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CK注：国内的糖心共识刚发布不久，作为参与者，深知不同学科间对于同一领域的分歧，而共识也是在分歧的讨论中逐渐形成。下面的链接是共识中的一小部分： 共识过程中的分歧似乎再现了ADA/EASD指南和ESC指南之间的差异；包括积极推进某些降糖外有额外获益的降糖药物的地位；二甲双胍的地位等等。推荐国内的糖心共识，看了上面链接部分内容的同行估计已经有所体会，全是干货： 下文讨论ADA/EASD和ESC共识或指南的共同点和差异。 临床争议｜2020 2型糖尿病治疗中新药物 指南推荐和定位 编译：陈康 在心血管风险较高的2型糖尿病患者中进行的心血管结局试验，使医务人员对GLP-1RA和SGLT2i降低心肾事件有效性的认识取得显著进展。2019年，美国糖尿病协会(ADA)、欧洲糖尿病研究协会(EASD)和欧洲心脏病学会(ESC)发布此类患者管理的最新推荐，之后2020年中国糖尿病指南发布。一个顾虑是，内分泌医生（ADA/EASD内分泌学家共识报告以及中国2020年指南）与ESC心脏病学家指南之间存在差异，在国内的多学科共识过程也存在分歧，比如最新发布的心内科/内分泌科联合共识：【标准与讨论】糖尿病患者合并心血管疾病诊治专家共识，其共识过程即是如此，心内科专家较为激进，而内分泌专家略显保守，其所引发的持续讨论会可能会导致临床惰性，从而带来的结果可能在实践上否定两个学科所提倡的对2型糖尿病伴心肾疾病患者的循证治疗。 2018和2019ADA/EASD分别发布和更新了共识报告
2019年发布ESC/EASD指南 2020年发表于Lancet DE的文献，召集来自“ADA-EASD共识报告撰写小组的部分成员，求同存异，提出一个综合框架，该框架包含了ESC和ADA/EASD提出的管理方法中所包含的观点。也支持，需要采取协调行动，以确保有指征的2型糖尿病、心血管疾病、心力衰竭或慢性肾病的患者，能够恰当的使用SGLT2i或GLP-1RA进行治疗。该过程起始应独立于背景治疗、当前血糖控制或个体化治疗目标。 介绍 2型糖尿病是一种复杂的代谢性疾病，其特征是存在高血糖，可导致微血管和大血管并发症的发生。总体而言，2型糖尿病患者患心血管疾病的风险增加了2-3倍，在出现慢性肾功能损害时会进一步扩大（Diabetologia 2008; 51: 1639–45；QJM 2015; 108: 127–34）。除了动脉粥样硬化性心血管疾病外，2型糖尿病患者心力衰竭的风险也增加，这与并发症发生和死亡率的进一步增加有关（Circulation 2018; 138: 2774–86）。已经表明，血糖控制能有效降低视网膜病等微血管并发症的发生率和恶化，但对大血管并发症和心力衰竭的发生充其量有轻中度影响（Lancet 1998; 352: 837–53；NEJM 2008; 358: 2560–72），在血糖控制方面的治疗创新似乎对这些并发症和心力衰竭效果很有限（Lancet Diabetes Endocrinol 2015; 3: 356–66）。 然而，在过去十年中，几项大型心血管结局试验提供了两类药物在降低心血管高危2型糖尿病患者心肾事件方面的疗效数据：
2019年，美国糖尿病协会(ADA)、欧洲糖尿病研究协会(EASD)和欧洲心脏学会(ESC)针对该患者组的这些药物处方发布了强力推荐（DC 2018; 41: 2669–701；DC 2020; 43: 487–93；EurHeart J 2020; 41: 255–323）。内分泌专家关于ADA/EASD的共识报告中的建议与心脏病学家ESC指南(Eur Heart J 2020; 41: 255–323)中的建议之间的差异已被广泛讨论和辩论，争论在很大程度上集中于如何定义风险程度以及二甲双胍作为一线治疗的作用（关于二甲双胍一线地位的争论讨论，可见公众号内链接：）。在过去5年中，有越来越多的临床证据表明，SGLT2i和GLP-1RA可使2型糖尿病患者有心血管获益，而接受这些药物治疗的患者仍然数量不足，这一点令人十分担忧（DOM 2019; 21: 1576–84；DC 2020; 43: 921–24）。 一个顾虑是，这些关于特定建议之间差异的讨论，以及与医疗保健报销相关的监管问题和限制，已导致临床惰性，影响到患者合理治疗。更新后的《ADA-EASD共识报告》（DC 2020; 43: 487–93）和《ESC指南》（Eur Heart J 2020; 41: 255–323）中的部分写作小组成员召开了会议，以寻找共同点并探索整合双方工作的机会。在此，本文提出一个综合框架，该框架涵盖了ESC指南和ADA-EASD共识报告中关于2型糖尿病不同管理方法的观点，是在两个撰写小组成员进行圆桌讨论后形成的。会议呼吁和鼓励医学界将源自大型研究并在ESC指南和ADA-EASD共识报告中采用的证据应用于临床实践。 SGLT2i的证据 在五项安慰剂对照的2型糖尿病患者心血管或心肾结局试验中，研究了SGLT2i对心血管终点的影响，为改善心血管和肾并发症提供了一致、有力的证据。EMPA-REG结局试验中恩格列净（NEJM 2015; 373: 2117–28），和CANVAS项目的卡格列净（NEJM 2017; 377: 644–57），显著降低了2型糖尿病伴心血管风险增加的患者人群中的三点主要不良心血管事件(3P-MACE，即心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中的组合) (表1)。 表1:使用SGLT2i治疗2型糖尿病的心血管结局试验 此外，在CREDENCE试验中（NEJM 2019; 380:2295–306），卡格列净显著降低了2型糖尿病伴慢性肾脏疾病患者的3P-MACE。在17160名2型糖尿病患者中进行的DECLARE-TIMI 58试验评估了达格列净与安慰剂相比对心血管的影响，该试验未显示3P-主要心血管不良事件的显著减少（NEJM 2018; 380:347–57）。然而，该发现可能是由于研究人群的心血管风险较低，有10 186名受试者(60%)没有流行的心血管疾病，但有多种风险因素。尽管研究人群包括已确定患有动脉粥样硬化性心血管疾病的患者，但使用埃格列净（ertugliflozin）进行的VERTIS CV试验未显示主要不良心血管事件显著减少（NEJM 2020; 383:1425–35）。 值得注意的是，在所有这些试验中，SGLT2i显示心衰致住院或心血管死亡的复合终点有令人信服的显著降低。SGLT2i对心力衰竭相关事件的有益作用已得到以下两项试验的支持：
在这两项研究中，与安慰剂相比，SGLT2抑制导致心力衰竭恶化或心血管死亡的复合终点显著降低，即使在没有2型糖尿病的个体中也是如此。 此外，尽管使用了不同的肾脏终点定义，但所有评估SGLT2i的研究均显示出对糖尿病肾病进展的保护作用。在心血管结局试验中，这些发现是次要终点；然而，CREDENCE研究显示，在患有2型糖尿病伴慢性肾病的患者中，主要心肾复合终点（终末期肾病，血清肌酐倍增，肾脏原因引起的死亡，或心血管死亡）显著降低30%（NEJM 2019; 380: 2295–306）。此外，DAPA-CKD(一项针对慢性肾病伴或不伴2型糖尿病)患者的专项试验显示，主要复合终点（eGFR持续下降至少50%， 终末期肾病、肾脏或心血管死亡）显著降低，同时心血管死亡或心力衰竭住院率和全因死亡率降低，独立于糖尿病状态。 GLP-1RA的证据 GLP-1RA可以说是治疗2型糖尿病最有效的降糖药物和减肥药物之一。到目前为止，在一系列的七项心血管结局试验中，该类中的四种药物在3P-主要心血管不良事件复合结局的首次发生中显示出显著降低（表2）：
两种药物显示3P-主要不良心血管事件减少但未达显著性差异：
一种作用为中性，没有心血管损害或益处的证据：
试验结果的荟萃分析(56004名参与者)显示（Lancet Diabetes Endocrinol 2019; 7:776–85；Eur Heart J 2020; 41: 3346–58）：
表2:GLP-1RA治疗2型糖尿病的心血管结局试验。 2019年ADA-EASD和ESC建议 了解两组报告的编写背景很重要。 ADA-EASD共识报告（DC 2018; 41:2669–701；DC 2020; 43: 487–93；中文链接：
ESC指南（EurHeart J 2020; 41: 255–323。 ADA-EASD共识报告是基于对已发表的在特定时期(2014年1月至2018年2月)内对2型糖尿病进行药理学和非药理学干预的证据的结构化审查。然而，该审查未对证据进行正式分级，且针对的是欧美医务人员。ESC文件是一份指南，根据ESC标准对证据进行衡量和分级，在14个实践领域提出了138项推荐，主要针对欧洲执业医师(见表3)。 表3:ADA-EASD共识建议与ESC指南之间的重点差异 2型糖尿病伴已确诊动脉粥样硬化性心血管疾病
2型糖尿病不伴有动脉粥样硬化性心血管疾病
二甲双胍使用
2018年ADA-EASD共识关于2型糖尿病高血糖管理的报告建议，在2型糖尿病的情况下，确定的心血管疾病是使用GLP-1RA或SGLT2i治疗的有力指征（DC 2018; 41: 2669–701）。 在2019年更新中（DC 2020; 43: 487–93），《ADA-EASD共识》提出了几项进一步的建议。
2019年ESC型糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南（EurHeart J 2020; 41: 255–323；中文链接见前）建议，糖尿病患者应根据三种认可的心血管风险水平进行分类，并进行相应治疗，独立于基线HbA1c。
在中度风险患者中，ESC指南（EurHeart J 2020; 41: 255–323）建议应将二甲双胍视为一线治疗药物。 动脉粥样硬化性心血管疾病患者以及高危或极高危个体应使用SGLT2i或GLP-1RA进行治疗；如果这些患者的HbA1c值未达到目标值，则应添加二甲双胍。 应使用其他降糖药物进一步加强血糖控制，以降低微血管事件的风险。 ADA-EASD和ESC建议之间的差异 ADA–EASD共识的原始报告于2018年12月发表（DC 2018; 41: 2669–701），之后对一些较大的心血管和心肾结局试验进行了全面报告，包括REWIND(度拉糖肽,Lancet 2019; 394: 121–30)、DECLARE-TIMI 58(达格列净, NEJM 2018; 380: 347–57)、和CREDENCE(卡格列净, NEJM 2019; 380: 2295–306)。这些试验增加了证据，尤其是在有多种心血管风险因素的患者中，并提供了心血管和肾结局的主要结局数据以及HbA1c低于或等于目标范围的患者的数据。ESC指南于2019年9月发布(Eur Heart J 2020; 41: 255–323)，能够考虑这一额外证据。ADA-EASD共识于2019年12月进行简要更新(DC 2020; 43: 487–93)，已反映这些额外数据。 两份文件对风险群体的定义和考虑有所不同。更新后的ADA-EASD共识报告根据心血管结局试验中使用的纳入标准确定了特定的高危人群(DC 2020; 43:487–93)，而ESC指南使用了自己的心血管风险类别定义(EurHeart J 2020; 41: 255–323)，该定义经2016年ESC心血管疾病预防指南修订(Eur Heart J 2016; 37: 2315–81)，并纳入1型糖尿病患者。ESC对高心血管风险的定义是基于糖尿病持续时间加上一个附加风险因素(老年、高血压、血脂异常、吸烟或肥胖)，因此包括大多数2型糖尿病患者(DC 2020; 43:2034–41)。但是，很难判断该群体与招募参加心血管结局试验的参与者(如DECLARE-TIMI 58和REWIND)的反应有多密切。 降糖治疗在心血管保护方面的定位也有所不同。ADA-EASD共识报告优先考虑使用GLP-1RA，以减少已确诊动脉粥样硬化性心血管疾病患者和高危指标患者的主要不良心血管事件；而在慢性肾病或心力衰竭的患者中优选SGLT2i。ESC指南建议动脉粥样硬化性心血管疾病患者或心血管风险高或非常高的患者使用GLP-1RA或SGLT2i，但未区分特定亚组中类别的使用。 最受关注的差异领域是二甲双胍的定位（关于二甲双胍定位的内分泌医生意见见公众号内链接：温故知新 l 二甲双胍2019**）。在许多心血管结局试验中，患者接受二甲双胍作为基线治疗；然而，没有证据表明二甲双胍的存在可能影响结果(DOM 2020; 22: 631–39)。ADA-EASD共识保留二甲双胍作为2型糖尿病的基础治疗(DC 2020; 43:487–93)，但也指出这也许历史巧合，而非有真正的循证医学支持。 此外，共识报告强调，在已确定存在动脉粥样硬化性心血管疾病、慢性肾病或心力衰竭高风险的患者中，无论HbA1c如何，均应在治疗方案中添加GLP-1RA、SGLT2i或两者兼有。相比之下，ESC指南取消了对患有动脉粥样硬化性心血管疾病或心血管风险高或非常高的未接受过药物治疗的患者以二甲双胍作为一线治疗开始的要求，更倾向于采用GLP-1RA或SGLT2i的初始治疗。 ADA-EASD和ESC建议之间的相似性 两份文件的主要共同点是：
两份文献均推荐二甲双胍作为新诊断的2型糖尿病的一线治疗药物；然而，ADA-EASD共识建议对所有新诊断的2型糖尿病患者采用此方法，而ESC指南则指出，在存在心血管疾病以及心血管风险高或非常高的患者中，应首先提供SGLT2i或GLP-1RA。这种差异并不像听起来那么大，因为ADA-EASD共识报告坚持认为，心肾疾病高危患者应接受SGLT2i或GLP-1RA治疗，独立于HbA1c。此外，大多数2型糖尿病患者进展迅速，需要联合治疗；因此，在ESC治疗方法的背景下，通常需要在诊断后不久将二甲双胍添加到初始SGLT2i或GLP-1RA治疗中。 对临床医生的行动呼吁 从临床试验结果和处方数据中可以明显看出，迫切需要向糖尿病患者及其医务人员提供明确的信息。目前，只有一小部分糖尿病伴心血管疾病患者接受GLP-1RA或SGLT2i治疗(DiabetesTechnol Ther 2019; 21: 702–12)，最令人惊讶的是，心脏病专家开出的这些可能挽救生命的药物处方非常少(1-5%)( DC 2020; 43: 921–24; J Am Coll Cardiol 2019; 73: 1596–98)。 ADA-EASD共识报告和ESC指南均对使用GLP-1RA和SGLT2i的几个令人信服的适应症达成一致，应在心脏病专家、内分泌专家、肾病专家、初级医务人员、药剂师、和其他医务人员中迅速在临床实践中贯彻。
值得注意的是，使用GLP-1RA和SGLT2i进行治疗并不意味着患者及其医务人员的工作已经完成。强调生活方式管理、达到适当的血糖目标以将微血管疾病风险和生活质量下降风险降至最低，以及全套降低心血管风险的策略，是所有显示GLP-1RA和SGLT2i获益的相关试验中实施的基础治疗。此外，需要一种综合的患者治疗方法，让具有糖尿病、心血管疾病和慢性肾病背景的临床医生参与进来，以实现整体护理的个体化，并协调这些药物类别的使用。 结论 UGDP试验是改善糖尿病患者心血管结局的首次尝试，其研究结果被报道以来，已经过去了50多年(JAMA 1971; 218: 1400–10)。该试验的结论是，仅通过改善血糖控制不太可能改善大血管结局。后来的研究，如UKPDS试验(Lancet 1998; 352: 837–53)，在很大程度上支持了这一观点，但认为良好的血糖控制似乎能在10-15年间产生代谢记忆并改善心血管结局。这些发现与所报告的视网膜病变发展相关的发现形成鲜明对比，诸多研究一致显示血糖控制可改善视网膜病变的风险。总之，以血糖为中心的血管并发症观点适用于视网膜病变，但不足以预防和治疗糖尿病大血管病变。这一争论基本结束。现在应是采取行动的时候，通过诊治相关专业人员的协作，确保心肾风险高的糖尿病患者从GLP-1RA和SGLT2i获益。 全文约8500字 陈康2021.06.30 内分泌代谢病疾病 @CK医学 内分泌代谢病知识架构 @CK医学 内分泌代谢病分级诊疗 @CK医学
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