究的系统综述中（Diabetes Metab Res Rev 2018; 34: e3013.），执行功能、记忆和学习的缺陷与认知功能障碍和痴呆的人的糖尿病自我管理差相关。自我管理方面的这些缺陷——包括血糖监测不佳、无法有效调整胰岛素剂量以及未到诊所进行并发症检查——导致糖尿病并发症发生率增加和住院人数增加。关于认知训练对认知和功能改善的影响的系统综述，已得出微弱证据表明，与一般轻度认知障碍（Cochrane Database Syst Rev 2011; 1:CD006220）或轻度至中度痴呆人群的替代性主动控制条件相比，认知训练可改善认知技能或日常活动表现（Cochrane Database Syst Rev 2018; 3: CD013069）。然而，专门为糖尿病和轻-中度认知功能障碍人群设计的干预方法，正在各种环境中出现。Hill-Briggs等发现，在低文化水平人群中采用健康建议来帮助信息处理和新学习的方法，在应用于糖尿病和认知功能障碍人群时是有效的（Med Care 2012; 50: 294–301； DiabetesCare 2008; 31: 667–71）。在糖尿病控制不佳和轻-中度认知功能障碍的城市环境中的中年成人中，调整后的自我管理课程增加知识获得，参与者对易用性、易理解性、所学新信息以及对自我管理教育的满意度评级较高（Rehabil Psychol 2008; 53: 1–8）。在一项随机试验中（JGen Intern Med 2011; 26: 972–78），将此调整后的课程与日常生活挑战背景下的糖尿病自我管理结构化问题解决培训相结合，可改善自我管理知识、应用问题解决技能、糖尿病自我护理行为以及糖尿病控制不佳的中老年人的糖尿病控制。同样，在患有糖尿病和轻度认知障碍的老年非裔美国人中进行的行为干预可改善血糖控制，表明有针对性的干预可为高危人群提供有意义的获益（J Am Geriatr Soc 2020; published online Feb 11.DOI:10.1111/jgs.16339.）。在医疗康复环境中，对出现认知障碍的成年糖尿病患者采用适应性方法进行检查，以评估和干预糖尿病自我管理，提高功能技能（Rehabil Psychol 2010; 55: 331–39）。这些方法经证明是可行的，可为临床医生接受。在关于2型糖尿病病和认知功能正常或轻度受损的成年人的糖尿病自我管理和认知的第一项基于家庭、多领域、计算机化认知训练的随机试验中（J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2019; 75:747–54.），定制和通用计算机化认知训练方法都提高了标准化认知能力综合评分，尤其是在基线时有轻度认知障碍的参与者中。在同一试验中，糖尿病自我管理略有改善，但由于效力不足，无法充分检查自我效能（J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2019; 75: 747–54.）。总之，这些干预研究表明，需要在糖尿病人群和各种干预环境中的一系列认知功能水平中进行进一步的干预和实施试验。CK注14：管理3-认知障碍和血糖管理、年龄、虚弱
患有糖尿病和认知功能障碍的年老体弱者，需要采用风险效益管理方法来维持满意的代谢控制，并避免治疗不足或过度治疗。尽管在老年虚弱人群中进行的糖尿病管理临床试验很少(Diabet Med 2019; 36: 399–413)，当试图在老年虚弱糖尿病患者中实现严格的血糖控制时，不良结局风险可能很大；特别是，低血糖的发生率及其随后的危害可能会增加（Lancet Diabetes Endocrinol Lancet Diabetes Endocrinol）。在存在虚弱和老年的情况下，可能首选以人为本、优先考虑功能能力和生活质量并具有更灵活的血糖目标的个体化管理方法（Lancet Diabetes Endocrinol Lancet Diabetes Endocrinol；Health Technol Assess 2017; 21: 1–140.）。在美国糖尿病协会推荐的近期护理标准中(2019. Diabetes Care 2019; 42(suppl 1): S139–47)，提供了一个主要基于良好实践的框架。该框架考虑患者的总体健康状况和认知功能，对于中度复杂性和中度认知功能障碍，HbA1c目标更灵活，可设定为低于8.0% (63.9 mmol/mol)，对于高度复杂性和严重认知功能障碍，则为低于8.5% (69 4 mmol/mol)。中高度复杂性与合并症和总体健康状况有关。《2019年美国内分泌学会临床实践指南》(J Clin Endocrinol Metab 2019; 104: 1520–74)还为更可能包括虚弱、痴呆或两者兼有的人群提供HbA1c目标，其中健康状况良好者为7.0-7.4%，或53.0-57.4 mmol/mol、中等健康者7.5-7.9%或58.5-62.8 mmol/mol，以及不健康者8.0-8.4%或63.9-68.3 mmol/mol。日本糖尿病学会和日本老年医学学会的一份联合委员会报告也建议采取类似的谨慎方法（J Diabetes Investig 2017; 8:126–28）。以下建议与整体健康状况不佳的体弱老年人在糖尿病治疗中采取的方法相关，这些老年人接受任何治疗都有较高的并发症风险。虚弱与认知功能障碍有关，在老年人中增加糖尿病治疗必须考虑整体健康和风险，而不仅仅是治疗是否有助于认知功能障碍。在用于血糖控制的药物中，二甲双胍被认为是在没有肾功能障碍的情况下的一线治疗(2019. Diabetes Care 2019; 42(suppl 1): S139–47)。DPP-4抑制剂具有较低的低血糖风险，可用于肾功能障碍，而其他口服药物如GLP-1受体激动剂(副作用:体重减轻、胃肠道问题)、噻唑烷二酮类(副作用:心力衰竭、骨折)和磺脲类(副作用:低血糖)最好避免(2019. Diabetes Care 2019; 42 (suppl 1): S139–47)。如果需要，最好每天给予胰岛素治疗一次，并定期评估和调整在在此类监测期间的不同时间，可能需要做出决定，要么停用药物以抵消多药治疗的风险，要么减少治疗以降低血糖控制的严格程度（J Diabetes Complications 2018; 32: 444–50; J Clin Endocrinol Metab2019; 104: 1520–74; 2019. Diabetes Care 2019; 42 (suppl 1): S139–47）。这些指南对于糖尿病医生、内分泌医生和内科医生了解何时考虑糖尿病治疗非常重要。CK注15：管理4-糖尿病认知功能障碍的预防和治疗
一旦确诊糖尿病患者存在认知功能障碍，其特定治疗管理可能与其他非糖尿病患者相似。在患有严重神经认知障碍(如痴呆)的患者中，这种治疗可能包括认知增强剂，如胆碱酯酶抑制剂(如多奈哌齐、利伐斯的明或加兰他敏)或N-甲基-D-天冬氨酸拮抗剂。这些药物用于治疗阿尔茨海默病痴呆患者已有20多年的历史，尽管其临床获益可能很小，但其安全性特征在少有合并症的患者中是合理的（J Am Geriatr Soc 2018; 66: 170–78）。值得注意的是，这些药物的处方应在综合支持计划的背景下进行，而不是作为独立治疗，无论是否患有糖尿病。迄今为止，尚未证明针对淀粉样蛋白或tau蛋白的疾病修饰剂在阿尔茨海默病相关痴呆的3期临床试验中有用。轻度神经认知障碍(如轻度认知功能损害)不是药物治疗的适应症，但需要仔细随访，以确保及时发现严重神经认知障碍的进展。在已确诊的严重神经认知障碍患者中，锻炼方案可以改善日常生活活动，而不是认知功能（Cochrane Database Syst Rev 2015; 4: CD006489），但综合物理和认知训练有望改善轻度或严重神经认知障碍患者的认知、情绪和日常生活活动（Ageing Res Rev 2017; 40: 75–83）。除考虑这些治疗外，解决受影响者的护理需求同时考虑护理人员面临的问题也很重要。在考虑认知状态和情绪后，安全和挑战性行为问题往往是最重要的需解决问题，特别是在患有严重神经认知障碍的患者中（Age Ageing 2019; 49: 52–56）。对于保留良好认知功能的2型糖尿病病患者，预防认知障碍很重要。糖尿病始终与偶发痴呆有关，因此，它已成为一种可能为预防痴呆提供线索的风险因素（Lancet Neurol 2014; 13: 788–94）。目前尚不清楚，通过改变生活方式以及降低血压和胆固醇水平来降低心血管风险因素，是否有可能降低糖尿病患者与普通人群中无糖尿病患者相比认知功能障碍的风险（Lancet Neurol 2014; 13: 788–94）。在有卒中病史的患者中，抗血小板或抗凝剂的二级预防可能会预防进一步的卒中，从而降低进一步认知功能障碍或痴呆的风险。然而，没有针对糖尿病的医学治疗被证明能够降低糖尿病认知功能障碍的风险——这是一个具有未来研究潜力的领域。尽管良好的血糖控制可降低糖尿病相关并发症的风险（BMJ2000; 321: 405–12），但尚不清楚其是否可预防或治疗认知功能障碍。ACCORD MIND亚组研究的结果报告了标准和强化治疗策略的相似认知表现，强化治疗组的死亡率更高，可能是因为严重低血糖的风险增加（Lancet Neurol 2011; 10: 969–77.）。在将之前的研究再延长47个月的ACCORDION MIND研究中(Diabetologia 2017; 60: 69–80.)，两组之间的认知表现和总脑容量没有差异。这些阴性结果得到了其他大型随机试验（J Neurol Sci 2012; 314: 71–77；Diabetologia 2009; 52: 2328–36）和五项随机对照试验的荟萃分析(n=24 297)的支持（Endocr Connect 2015; 4: R16–24）。尽管胰岛素信号传导和胰岛素抵抗被认为是糖尿病和认知功能障碍之间的联系机制，但该领域的观察性研究结果尚不明确。五项基于人群的汇总队列研究的结果显示，二甲双胍在2型糖尿病病患者中的使用与认知功能、痴呆患病率或脑结构测量值之间没有关联（PLoSOne 2019; 14: e0212293）。同样，在痴呆与磺酰脲的使用(单独使用（PLoS One 2019; 14: e0212293；J Am Geriatr Soc 2012; 60: 916–21）或与二甲双胍联合使用)之间也没有发现关联（LoS One 2019; 14: e0212293；J Alzheimers Dis 2011;24: 485–93.）。在动物研究中，GLP-1R激动剂和DPP-4抑制剂已显示可改善突触可塑性并减少炎症（Nat Med 2003; 9: 1173–79；Behav Brain Res 2009; 205: 265–71；J Neurosci 2011; 31: 6587–94.）。在对帕金森病患者进行的一项小型临床试验中（Lancet 2017; 390: 1664–75），GLP-1R激动剂-艾塞那肽可延缓人类认知能力下降；然而药物疗效尚未确定。在最近对1545名2型糖尿病患者进行的CARMELINA-COG亚组研究中，DPP-4抑制剂利格列汀在2-5年内未影响认知功能减退（Diabetes Care 2019; 42: 1930–38；BMC Neurol2018; 18: 7）。类似和其他糖尿病药物的进一步试验正在进行中，结果尚未公布。关于胰岛素治疗，ORIGIN研究的结果显示（Lancet Diabetes Endocrinol 2014; 2: 562–72），6年后胰岛素组和ω-3脂肪酸组之间的认知功能相似，在该研究中，将患有血糖异常的患者随机分配到长效胰岛素组、ω-3脂肪酸组或标准护理组。胰岛素调节障碍发生在2型糖尿病早期，也可能发生在痴呆中，因此是改善认知功能障碍风险的潜在治疗靶点（Arch Neurol 2012; 69: 29–38; Nat Rev Neurol 2018; 14: 168–81）。尽管鼻内胰岛素已显示出改善轻度至中度痴呆患者认知的一些前景，但尚未显示临床益处，进一步的试验正在进行中。总体而言，糖尿病药物是否能改善认知功能障碍的风险仍不清楚。增加胰岛素敏感性或改善大脑葡萄糖摄取的药物(如鼻内胰岛素、二甲双胍和GLP-1受体激动剂，单独使用或联合使用)是值得进一步研究的药物。
CK注16：此领域未来研究方向
深入了解病理生理学
临床试验侧重于认知、功能结局和生活质量
在2型糖尿病病患者中定义认知功能障碍高危人群，并确定潜在的人群特异性治疗目标
糖尿病和认知功能障碍干预研究结局指标的国际协议/共识
在临床环境中识别和检测传统和新型药物，重点是安全性
在人群中实施生活方式干预(如锻炼、饮食)
影响糖尿病和认知的专项健康服务
未来的工作还应包括1型糖尿病患者，他们在认知功能障碍的风险和机制方面还有许多需要了解的地方。2017年1型糖尿病和痴呆的系统综述更详细地探讨了这种关联（J Alzheimers Dis 2017;57: 29–36），并强调需要对1型糖尿病患者进行长期前瞻性研究，以检查从儿童期到成年期及以后的认知功能障碍和脑变化轨迹，以及可能导致这些变化的代谢和心血管机制。
CK注17：一点遗憾和建议
糖尿病认知功能障碍走向临床的重要一步是内分泌医生起始应用各种简易量表进行筛查，但一个障碍是不能轻松获得各个量表。在本共识中罗列了一些重要量表的特点，但并未直接提供量表内容；建议可提供量表作为附件或提供中文链接以供下载应用，或另起始一篇综述详细描述各量表在糖尿病患者筛查认知障碍的研究，同时提供量表标准内容供临床医生参考。走出这重要的一步。共识执笔者 杨雁，华中科技大学同济医学院附属同济医院内分泌科，武汉430030，Email：yangyan@tjh.tjmu.edu.cn共识参与讨论专家名单（按姓氏拼音排序） 毕长龙（中山大学附属第八医院内分泌科）；陈慧玲（中南大学湘雅医院内分泌科）；付麒（南京医科大学第一附属医院内分泌科）；谷秀兰（乌海市人民医院内分泌科）；何钊（山东大学附属省立医院内分泌科）；侯新国（山东大学齐鲁医院内分泌科）；贾红蔚（天津医科大学总医院内分泌科）；赖亚新（中国医科大学附属第一医院内分泌科）；李树法（青岛大学附属医院内分泌科）；廖志红（中山大学附属第一医院内分泌科）；鹿斌（复旦大学附属华山医院内分泌科）；卢琳（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院内分泌科）；陆志强（复旦大学附属中山医院内分泌科）；罗玮（青海省人民医院内分泌科）；吕雪梅（西藏自治区人民医院内分泌科）；潘红艳（深圳大学总医院内分泌科）；钱春花（同济大学附属上海市第十人民医院内分泌科）；孙侃（中山大学孙逸仙纪念医院内分泌科）；孙宇（山东大学齐鲁医院内分泌科）；谭兴容（西南大学附属医院重庆市第九人民医院内分泌科）；王少华（东南大学附属中大医院内分泌科）；王艳荣（北京大学第三医院内分泌科）；温俊平（福建省立医院内分泌科）；吴红花（北京大学第一医院内分泌科）；杨雁（华中科技大学同济医学院附属同济医院内分泌科）、姚斌（中山大学附属第三医院内分泌科）、郁金泰（复旦大学附属华山医院神经内科）；余学锋（华中科技大学同济医学院附属同济医院内分泌科）；曾朝阳（宜昌市中心人民医院内分泌科）；张健（齐齐哈尔医学院附属第二医院内分泌科）；张旻（华中科技大学同济医学院附属同济医院神经内科）；张烁（复旦大学附属华山医院内分泌科）；赵家军（山东省立医院内分泌科）；庄向华（山东大学第二医院内分泌科）
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