CK注：有些很有希望的前沿领域，国外的做法是抢先把规范共识拿出来，建立相应的分支机构或独立结构进行管理和协作，系统的判断该领域的问题和协作方式，协调各方利益。这种做法有利于集中力量办大事，减少重复建设，也客观上造成后来者难于再主导或引领相关领域的进展，这恰恰是国内专业领域的短板。当前国内利益驱动的短视行为盛行，同一个临床问题被反复低质量的研究比比皆是，浪费巨大的资源反而结果不能得到普遍认可，而某些临床问题很重要但因为看不到利益而迟迟得不到解决。如何在一个专业领域做中长期的布局和规划，我们应该学习什么？从精准医学的概念到做该领域的引领者，看看ADA和EASD做了什么？概念-原理-体系-目标-责任.......如何一步一步制定标准？
未来篇：
指南共识｜2020｜临床内分泌未来篇 糖尿病精准医学 ADA/EASD共识报告 编译：陈康
摘要医学、人类生物学、数据科学和技术进步的融合，使得对“糖尿病”表型有更深入的理解。世界各地的人群对这种疾病有了更多的了解，阐明不同人群中糖尿病表现形式、患病率以及最佳治疗方法存在差异。与此同时，还专注于开发工具，将精准医学应用于多种条件下。本共识报告介绍了美国糖尿病协会(ADA)与欧洲糖尿病研究协会(EASD)合作开展的糖尿病精准医学倡议，包括： 就精确诊断和精准治疗学(包括预防和治疗)领域发表专家意见，并强调在全球范围内实施精确糖尿病医学(具有更好的治疗和结局)的主要障碍和机遇。精确诊断已经可行和有效的情况(即单基因形式的糖尿病)，同时讨论了复杂形式糖尿病的精确诊断在全球实施的主要障碍。精准治疗的情况与此类似，其中适当的治疗通常会随着时间而改变，这是由于糖尿病在个体患者中的演变方式。本共识报告描述精确糖尿病医学的基础，同时强调了实现其潜力仍需做的工作。结合随后的详细循证综述，这将为糖尿病精准治疗提供路线图，帮助改善所有糖尿病患者的生活质量。
糖尿病精准医学的基本原理
医学实践以个人为中心。从一开始，医生就对患者进行检查，确定其体征和症状，将其与当时可用的医学知识进行关联，识别出符合某一类别的模式，并基于通过经验尝试和错误积累的实践智慧，采用最适合当前情况的特定治疗。因此，精确医疗的概念并不新颖，通常定义为在适当的时间为适当的患者提供适当的治疗。发生了根本性变化的是，现在可以通过以下方式来表征和理解人类生物变异的能力: 评估遗传和代谢状态， 利用数据为疾病类别提供信息， 根据特定病理条件做出科学指导的预防和治疗决定。
将这些与可通过收集这些测量值的数字设备和技术获得的生活方式和环境的详细信息以及从电子病历中提取的数据相结合，可为优化糖尿病医学提供无与伦比的机会。 糖尿病是通过高血糖症的存在来诊断的，高血糖症高于使微血管终末器官并发症发生的阈值血糖浓度。然而，高血糖症是许多病理生理过程的结果，这些过程往往会出现多年，并集中于胰腺β细胞无法分泌足够的胰岛素来满足靶组织的需求。在临床实践中，1型糖尿病(T1D)可通过β细胞的自身免疫破坏检测到绝对胰岛素缺乏，占所有糖尿病病例的10%。鉴于外源性胰岛素给药的治疗要求，诊断T1D对生存至关重要。然而，不太常见的是，高血糖症可能源于单个基因功能的遗传或从头丧失(de novo loss，例如单基因糖尿病，占在儿童或年轻人中诊断的所有糖尿病的2-3%)。胰腺炎、器官移植后、妊娠期或囊性纤维化也可导致糖尿病。然而，大多数糖尿病个体可能被诊断为2型糖尿病(T2D)，其包括一个或(更常见的)多个生理途径(例如β细胞功能不全、脂肪堆积或错误分布（miscompartmentalization）、炎症、肠促胰岛素抵抗、胰岛素信号传导功能障碍)。 当前寻求全面评估生物学不同周曦的现代能力，促进了研究个体患者以推断一般原则的方法，从中选择不同（离散）的治疗计划。这些轴系包括： 发育/代谢背景、 基因组变异、 将基因标记为在组织中活性或受抑制的染色质信号、 表达转录物、 疾病生物标志物 生活方式/环境风险因素知识的增加。
适当查询（interrogate）“大数据（big data）”所需的计算能力和分析方法的平行进步，正在推动可能从根本上改变医学实践的见解。然而，此时，单个医生往往缺乏将这些见解纳入医疗决策所需的时间和培训。因此，将快速积累的新知识转化为实践，需要仔细的评估和完善转化策略，包括专家培训、教育和政策思考。 未能充分了解糖尿病背后的多种分子和环境过程，以及无法确定在个体患者中引发糖尿病的病理生理机制，会限制预防和治疗该疾病的能力。即使在财政和科学资源最丰富的国家，公共卫生战略也一直在努力减缓这一流行病。药物治疗包括美国FDA目前批准的12种不同的药物类别，充其量只能控制血糖和改变病程，但不能治愈或缓解疾病。此外，这些药物的处方有时基于非医学考虑(成本、副作用、患者意愿或合并症)，可能会忽视生物学机制。因此，在全球范围内，越来越多的人患有糖尿病，并进展发生并发症，从而产生重大的医疗负担和费用。 然而，有几个理由让这一领域抱有希望。 首先，可以表征由单基因缺陷引起的糖尿病，并且靶向治疗特别有效(1，2)。 其次，胰岛自身抗体生物标志物和基因组风险已将自身免疫性糖尿病与其他形式的疾病区分开来(3，4)，从而有助于免疫干预试验和植入前监测，以降低严重并发症的风险，并有助于检测环境触发因素(5)。 第三，多种生物标志物和遗传变异体已被证明可改变T2D病的风险，揭示出先前未被怀疑的生物途径，并提供了新靶点。 第四，T2D已被证明是多种条件和过程的复杂组合，由过程特异性亚组定义，在特定途径中具有极端风险负担的个体居住在这些亚组中，并且对其而言特定的治疗方法可能是最佳的(6)。 最后，现在已有工具、资源和数据来确定药物反应的生物学和生活方式/环境预测因素，如通过各种临床结果所测量的(7)。
糖尿病倡议中的精准医学（PMDI）
基于减轻全球糖尿病巨大且日益增长的负担的承诺，精确糖尿病医学的想法正在获得动力。为解决这一问题，美国糖尿病协会(ADA)与欧洲糖尿病研究协会(EASD)合作，于2018年发起了糖尿病精准医学倡议(the Precision Medicinein Diabetes Initiative，PMDI)。PMDI随后与其他组织(美国国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所[NIDDK]和JDRF)合作。 PMDI的任务是通过专家咨询、利益相关方参与和对可用证据的系统评估，就用于糖尿病诊断、预后、预防和治疗的精确药物的可行性和潜在实施达成共识。执行这一任务是为了让糖尿病患者拥有更长、更健康的生活。 PMDI专注于评估证据、促进研究、提供教育和制定糖尿病精准医学应用指南。2019年ADA科学会议(于2019年6月举行)主办了一次以精准医学为重点的研究研讨会，随后举行了PMDI利益攸关方会议(于2019年10月举行)，来自世界各地与精准糖尿病医学相关领域的专家出席了会议。PMDI研讨会在2020 ADA科学会议和EASD年会期间扩展精确糖尿病医学的主题。在未来几年，将科学转化为实践的教育方法将成为一系列研究生教育研讨会的目标。一个专注于精确糖尿病医学的全球临床研究网络，以及其他教育和信息传播活动也正在计划中(见图1了解主要目标概述)。 图1 PMDI活动 
ADA/EASD PMDI共识报告是第一份此类报告，其基础工作的目的是定义相关术语(BOX 1)，并审查糖尿病诊断和治疗(预防和治疗)的当前状态，包括关键机会领域和需要进一步询问的地方(BOX 2-4)。重点在于阐明糖尿病的病因异质性，这涉及多种方法的结合，包括风险因素、生物标志物和基因组学的同期检测，以及生活方式和药物干预。单基因糖尿病是精准糖尿病医学已被证明可行并得到实践的少数领域之一(如在最近的Diabetes Care编辑专家论坛上所讨论的；M.C.rider，个人交流)。此首份共识报告并未寻求广泛探讨精准医学在糖尿病并发症中的作用，而这是未来评估的一个主题。此外，此处不讨论糖尿病数字设备技术，因为ADA/EASD共识联合报告中对此进行了论述(8，9)。将发布第二份PMDI共识报告，记录系统证据审查的结果，重点是精确诊断和精准治疗(预防和治疗)。 BOX 1 定义 精确诊断：涉及细化糖尿病诊断的特征，以实现治疗优化，或使用关于个人独特生物学、环境和或背景的信息提高预后清晰度。 精确诊断可能涉及将诊断分型子类更为精细，如MODY中的情况，或利用概率算法帮助细化诊断而非分类。 无论是为预防还是为治疗，精准治疗的成功往往需要仔细诊断。需要定义人群亚组，在这种情况下将可应用有针对性的干预措施；在试图确定疾病进展是否已经减轻的情况下也是如此。 精确诊断可以概念化为有着多阶段的路径，而非单一步骤。诊断阶段包括1)基于流行病学的患病率评估，包括年龄，或糖尿病诊断时的年龄、性别和祖先；2)基于临床特征的概率；3)根据1)和2)解释的诊断测试。精准医学中的诊断是基于概率的决策，通常在疾病自然史的特定时间点做出，既不是绝对真理，也不是永久状态。
精准治疗学：包括使用个体化独特的生物学、环境和或背景信息定制医疗方法，以预防或治疗疾病(参见下文“精准预防和精准治疗”)。 精准预防：包括利用个人独特的生物学、环境和或背景信息，确定其对健康干预措施和风险因素的可能反应和或监测疾病进展。 精准药物：是指利用个人的独特生物学、环境和或背景信息，指导选择有效治疗，以实现预期的治疗目标或结果，同时减少不必要的副作用。 精确预测：侧重于使用患者独特的生物学、环境和或背景信息，提高预测患者疾病相关结局的精确度和准确度。 精确监测：可能包括对生物标志物(如持续葡萄糖监测)、行为(如体力活动)、饮食、睡眠和精神生理应激的详细评估。 使用数字应用程序、皮肤或皮下传感器、可摄入传感器、血液分析等可实现精确监测。 通过精度监控获得的数据的智能处理、集成和解释是成功的关键决定因素。 精确监测对于精准预防(例如在T1D中)、精确诊断(例如，其中诊断基于时变特征)和精确预测(例如，其中疾病轨迹是关键结果发展的信息)可能是有价值的。
BOX 2 精准诊断:背景、实施障碍和研究不足 1型糖尿病。最佳诊断结果取决于整合所有诊断模式，而非单独依赖既往患病率、临床特征或检测结果。出现初始胰岛自身抗体的年龄和自身抗体的类型(例如，ICA512、胰岛素、GAD和ZnT8中的四种主要抗体中的哪一种)可能对确定T1D的病因亚型很重要。目前已知T1D的大部分遗传风险，T1D遗传风险评分(T1D-GRS)的敏感性和特异性均超过80%。尽管如此，在T1D总体患病率较低的患者人群中，如诊断出糖尿病时年龄> 50岁的患者，高T1D-GRS值的阳性预测值较低。当T1D-GRS结合临床特征和胰岛自身抗体时，可能证明最有用。目前，还没有一种基于免疫的检测方法在用于诊断时具有足够的可再现性和稳健性。
2型糖尿病。基于诊断时聚类分析的分类可提供对可能的疾病进展、并发症风险和治疗反应的见解，这为T2D病的亚分类提供了一种激动人心的方法。目前，T2D的可用遗传数据没有足够的预测准确性来替代现有的描述方法。尽管使用遗传数据对T2D病进行亚分类可提供关于该病病因过程的信息，但迄今所述方法(6，101)并不用于对T2D诊断进行亚分类，现有遗传数据也不足以满足大多数T2D病患者的这一目的。治疗反应和进展可根据临床特征预测 (137)。使用临床特征诊断T2D病的优势在于其可广泛获得且容易获得(如性别、BMI、HbA1c)；然而，一个潜在的限制是它们可能随时间变化。
实施障碍。针对T1D和T2D提出的聚类方法面临的几个重要转化障碍之一是，诊断时需要空腹C肽测定，而这在临床实践中并未常规进行，并且C肽测定的可靠性在实验室之间存在很大差异(41)。另一个限制是，用于定义这些聚类的生物标志物根据病程或其治疗而随时间变化，使得该方法只能应用于新诊断的个体，而不能应用于发病前数年的个体或全世界数百万患有长期糖尿病的人。此外，T2D目前的集群方法需要对连续分布的数据进行分类，这通常会导致效能损失。因此，这些方法不能产生良好的预测准确性，而这恰恰是精准医学的主要期望，但随着方法的完善，这种情况可能会改变。
研究不足。基于有限的理想检测和病因的不确定性，需要在T1D和T2D进行更多研究，以定义亚型并确定最佳的介入和治疗方法。
BOX 3 精准预防:背景、实施障碍和研究差距 1型糖尿病。在T1D中，精准预防主要是指优化监测方法，便于早期发现和治疗。大多数T1D预防试验无效的原因可能包括未能考虑个体独特的T1D风险特征(如遗传易感性)及其对预防药物的独特反应(免疫治疗或饮食干预)。不考虑儿童的独特遗传特征，旨在预防1型糖尿病的干预措施(如饮食干预或免疫治疗)不太可能成功。因此，T1D的精准预防可能涉及高危人群分层和创新监测技术。2型糖尿病。T2D有许多预防途径；因此，精确方法的可能性是广泛的，可能通过饮食调整。迄今为止，T2D的预防主要针对糖尿病前期患者。为了具有成本效益，可能有必要对糖尿病前期人群进行分层，以便只有具有附加相关风险因素的人群才是预防性干预的重点。相关风险因素可能包括生活方式、社会经济地位、家族史、种族和或某些生物标志物概况(包括遗传学)。实施障碍。精准预防的有效实施将需要适当可用的技术，公众有意愿接受该方法，并且那些最需要的人可以获得精准预防计划。医生使用的沟通计划和患者对风险的感知应成为精准预防策略的重点。研究不足。实施糖尿病精准预防需要关键的研究领域的进展，包括确定对谁而言在线护理比面对面护理更有效，提供生活方式改变计划的工作人员类型，群体和或个人互动的影响，以及此类会议的频率。在如何最好地提供和维持生活方式改变方面也存在不确定性。此外，应强调识别表明对特定生活方式干预措施的可能反应(侧重于特定饮食、锻炼计划和其他行为因素)和对风险因素(如睡眠障碍、压力、抑郁、不良饮食、久坐行为、吸烟、某些药物和肥胖)的敏感性的概况。
BOX 4 治疗糖尿病的精准医学方法: 背景、实施障碍和研究短板 1型糖尿病。T1D现有的唯一治疗是胰岛素。长效和葡萄糖敏感胰岛素的研发正在改善T1D患者的健康和福祉，连续葡萄糖监测设备、胰岛素泵、闭环系统和人工胰腺方面的技术进步也是如此。 2型糖尿病。长期以来，人们认识到T2D病的病因、临床表现和发病机制具有异质性。然而，传统上，治疗性干预试验并未认识到这种差异。
如果诊断正确，单基因形式的糖尿病已经可以接受精准治疗。例如，HNF1A-MODY (MODY3)、HNF4A-MODY (MODY1)和ABCC8-MODY (MODY12)对磺脲类药物的降糖作用非常敏感。或者，GCK-MODY (MODY2)患者可停止不必要的治疗。
随着越来越多的人使用临床和分子表型、生理学和遗传学来绘制T2D病患者的病因空间图，这种对T2D病越来越精细的观察很可能会导致需要更精确评估和实施的治疗范式。遗传变异不仅可以捕获病因变异(即与糖尿病风险相关的遗传变异)，还可以捕获药物药代动力学(吸收、分布、代谢和排泄[ADME])和药物作用(药效学)的变异。
相比之下，“真正的”T2D病是一种常见的复杂疾病，其特征是有数千种病因变体，每一种都在较小程度上增加了糖尿病风险。因此，即使推导出过程特异性多基因风险评分(其中病因学途径上的所有变体被组合以增加权重)，仍不确定是否将鉴定出高度预测T2D药物结果的遗传变体。 实施障碍。当前和不断增加的糖尿病负担不是来自西方白人，而是来自其他族裔群体，尤其是南亚和东亚人。然而，这些人群在临床试验中代表性不足，尤其是在试图了解药物疗效差异时。 因为糖尿病表型可能因民族而显著不同，所以并发症和药物治疗结果可能因人群而异。许多在精准医学领域获得成功的方法产生了大量的数据集，这些数据集的存储非常麻烦，需要强大的计算服务器来进行分析。 考虑到需要评估治疗的亚组众多，为满足监管机构当前预期的精准治疗进行适当设计的临床试验可能比较困难。评估过程可能需要创新的临床试验和真实世界的证据。 以清晰、简洁和临床相关的方式向患者传递有关遗传(和其他'组学’检测的复杂信息，需要对医疗服务提供者进行适当的培训。 研究短板。在药物结局方面，迫切需要超越早期血糖反应，检查心血管结局和死亡率方面的反应变化，尤其是较新药物，如SGLT2i和GLP-1RA，重点关注特定患者亚组。在接受这些药物治疗的患者中，识别严重不良事件的预测标志物(尤其是遗传标志物)是另一个迫切需要更多关注的领域。 需要更好地了解糖尿病的病理生理学，以了解新的治疗靶点
由创始组织ADA(L.P .)和EASD (J.J.N .)的代表以及该倡议的两位共同主席(P.W.F .和S.S.R .)组成的执行监督委员会负责PMDI的治理。执行监督委员会负责确保PMDI活动的执行。PMDI的领导和指导由PMDI指导委员会成员提供，该委员会目前由来自美国(W.K.C .，J.C.F .，J.M.N .)和欧洲(A.T.H .，M.I.M .，E.R.P.)的精准糖尿病医学学术领袖、NIDDK (C.G.L .)的代表以及执行监督委员会成员(L.P .，J.J.N .，P.W.F .，S.S.R .)组成。指导委员会负责为PMDI活动提供指导，致力于开展精准糖尿病医学教育，起草共识声明，并建立利益/工作组以实现其使命。执行监督委员会和指导委员会在PMDI工作队的旗帜下密切合作。指导委员会的成员将扩大到包括来自世界各地和与精确糖尿病医学主题相关的多个专业领域的专家。
该共识报告的工作始于2019年10月在马德里举行的利益攸关方会议。会议包括陈述和圆桌讨论。会议结束时，举行了一次由PMDI工作队和利益攸关方参加的写作小组会议，以确定共识报告中应涉及的内容。会后，PMDI工作组通过双月通话和电子通信达成了共识。工作组之外的相关专家被要求根据需要提供章节。共识报告随后由该领域的专家和创始组织的临床委员会进行同行审查。然后，将该报告提交给DiabetesCare和Diabetologia，以便同时发表。
精准糖尿病医学:内涵和范畴（是什么，什么不是）
精准糖尿病医学是指通过集成多维数据，考虑个体差异，优化糖尿病的诊断、预测、预防或治疗的方法(BOX 1)。与标准医学方法的主要区别在于使用复杂数据来表征个体的健康状况、易感性、预后和可能的治疗反应。精准医疗还专注于识别虽有诊断但不需要治疗(或所需费用低于常规处方)的患者。这些数据可能来自传统来源，如临床记录，也可能来自“大数据”资源，如来自大量患者的个人病历；从设备获得的地理移动模式；行为检测 (例如用于锻炼和睡眠评估的活动描记法)；可吸收、皮下或可佩戴传感器(例如用于血糖监测)；以及基因组和其他“组学”数据。患者偏好、以患者为中心的结果、成本效益和共享决策的整合将指导如何制定和应用精准糖尿病药物。 有几个术语有时与精准医学可互换使用，包括“个体化医学（“personalized medicine）”、“个性化医学（individualized medicine）”和“分层医学（stratified medicine）”。2020年ADA糖尿病医疗护理标准(ADA SOC)非常强调糖尿病医学的个体化，强调“临床医生只关心患者，而非人群”(10) (pS2)。这反映在症状学、表现、行为、偏好、社会环境、对治疗的反应、合并症或临床病程方面对个体差异的认识。要使精准糖尿病药物发挥作用，它必须针对个人定制。因此，ADA SOC会指导临床医生根据每位患者的特征、情况和偏好调整指南，包括患者的食物安全、住房和财务稳定性。在PMDI的情况下，其不被视为精准药物；相反，将知识转化为实践过程中的最后一步是个体化(或个体化)医学。相比之下，精准(或分层)医学强调根据具有相似特征的人群分组定制诊断或治疗(预防或治疗)，从而在最大限度提高疗效的同时最大限度地减少错误和风险。精准糖尿病医学包括使用先进技术或考虑患者特征如何影响检测可靠性来监测疾病进展。精准糖尿病医学的应用可以显著减少诊断误差(图2)、治疗(图3)、预后(图4)流程。例如，对大组纵向临床数据查询可以识别疾病亚型，并将患者与具有相似疾病特征的其他患者进行匹配；通过对治疗效果和结果的了解，通过与相似分组的一致性，将出现对该患者更精准预后和治疗的优化(BOX1 和图3和4)。 图2 精准诊断 
图3 精准治疗 
图4 精准预测 
精准诊断
精准诊断的要求是什么？精准诊断(BOX 2)对患者进行子类细化，以成功应用精准医学方法(图2)。这将有助于将精准预防策略和治疗方案与面临糖尿病风险或被诊断糖尿病患者相匹配。理想情况下，精准诊断测试应 稳健(实验室内和实验室间的高重测可靠性)； 能够定义给出疾病病因、预后和治疗反应的见解的离散亚组； 可广泛获得； 易于执行，具有公认的解释规范； 价格低廉(或至少具有成本效益)； 由监管机构批准。
精准诊断可以被概念化为一条经过各个阶段的路径，而不是一个单一的步骤。诊断阶段包括评估: 精准医学中的诊断是基于概率的决策，通常在疾病的自然历史中的某个时刻做出，既不反映绝对真实，也不反映永久状态。要使精准诊断有效，以对患者和从业人员直观的方式呈现不确定性程度至关重要。
临床实践中的精准诊断在诊断和监测中解读HbA1c广泛使用糖化血红蛋白(HbA1c)而非血糖水平进行诊断的数据和结果，导致了糖尿病诊断的精准方法。HbA1c水平将取决于影响血红蛋白和红细胞稳定性的因素以及平均葡萄糖值(10)。基因检测可以揭示改变HbA1c的未知变体。因此，了解患者的祖先和特定的遗传信息可指导分析结果的解读，以用于诊断和血糖监测。诊断T1D与T2D目前，临床糖尿病医学朝着精准诊断迈出的最常见一步是将T1D与T2D分类，这是两个最常见的子类，具有不同的病因和不同的治疗要求。诊断困境的部分原因在于，T1D和T2D都不是单一实体，稳健的“黄金标准”也没有得到普遍认同。当预期临床特征与既定标准不一致时(例如被诊断患有糖尿病人，他们年轻且患有肥胖症，或者年老且消瘦，或者在临床环境中是罕见亚型)(11)。胰岛自身抗体阳性因临床环境而异(例如在无糖尿病的人群中，个体作为儿童诊断为可能的T1D，个体有T2D临床特征)，导致T1D的先验概率改变，这反映了这些不同环境中的不同患病率。最佳诊断取决于整合所有诊断模式，如在20-40岁诊断为糖尿病的个体中预测长期C肽所证明的，整合模型优于基于临床特征、循环抗体或单独使用的遗传学的诊断(3)。中年和老年成人中T1D和T2D的误诊频率(11，12)表明，需要精准诊断方法，尤其是因为无法识别胰岛素缺乏状态可能是致命的。单基因糖尿病一个Diabetes Care编辑专家论坛(M.C.Riddle，个人交流)最近得出结论，单基因糖尿病诊断最接近于满足完美诊断测试的所有标准，因为定义了一个独立的亚组，能够洞察病因、预后和治疗反应(1，2)。大多数单基因糖尿病病例仍被误诊。也许精准糖尿病药物的最佳范例包括，由β细胞钾通道异常引起的诊断为新生儿糖尿病的胰岛素依赖型婴儿对口服磺脲类药物的出色而持久的血糖反应(13-17)。在GCK-MODY (MODY2)中，确定患者不需要(18)或对口服药物有反应(19)。其他MODY诊断(HNF1A[MODY3]、HNF4A[MODY 1]和ABCC8[MODY 12])对磺脲类药物的降糖作用非常敏感(20-22)；然而，除非诊断是精准，否则这些治疗益处将丧失。随着单基因糖尿病精准诊断的明显获益，减少其实施障碍很重要。例如，进行分子遗传检测的成本很高，而通用检测不具成本效益。因此，有必要将检测限于最有可能进行单基因诊断的人群。此外，识别协议（规范）需要基于临床特征(例如家族史、发病年龄、包括综合征特征表型)和非遗传检测(胰岛自身抗体和C肽)。在单基因糖尿病的情况下，实施精准药物治疗的一种方法是:测试所有在出生后6个月内被诊断为糖尿病的婴儿，因为> 80%的婴儿有新生儿糖尿病的单基因病因； 使用MODY计算器识别临床特征提示MODY可能性高的患者(www.diabetesgenes.org/mody-probability-calculator/)(23)； 当至少三种胰岛自身抗体呈抗体阴性时，对儿童糖尿病进行检测(24)。
有效使用这些遗传前选择标准应能大大提高正确诊断单基因糖尿病的可能性，而无需负担昂贵的基因筛查。尽管诊断性分子遗传检测利用种系DNA的稳健分析(这在一生中几乎没有变化)，但其实施仍存在问题。一个问题是对遗传信息的不正确解释，导致临床实践和已发表的研究文献中对因果突变的识别不准确(25)。单基因糖尿病致病变异体的治疗至关重要，目前正由国际协作解决。由于技术进步，单基因糖尿病的多种病因可在单次下一代测序（NGS）测试中进行检测。这种方法通常是有利的，因为确实意味着当患者表现为孤立性糖尿病时，综合征性单基因糖尿病是通过遗传学诊断的。这将允许在临床表现前对其他特征进行检查和适当治疗。例如新生儿糖尿病(2)、HNF1B-MODY (MODY5) (26)、WFS1(Wolfram综合征)(27)和线粒体糖尿病(28)。对这些患者而言，糖尿病的基因诊断将具有远远超出糖尿病预后和护理的意义，因为某些类型的单基因糖尿病患者也将面临发育迟缓、神经系统疾病、发育性肾病、肝功能衰竭、耳聋和心肌病的高风险。成人隐匿性自身免疫性糖尿病的诊断成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)目前尚未被ADA确认为糖尿病的正式亚型，但在2020-2021 ADA诊治标准中已经纳入讨论（关于LADA的共识可见公众号内链接：指南共识 l 2020成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)管理的共识声明（全文,M）**，另外2021ADA诊治标准中相关讨论也可见公众号内链接：指南共识 l 2021ADA诊疗标准-糖尿病分类与诊断（02）**）。然而，LADA揭示了糖尿病分型的一些困难。研究表明，T2D病患者中GAD自身抗体的存在与进展到早期胰岛素治疗有关(29)；然而，关于LADA是一种离散亚型、较温和形式的T1D，还是部分T1D患者与部分T2D患者的组合，仍存在争议。不确定性因诊断标准的变化而增加，初始治疗基于医生的偏好以及患者表现(30)。此外，在有GAD自身抗体的患者中，表型因自身抗体水平不同而不同(31)。 常见糖尿病类型的子类T1D或T2D亚分类可能并不总是精准糖尿病诊断或治疗的最佳方法。然而，使用非传统数据和方法描述T1D或T2D的能力可能导致疾病预防或治疗的改善，包括T1D或T2D之后的糖尿病亚类。T1D中的子类别出现初始胰岛自身抗体的年龄和自身抗体的类型(例如包括胰岛细胞自身抗原512/胰岛抗原2 [ICA512/IA-2]、胰岛素、GAD、锌转运体8[ZnT8]中的四种主要抗体中)，在确定T1D的病因亚型方面可能很重要(32)。支持这一潜在子类别的数据基于10岁内诊断出的病例和以白人为主的欧洲人群。与其他种族群体和那些在以后生活中被诊断出的人群的相关性尚不确定。占T1D大部分风险的基因变异型目前已经知晓，T1D遗传风险评分(T1D-GRS)的敏感性和特异性均超过80% (5，33-35)；然而，在患病率通常较低的人群中，高T1D-GRS值的阳性预测值较低。结合临床特征和胰岛自身抗体，T1D-GRS可能最有用(3，4)。在诊断时，遗传易感性随年龄而变化，但是，目前还没有建议将遗传学作为确定T1D亚型的方法。有强有力的证据表明，与T1D遗传风险相关的免疫细胞类型富集，特别是T细胞(CD4+和CD8+)和B细胞(CD19+)。然而，目前尚无一种基于免疫的检测方法具有足够的再现性和稳健性，可用于T1D的诊断。T1D持续性内源性β细胞功能与改善血糖控制和减少并发症的可能性有更大相关性(36)。刺激后C肽测量值代表定义具有不同治疗目的的T1D亚类的候选值。C肽水平在T1D诊断后的“蜜月期”呈指数下降(37)，但也有显示在诊断后7年保持稳定(38)。持续性C肽与诊断年龄较晚有关，但很少有数据可以预测那些可能维持高水平C肽的患者。T2D的子类别。如作为精准遗传评估的替代信息，T2D家族史未能满足稳健性检验的许多标准，因为任何评估都会随着时间的推移而发生变化，并取决于为报告“家庭”而选择的亲属。家族史在单基因糖尿病中的价值可能最大，在单基因糖尿病中，系谱通常表现出与单基因疾病一致的遗传模式和一致表型。 T2D治疗反应和疾病进展可以通过特定模型从连续临床特征中预测。这些模型似乎比分成基于聚类的分组表现得更好(7)。使用临床特征的优点在于它们可广泛获得并且容易获得(例如性别、BMI、HbA1c)。然而，由于临床特征可能会随时间和疾病的自然史而变化，因此受到限制。将纵向变化与治疗反应相结合可能是一种优势，因为模型的预测将随着患者表型的变化而变化。最近的研究试图基于诊断时的聚类分析定义T2D病(和T1D)的亚类，以提供对可能进展、并发症风险和治疗反应的认识(39，40)。这种方法和其他方法面临的障碍包括收集无法常规获得的数据(例如诊断时空腹C肽，实验室间结果有相当大的差异[41])，生物标志物随时间的变化取决于病程或其治疗。遗传数据已被用于通过聚类与生理特征相关且与临床结果相关的遗传变异来定义T2D亚类(6)。目前，T2D和聚类的现有遗传数据没有足够的预测准确性来取代现有的描述方法。上述方法均未建立用于临床实践中T2D的亚类化；然而，确实在少数患者中，使用遗传聚类可以充分表征他们的糖尿病的特定类型(42，43)。
精准治疗学
准确的诊断对于成功的精准治疗是必要的，无论是预防还是治疗(图3)。在必须定义人群分组以确定将应用哪些靶向干预以及确定治疗结果的情况下，情况确实如此。对于单基因糖尿病，目前尚无已知的预防方案。在T1D，精准预防目前主要涉及监测方法的优化(BOX 3)，以便于及时早期发现，预防早期并发症并允许适当的治疗。相比之下，T2D有许多预防途径；因此，可能通过定制生活方式(例如饮食)，在T2D是广泛的。
糖尿病精准预防(BOX3)1型糖尿病T1D的特征是产生胰岛素的胰腺β细胞受损和最终破坏，被认为是自身免疫过程的结果。T1D进展分为几个“阶段”(44)。1期定义为存在≥2种胰岛自身抗体，血糖正常；2期定义为存在≥2种胰岛自身抗体伴血糖升高，提示β细胞功能损害；3期特征在于血糖异常的症状，例如多尿或糖尿病酮症酸中毒，但不是所有的症状都需要存在。T1D的临床诊断通常要到3期才给出。一旦出现≥2种胰岛自身抗体，T1D几乎是不可避免的，尤其是在较年轻的患者中，终生糖尿病风险接近100% (45，46)。约有一半的T1D风险是由遗传因素引起的，超过30%的遗传风险可归因于人类白细胞抗原(HLA)复合物的基因，但也包括50多个非HLA位点(35)。未知环境因素被认为会触发自身免疫过程，从而导致初始β细胞损伤和向症状性T1D发展(47)。 针对尚未产生自身抗体的遗传易感个体的一级预防试验(即1期前)和2期儿童的二级预防试验，已经使用饮食干预和免疫靶向方法进行(48)。饮食调控研究在降低胰岛自身免疫(49-51)或T1D (52)方面大多不成功。之前在1期或2期个体中进行的干预研究无法减缓、停止或逆转分泌胰岛素的β细胞的破坏。在九项已完成的二级预防试验(53-60)中，只有一项(使用抗CD3抗体)显示轻微延迟进展至T1D (61)。 T1D的大多数预防试验并未取得成效，部分原因是未考虑个体独特的T1D遗传风险特征及其对预防药物(免疫治疗或饮食干预)的独特反应。例如，对T1D发病中涉及的肠道病毒感染的炎性反应已被证明是遗传介导的(62)，饮食对自身免疫的发生和依赖于遗传风险的T1D进展有不同的影响(63)。几项研究表明，胰岛自身免疫易感性和T1D进展可能与充分利用维生素D的能力有关，因为脐血25-羟基维生素D水平升高与T1D风险降低相关，但仅在维生素D受体基因(VDR)变体纯合子的儿童中相关(64)。饮食摄入n-3脂肪酸α-亚麻酸减少时观察到胰岛自身免疫风险，但仅在脂肪酸去饱和酶基因(FADS)簇中具有特定基因型的患者中观察到(65)。因此，如果不考虑儿童的独特遗传特征，膳食补充可能不会成功，需要一种经过适当验证的精准方法。 2型糖尿病近几十年来，T2D作为一个全球公共卫生危机的出现，激发许多大型随机对照试验，以评估药物或生活方式干预对预防的有效性。重点放在对“前驱糖尿病（糖尿病前期）”患者的干预上，糖尿病前期是指空腹血糖、2h血糖或HbA1c水平长期升高但低于糖尿病诊断阈值的患者。尽管糖尿病前期是T2D病和其他疾病的主要风险因素(66)，但对所有糖尿病前期患者进行干预可能不具成本效益(67)。目前的ADA SOC (68)讨论了在具有相关风险因素的人群中进行积极的精准预防。有糖尿病前期的青年，特别是那些超重或肥胖并且有一个或多个其他风险因素者(例如母体病史或妊娠糖尿病暴露[GDM]，一级或二级亲属糖尿病阳性家族史，胰岛素抵抗体征，或特定的高危祖先)。 已评估了在成年T2D病患者中进行的多种干预措施的短期和长期风险降低和预防效果。最近的一项荟萃分析 (69)报告称，在持续6个月至> 6年的积极干预后，生活方式干预实现的相对风险降低(39%)与使用药物实现的相对风险降低(36%)相似；然而，一旦干预期结束，只有生活方式干预才能持续降低风险。干预后随访期(7年)的分析显示，生活方式改变的风险降低了28%，而药物干预的风险无显著性降低，为5%。 大多数生活方式干预计划采用旨在改变饮食和锻炼习惯以减轻体重的标准化方法。糖尿病预防项目(The DiabetesPrevention Program，DPP)评估了生活方式干预和二甲双胍治疗与标准护理和安慰剂(对照)相比，在基线血糖调节受损患者中延迟或预防糖尿病的疗效。尽管与对照干预相比，生活方式(减少58%)和二甲双胍(减少31%)导致的糖尿病风险降低令人印象深刻(70)，但研究人群之间存在相当大的差异(71)，许多参与者在积极干预期间(试验的前2.8年)发生了T2D病。因此，DPP生活方式干预并未真正“预防”糖尿病。事实上，在随机分配后的十年中(其间参与者每半年接受一次生活方式强化治疗)，发病前的平均持续时间为~3年(72)。进展最迅速的DPP参与者是干预早期体重减轻最少的参与者(73)，遗传变异代表峰值体重减轻和体重减轻维持的显著预测因素(74)。DPP和其他大型预防试验的结果表明，“一刀切”的生活方式干预策略不会对所有人都有效，尤其是不能持续坚持下去的情况，这加强了在T2D预防中精准生活方式干预的理由。 尽管精准糖尿病医学远不止是遗传学，但大多数相关研究都集中在评估遗传变异在精准预防中的作用。大型流行病学研究(75)和干预试验(76，77)强烈表明，无论潜在的遗传风险如何，改变生活方式的标准方法在预防糖尿病方面同样有效。这与广泛的流行病学证据形成对比，该证据表明生活方式与肥胖的关系取决于遗传风险(78-81)；然而，除了少数例外情况(例如文献74)，大型随机对照试验中的分析未能表明这些相同的遗传变异体改变体重减轻对生活方式干预的反应(82)。同样重要的是，要认识到糖尿病遗传风险增加的知识可能不会促进生活方式行为的改善。事实上，糖尿病遗传风险增加的知识可能会降低遗传宿命论者改变行为的动机(83)。 针对个体优化的饮食建议，已显示出在健康个体中比标准方法更大程度地减少餐后血糖波动(84)。诱导最有利的血糖生成曲线的膳食组合物，已可由从个体的生物数据(例如微生物组、基因组和代谢组)、关于生活方式因素的信息(例如睡眠和锻炼)，以及在消耗一系列标准膳食之后的餐后血糖等进行指导。尽管这些研究表明个体化饮食计划有助于将餐后血糖波动降至最低，但尚无研究报告坚持个体化饮食对血糖控制的长期影响。 在批准的12类糖尿病药物中，许多药物已进行了预防疗效评估。总体而言，已证明增强胰岛素作用的药物在预防糖尿病方面比增强胰岛素分泌的药物更有效。二甲双胍在DPP中的糖尿病缓解作用的某些可变性与编码MATE1（multidrug and toxinextrusion1 )转运蛋白的SLC47A1基因的变化有关(85)。在DPP结果研究中，评估了随机干预期结束后6-15年期间生活方式、二甲双胍和安慰剂干预对体重减轻的影响(86)。与生活方式干预组(维持3.7%的体重减轻)和安慰剂组(维持2.8%的体重减轻)相比，二甲双胍组的受试者在基线体重百分比方面维持了6.2%的平均体重减轻。在随机分配后1年体重下降< 5%的DPP受试者分组(应答不良)中，无论接受二甲双胍还是安慰剂干预，接下来14年的体重基本保持不变。相比之下，生活方式干预组中基线体重减少< 5%的受试者在随后的几年中增加并维持了~2kg的超重体重。这些发现揭示了一个生活方式干预导致体重增加的DPP参与者分组，这为分层干预提供了一个潜在途径，在分层干预中，对生活方式改变反应不佳的个体可以通过其他治疗方法得到更好的服务。
精准治疗(BOX4)一旦糖尿病发生，可在临床上采用多种治疗措施来改善疾病管理。这些步骤包括: 对于这些治疗中的每一种，除了治疗有不良结果的患者外，还会有反应良好和反应较差的患者。因此，精准治疗可以被认为是利用患者的特征来指导有效治疗的选择，以实现期望的治疗目标或结果，同时减少不必要的副作用(图3). 鉴于精准治疗的范围广泛，T2D的药理学治疗是目前精准治疗的最佳证据基础。 子类别的和药物结果传统上，治疗性干预试验没有认识到导致T2D病发生的病因过程的变化。为了强调如何利用临床表型来帮助指导治疗干预，MASTERMIND协作组最近重新分析了ADOPT（A Diabetes Outcome Progression Trial试验和RECORD（罗格列酮评估糖尿病心脏结局和血糖调节)研究的数据。在ADOPT中，平均而言，服用磺脲类药物5年后，非肥胖男性的HbA1c下降幅度大于服用噻唑烷二酮类药物；然而，与磺酰脲类药物相比，接受噻唑烷二酮类药物治疗的肥胖女性在5年内HbA1c持续下降(88)。当考虑用于对糖尿病个体进行分组的临床和生理变量时(39)，采用和记录中定义的胰岛素抵抗聚类对噻唑烷二酮类药物的反应更好，而老年患者聚类对磺脲类药物的反应更好(7)。 已开展了类似研究，以探讨如何使用简单的临床变量预测二肽基肽酶4抑制剂(DPP4i)的血糖反应。在使用前瞻性研究( PRIBA，2型糖尿病中对肠促胰岛素类药物应答的预测研究)和英国初级保健数据(CPRD，临床实践研究Datalink )进行的研究中，肥胖和高三酰甘油的胰岛素抵抗表型与DPP4i初始应答降低和治疗更快失败相关(89)。 如“精准诊断”和其他部分(即将举行的专家论坛)中所述，遗传学如何影响精准治疗的最新实例可见于单基因糖尿病，其中单基因突变是糖尿病发生的原因，而靶向治疗实际上可以绕过病因缺陷，例如HNF1A-MODY中磺脲类药物的敏感性，MODY3，[20]以及因KATP通道缺陷导致的新生儿糖尿病中高剂量磺脲类药物的胰岛素独立性[14]。在某些情况下，精准治疗可能导致停止不必要的药物治疗，如GCK-MODY (MODY2)患者，其血糖随着时间的推移保持一定程度的升高但稳定。 与单基因形式的糖尿病不同，T2D病是一种常见的复杂疾病，其特征为数千个病因基因变体。尚不确定个体遗传变异是否能高度预测药物结果。与T2D的潜在遗传结构相似，T2D的药物反应可能会受到许多效应小至中等的遗传变异体的影响。T2D药物反应的遗传学研究主要基于已知病因过程或药物途径的候选基因。这些研究的成功是有限的。例如，一些研究显示KCNJ11/ABCC8 E23K/S119A风险变体会增加对磺脲类药物的血糖反应(90-92)；相比之下，TCF7L2糖尿病风险变体可降低对磺脲类药物的血糖反应(93–95)。PPARG Pro12Ala糖尿病风险变体与噻唑烷二酮类药物的血糖反应降低有关(96-98)。 全基因组关联研究(GWAS)有可能提供新的见解，因为与候选基因/途径研究相比，它们没有对药物机制或疾病过程做出假设。迄今为止，仅报告了二甲双胍的GWAS效应(99，100)，确定ATM/NPAT和SLC2A2位点的变体与血糖反应改变相关。在SLC2A2中，非编码rs8192675变异体C等位基因与对二甲双胍的应答增强有关，并且与肝脏、肠道和肾脏中SLC2A2转运体的表达降低有关。在肥胖个体中，具有两个拷贝的C等位基因的个体HbA1c绝对下降了~1.55%(相比之下，没有C等位基因的个体HbA1c绝对下降了~1.1%)。虽然这可能是一个小的差异，但SLC2A2基因型效应相当于二甲双胍剂量550 mg的差异，约为起始DPP4i的平均效应的一半。 当考虑病因变异时，最近通过推测的病因过程(划分多基因评分)划分糖尿病相关遗传变异的工作(6，42，101)，可以定义遗传驱动的显性过程。这些过程，如β细胞功能障碍、脂肪营养不良或肥胖，可能对作用于这些途径的药物产生不同的反应，如磺脲类、胰高血糖素样肽1受体激动剂(GLP-1RA)、DPP4i和噻唑烷二酮类药物。 遗传变异不仅可以捕捉病因变异，还可以捕捉药物药代动力学(ADME，吸收、分布、代谢、排泄，absorption,distribution, metabolism, excretion)和药物作用(药效学)的变异。对ADME基因的研究揭示了一些具有中等至较大影响的变体。例如，由于磺酰脲类药物代谢减少和血清浓度增加(102)，携带CYP2C9两种功能丧失变体的8%白人达到HbA1c目标的可能性是功能正常的细胞色素P450家族2亚家族C成员9 (CYP2C9)的3.4倍。改变罗格列酮肝脏摄取和代谢的SLCO1B1和CYP2C8基因型，最多可改变血糖反应(HbA1c)0.7%(103)。虽然这些研究促进了精准糖尿病治疗的药物遗传学方法，但一些研究的结果出人意料地呈阴性。例如，编码将二甲双胍转运至肝脏的有机阳离子转运体1 (OCT1，organic cationtransporter 1)的SLC22A1基因的功能丧失变体(104，105)不会降低二甲双胍在T2D病患者中的降糖疗效(106，107)。因此，有遗传证据表明二甲双胍不能单独通过肝脏机制降低血糖。 不同民族的糖尿病表型有明显差异；因此，不同人群的药物治疗结果可能不同。所有人群中，尤其是南亚和东亚人群中，糖尿病的当前和日益加重的负担正在迅速增加，然而这些人群在临床和药物结局试验中的代表性不足。缺乏来自这些高流行率区域的系统综述和荟萃分析仍表明药物反应存在差异。例如，亚洲人的DPP4i应答高于白人(108)，一项由评估西格列汀心血管结局试验(TECOS)的亚组分析支持的结果显示，与白人相比，东亚人对西格列汀的HbA1c降低幅度更大(109)。据报告，二甲双胍的血糖反应因种族而异，非洲裔美国人的反应高于欧洲裔美国人(110)。 目前很明显，有可能使用简单的临床变量(例如BMI、性别、种族)、生理和遗传变量，以预测谁或多或少可能从治疗中受益。基因分型组成本的降低意味着在处方时可能获得基因型信息，此时所述的适度效应大小可能开始具有临床实用性。需要制定实施和评估战略，以评估此类方法与传统治疗方法相比的有效性和成本效益。
妊娠糖尿病的精准治疗方法
在妇女中，受GDM影响是T2D的一个主要风险因素。索引妊娠（index pregnancy/特定）后，既往有GDM病史的女性发生T2D病的风险接近70%(111)，东印度裔女性发生T2D病的风险攀升至84%(112)。目前，GDM的基因研究已经确定了已知会增加T2D风险的变体/突变(113)；然而，其它变体/突变已显示出特别在妊娠中影响血糖性状(114)。此外，与T2D一样，GDM是一种异质性疾病，与胰岛素分泌或敏感性的原发性缺陷有关(115，116)。大量研究表明，GDM也可能由单基因形式的糖尿病引起。尝试使用临床特征、生物标志物和/或遗传变异预测GDM妊娠并发症(117)或后续T2D (118)的模型尚未被采用，尽管生活方式干预和二甲双胍使用均已证明在降低GDM既往患者的T2D风险方面有益处(119)。 所有妊娠期T1D或T2D患者的目标是使血糖尽可能接近正常，尤其是在受孕前后(以减少发育异常)和妊娠晚期(以减少巨大儿的风险)(120)。怀孕期间，到目前为止唯一明显的例外是患有GCK-MODY (MODY2)的母亲，因为胎儿生长主要由胎儿基因型决定(121)。在胎儿继承母亲的GCK-MODY突变的母亲中，尽管母亲高血糖，但胎儿生长正常；因此，不建议治疗母体高血糖症(121，122)，具体示范病例可见公众号内链接：NEJM病例 l Case 06-2020 l 女性，34岁，高血糖(GCK-MODY)**。通常通过超声扫描确定胎儿是否可能受到影响。将来，在母体血液中使用无创无细胞DNA方法可能会确定胎儿风险(123)。在GDM，是否在妊娠晚期密切监测和治疗母体高血糖取决于妊娠24-28周时通过口服葡萄糖耐量试验确定的高血糖程度(10)。将来，这一决定可能会被影响胎儿生长的非血糖因素所改变。
以患者为中心的精神健康和生活质量结果
精准糖尿病医学承诺通过提供更有效、更少负担和更少不良结果的治疗来减少不确定性，最终提高生活质量和减少过早死亡(见BOX 5)。与此背景高度相关的是精神健康(例如痛苦和抑郁的风险)，然而很少有人做研究如何精准医学可能发挥有益的作用，改善精神健康的结果。 BOX 5 精准医疗是减轻治疗负担、 提高生活质量的有效途径 诊断和疾病管理。更具体的诊断有可能减少不确定性，并管理未来对病程的预期。对于某些单基因形式的糖尿病而言，情况显然如此，鉴于其强烈的遗传指征，诊断几乎是肯定的，且特定治疗与疾病的亚类(遗传亚型)相结合。关于T2D亚型的新认识表明，有可能将糖尿病个体归类为有进展为并发症风险的个体。 误诊。糖尿病类型的分类不准确，可能是由于缺乏精准性，或者是由于在列报时对细节的临床关注不足，可能会对精神健康和生活质量产生长期的不良影响。在儿科和较年轻的成人人群中，在T1D和T2D中错误分类的情况在增加，伴随着年轻肥胖的流行趋势（T2D），以及较大年龄起病T1D在。此外，糖尿病的单基因变异体可能被误诊为T1D或T2D。在适当的标准化实验室支持和增加研究以获得新的疾病生物标志物的情况下，精准诊断方法有可能解决这一问题。并发症。担心并发症是所有糖尿病人的共同问题。目前，糖尿病患者(T1D或T2D)被贴上明显存在寿命缩短、截肢、肾衰竭和失明风险的标签。更精准诊断、预后以及预测和预防并发症的策略有可能大大减轻疾病负担和痛苦，提高生活质量。然而，如果成功干预的选择有限或与患者的需求或愿望不相容，则也存在更精准预测可能导致抑郁的风险。污名化。糖尿病患者的一个主要负担是，该疾病常被视为患者的过错。T2D尤其如此，因为它常被贴上“只是”一种生活方式疾病的标签。对糖尿病患者的临床治疗通常采用单一的治疗方法，而不管患者的具体需求、生活状况和其他条件如何。一个使诊断更精准并包括以患者为导向的评估和对需求的响应的临床过程有可能减轻污名并减少相关的痛苦。抑郁症和焦虑症在糖尿病患者中的患病率是普通人群的两倍，成年患者发生率高达20%(124)。30%的糖尿病患者(125)会出现忧虑，这反映了糖尿病及其并发症带来的情感和心理负担、需要的生活调整以及对低血糖或GDM对胎儿的影响的焦虑。据报告，在接受二级而非初级护理的患者和非欧洲裔人群中，抑郁更为常见。抑郁症在中低收入国家更为常见，有75%的T2D人居住在这些国家(125)。在从口服药物进展到胰岛素治疗的患者中，糖尿病患者的抑郁和苦恼更为常见(126)。随着更复杂治疗模式的开始，并发症的发生与抑郁症的发生率增加有关(126)。 在糖尿病患者的生命历程中，有一些关键时刻，理性和非理性恐惧通常都会升高，通常与“事件”同时发生，包括: 增加药物剂量 过渡到胰岛素或其他注射剂或设备 出现并发症或并发症恶化 严重低血糖事件后 更换糖尿病护理人员。
在许多情况下，患者的自我评估在这些时候可能会失真，因为患者将疾病归咎于自己，未来感到不确定，痛苦达到顶峰。在设定精准糖尿病医学时，医疗服务提供者应在初次就诊时使用适当的标准化和经验证的工具定期评估糖尿病困扰、抑郁、焦虑、饮食紊乱和认知能力的症状，并且当疾病、治疗或生活环境发生变化时(127)，这些信息与其他数据相结合时可能会提高临床决策的精准度。 心理咨询可以帮助患者理解和管理他们对重大事件的情绪反应，通过发展更乐观的观点和更现实、调节和适应性的情绪反应(128)。未来可能会使用精准医学来帮助预测情感危机的频率和程度。因此，精准糖尿病医学可以减轻患者负担，帮助患者客观化其疾病，并在临床护理周期的关键时刻为行为和护理点干预提供目标。有效且有针对性的教育和专业咨询对于降低更明确的预后可能导致部分患者对未来焦虑的风险至关重要。
精准糖尿病医学中的公平性
单基因糖尿病的经验表明，在诊断这些病例的方式和频率方面存在很大程度的地区、国家和国际间差异(1，129，130)。这种差异部分是由于在获得一般医疗护理和治疗、获得具有必要教育、培训和经验的相关医疗保健专业人员以及获得具有必要经验、分析和标准的实验室方面的差异(131)。糖尿病治疗的精准方法要求相关实验室方法和检测经过仔细标准化并具有可比性。需要标准化的评估包括: T1D相关自身抗体 C肽 临床遗传/基因组风险评分 决策支持解释。
一个挑战是，各种糖尿病表型和风险基因型的频率可能因世界各地区以及一个地区内的不同种族而异。例如，T2D在美洲原住民中的表现通常与在欧洲裔美国人中的表现非常不同，美洲原住民倾向于在更年轻时发展为糖尿病，并在疾病病程的早期经历β细胞功能的丧失(132)。在马德里举行的ADA精准糖尿病医学会议(2019年10月举行)后，最近的见解证实，基于病例的交互式学习是支持各级培训的临床医生接受此类研究生教育的一种极好方式。
实施之路
科学的进步允许产生大规模的生物和生理数据，这些数据可用于精准诊断(图2)、治疗(图3)、预后(图4)目的。需要制定计划来培训、培养和留住具有生物和数据科学专业知识的人员，他们将为精准糖尿病医学做出贡献。此外，临床医生、科学家和监管机构必须合作制定标准和保障措施，以安全的方式跨人群和跨国家保护积累的“精准”数据(在某些情况下可能导致意外和敏感的信息泄露)。糖尿病各种形式的患病率在全球范围内存在差异，因此有必要将当前研究不足的人群纳入精准诊断和治疗学的发展中。因此，基于亚型频率或遗传或饮食或生活方式差异，特定个体诊断出的糖尿病确切亚型可能在不同人群中有所不同。 干预医生使用的沟通策略和患者的风险感知，可能是成功实施精准糖尿病医疗的重要因素。在跨地理区域和国家实施精准预防时，可能存在个人和社会障碍。将需要与全球和区域监管机构进行讨论，以确定批准和采用精准诊断和治治疗所需的证据水平。将需要开发综合患者数据和促进共享决策的工具和策略，以将精准糖尿病医学的证据转化为个体化糖尿病护理，考虑患者偏好和行为、健康素养和社会经济因素。需要对决策支持系统(利用这些医疗保健系统中的丰富信息，特别是具有与生物库链接的电子医疗保健记录的决策支持系统)进行务实研究，以指导将精准糖尿病医学实施到临床实践中，并生成急需的成本效益数据以供更广泛采用。
建立伙伴关系
参与精准诊断、监测和治疗的开发、评估、批准、采用和实施的科学界、患者、医疗保健系统、提供方、支付方、行业和监管机构之间必须建立伙伴关系，精准诊断、监测和治疗被认为可用于安全、有效和经济高效的精准糖尿病护理。要充分利用精准糖尿病医疗提供的机遇，需要许多不同的利益攸关方结成高效的伙伴关系。如果没有跨越学术机构、公司、支付者、监管者以及具有共同理解和愿景的医疗和公共利益集团的伙伴关系网络(图5)，精准糖尿病医学注定要失败。实现精准糖尿病医学的合作伙伴包括: 糖尿病患者。糖尿病患者是最重要的利益攸关方。在西方国家，每10人或每20人中就有1人患有糖尿病，而在世界其他地区，糖尿病的患病率更高；例如在一些中东人口中，每3人中就有1人患有糖尿病(133)，在一些美洲原住民部落中，每2人中就有1人患有糖尿病[132]。糖尿病的精准治疗方法需要有效的面向患者的双向沟通策略，以解释什么是精准药物以及它是如何工作的。应邀请糖尿病患者通过咨询和宣传职位为研究做出贡献，为临床医生的研究生教育项目做出贡献，并在与政治家、监管者和支付者的讨论中发挥核心作用。监管机构。从当前的糖尿病临床实践向精准医学方法的转变，将对诊断和治疗学的发展、处方和监管产生重要影响。在精准糖尿病药物工作流程的早期阶段，监管机构的参与对于精准方法的成功实施至关重要。认识到这些挑战，FDA和欧洲药品管理局（EMA）已经开始讨论精准糖尿病药物的证据标准和未来临床试验的设计(134)。支付方。与糖尿病相关的医疗护理的支付方式差异很大，包括国家内各地区之间的差异，糖尿病的费用往往隐藏在其他医疗护理领域。糖尿病护理服务地点的分散性及其成本会直接影响支付政策。在单基因糖尿病病例中，有证据表明精准药物法具有成本效益(135)。通过精准糖尿病药物延迟或预防并发症(糖尿病费用的主要来源)可能是采用该药物的最大驱动力。产品制造方。糖尿病技术，包括开发用于葡萄糖监测和调节胰岛素输注的可穿戴设备(即人工胰腺)，发展迅速，是广泛应用个体化糖尿病医学的一个例子。技术和药物实施目前处于前精准水平，治疗指南相当一致。欧洲制药工业和协会联合会(EFPIA)糖尿病平台(其中六家领先制药公司正在制定共同政策目标，重点关注改善糖尿病临床结果)已启动多个具有强大精准糖尿病医学议程的项目，其他专注于精准糖尿病医学的公私合作伙伴关系正在进行中(136)。研究的私人支持和公共支持。对糖尿病研究资金的支持一直举步维艰，因为其在普通公众和一些政治决策者中的优先地位有所下降，癌症和心血管疾病在公共议程中的排名一直高于糖尿病。要使精准糖尿病医学切实改善患者生活，就必须建立高效的关键利益攸关方网络，以便就共同议程达成一致，并为研究和实施提供资金。这反过来要求向所有主要决策者，包括资助者，清楚地阐明证明精准糖尿病医学方法的证据。临床医生和专业组织。糖尿病患者的医疗护理涉及广泛的医疗服务提供者，包括三级和二级专科医生、全科内科医生、初级保健医生、护士、营养师、足病医师、药剂师和其他辅助医疗专业人员。一些组织参与PMDI项目(ADA、EASD、NIDDK)，亚洲、非洲和其他地方的专业机构代表也参与了PMDI项目，以确保产生全球影响。根据不同的专业和文化背景定制教育模块和内容非常适合这些伙伴组织。公众。糖尿病给许多医疗系统带来的巨大负担通常由公众承担，原因是治疗该疾病的费用高昂，以及生产率下降造成的公共收入损失。精准预防的有效实施将要求公众接受这种方法，并且最有需要的人能够获得精准预防计划。面向公众的糖尿病信息传递可以仿照精准肿瘤学，在这方面，公众宣传和参与非常成功，有效利用了社交媒体和传统媒体，不仅交流了其优点和弱点，还交流了其获益和风险。图5 精准糖尿病医学之路。 
HEA，卫生经济评估 (136).
总结和未来展望
精准糖尿病医学已在单基因糖尿病的诊断和治疗中站稳脚跟，而此时将精准医学应用于其他类型的糖尿病只是一种愿望，而非标准护理。将单基因糖尿病诊断纳入常规临床护理的能力是诊断必不可少且符合理想检测许多特征的一个例子。尽管有一个极好的诊断范例，但尚无已知的单基因糖尿病预防途径，但对症状前变异体携带者的仔细监测可早期检测和快速治疗糖尿病。 未来的精准糖尿病医学方法可能包括用于定义糖尿病亚型的诊断流程/算法，以决定最佳的干预和治疗方法。糖尿病精准治疗的范围和潜力巨大，但缺乏深入了解。当务之急是确定精准糖尿病医学中治疗学的应用何时以及如何以经济有效的方式改善结局。 有许多重要的利益相关者，他们的参与对于精准糖尿病药物的成功实施是必要的(图5)。生物学和技术进步的转化进展将取决于诊断和治疗药剂的识别、准确测量和可扩展部署，因此广泛的利益攸关方参与至关重要。至关重要的是，精准方法应适用于人类和社会背景的所有多样性，以便精准糖尿病药物不会扩大健康差距，但能为所有个人和整个社会带来最大益处。需要与患者代表和公共组织建立高度功能性的合作伙伴关系，以获得精准糖尿病医学的益处。 许可信息：2020年ADA &EASD；许可读者可以使用这篇文章，只要作品被恰当地引用，使用是为了教育而不是为了牟利，并且作品没有被篡改。更多信息请访问https://www./content/license. CK注：本译文遵循此许可声明 全文约22K
陈康 2021.06
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