述评｜2021年St.Gallen国际乳腺癌会议早期乳腺癌诊疗专家共识热点问题解析

江泽飞教授

【引用本文】江泽飞，李健斌. 2021年St.Gallen国际乳腺癌会议早期乳腺癌诊疗专家共识热点问题解析[J]. 中国实用外科杂志,2021,41(11):1209-1212.

2021年St.Gallen国际乳腺癌会议早期乳腺癌诊疗

专家共识热点问题解析

江泽飞，李健斌

中国实用外科杂志,2021,41(11):1209-1212

 摘要 

2021年，St.Gallen国际乳腺癌会议在线上如期举办，国际专家基于证据和经验讨论2年来早期乳腺癌诊疗中的热点问题，如早期乳腺癌的分子检测、免疫治疗、术后辅助强化治疗等，给出了最新的国际专家共识。我国学者在参与St.Gallen共识讨论的过程中，不断吸收，融合创新，亦不断推动我国乳腺癌领域的发展，从而推动了我国乳腺癌规范诊疗工作。

基金项目：北京市首都特色临床应用（No.Z181100001718215）

作者单位：中国人民解放军总医院第五医学中心肿瘤医学部，北京100071

通信作者：江泽飞，E-mail: [e-mail]

诊疗指南是临床实践的基石，它以循证医学证据为基础，指导临床选择最佳的治疗方案。但在缺乏循证医学证据，或研究证据结果不一致和冲突时，可以通过专家团讨论，以专家共识的形式制定诊疗意见用以指导临床。St.Gallen国际乳腺癌会议是乳腺癌领域最受关注的国际会议之一，来自全球的专家就早期乳腺癌最受关注的热点问题进行讨论，并形成国际专家共识。2021年7月，最新的St.Gallen乳腺癌国际会议专家共识（以下简称St.Gallen共识）在线发表，本文将结合该共识讨论的过程、最终意见以及笔者观点，针对早期乳腺癌的分子检测、免疫治疗、术后辅助强化治疗等热点问题进行评述，以期为我国实践提供更适合的诊疗意见。

1    St.Gallen国际乳腺癌会议的历史与发展

1978年，首届St.Gallen国际乳腺癌会议在瑞士召开，旨在综合循证医学依据、结合国际权威专家意见，为早期乳腺癌综合治疗提供科学规范的临床建议［1］。St.Gallen乳腺癌国际会议由最初的5年一届，到2001年开始改为2年一届，反映出乳腺癌领域的学术研究进展迅速。自2007年开始，St.Gallen共识定期在Annals of Oncology发表，这已成为每隔2年国际乳腺癌领域关注的重点话题。

        中国学者对St.Gallen共识一直颇为关注。2011年，中国第一位学者进入该共识专家团，共同参与共识讨论，并提出了根据不同分子分型治疗的理念。此后更多中国专家进入该共识专家团，并共同参与讨论早期乳腺癌的治疗理念，标志着中国的乳腺癌诊疗工作受到国际社会的认可［2］。 

2    2021年St.Gallen共识更新

2021年，由于新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫情，St.Gallen乳腺癌国际会议采用全线上形式。共识讨论聚焦于早期乳腺癌“定制局部和全身治疗”［3］，重点讨论了基因组特征的临床应用、放射肿瘤学的发展实践，新辅助治疗后的手术和系统决策等领域，并就新辅助治疗、手术治疗、辅助治疗等多个热点话题进行了讨论。

2.1    新辅助治疗    根据肿瘤负荷和分子分型决定新辅助治疗方案已经得到国内外专家的一致认可。三阴性是乳腺癌病人中的特殊类型，这类病人的新辅助治疗缺乏手段，仍以蒽环、紫杉类化疗药物为基础。近年来，免疫治疗在各种实体瘤均取得了突破性进展，同样在三阴性乳腺癌病人中也取得了阳性结果。IMPassion130研究结果［4］提示三阴性病人，尤其是程序性死亡分子配体-１（PD-L1）高表达的病人，可以从免疫治疗中获益。在新辅助治疗阶段，KEYNOTE 522研究和IMPassion031研究结果均提示，在原有方案的基础上，增加程序性死亡因子-1（PD-1）/PD-L1抑制剂，可以进一步提高病人的病理完全缓解（pCR）率，这也为免疫治疗在早期乳腺癌领域的应用提供了重要数据［5］。

        尽管如此，在2021年St.Gallen共识专家投票中，90%的专家不推荐新辅助阶段使用免疫抑制剂，60%的专家不推荐铂类的使用。此外，81%的专家认为PD-1/L1的检测结果并不影响其是否选择免疫治疗。2021年7月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准PD-1抑制剂可用于高危三阴性乳腺癌病人的新辅助治疗，这样的结果有可能会改变国际专家的意见，为三阴性病人带来更多治疗选择。

2.2    新辅助治疗后的辅助治疗    新辅助治疗的目的在于争取治愈，降低复发率，而pCR作为预测预后的短期替代终点，既可以协助临床医师判断新辅助疗效，同时也有助于决定辅助治疗强度，并为生存随访提供有效数据。基于此，根据pCR状态决定后续治疗成为新辅助后的辅助治疗新策略。

        对于新辅助治疗后达到pCR的病人，应该按原计划行辅助治疗：激素受体阳性病人接受辅助内分泌治疗，人类表皮生长因子受体-2（HER-2）阳性病人继续原有的靶向治疗，三阴性病人无须后续药物治疗。新辅助治疗后未达pCR的病人，88%的St.Gallen共识讨论专家认为三阴性乳腺癌病人应考虑卡培他滨治疗。

        对于HER-2阳性病人，在足疗程新辅助靶向治疗的前提下，如果仍未达pCR，89%的国际专家建议使用恩美曲妥珠单克隆抗体（T-DM1），即便对于肿瘤残留直径＜5 mm以及淋巴结阴性的病人，也推荐使用T-DM1。但新辅助治疗中，随着双靶向治疗的病人比例逐渐上升，符合KATHERINE临床研究［6］入组人群比例逐渐减少，结合双靶向治疗方案与T-DM1药物在国内可及性的差异，中国专家更倾向于双靶向治疗。因此，针对不同的病人，选择术后靶向治疗的策略也应存在差异。对于新辅助治疗后肿瘤退缩明显的HER-2阳性病人，国内专家推荐使用双靶向治疗；而对于新辅助治疗后肿瘤退缩不明显的病人，推荐T-DM1治疗［7］。这一观点的中外差异，笔者个人认为并非仅仅来自科学研究证据理解的层面，而是源自T-DM1在中国和欧美国家的价格差异和医保政策，如帕妥珠单克隆抗体在中国医保报销和病人支付价格方面与欧美国家存在巨大反差。

2.3    前哨淋巴结活检    前哨淋巴结活检取代直接的腋窝淋巴结清扫，能在不提高局部复发率的基础上进一步降低病人不良反应，这已经成为乳腺外科领域的一致共识。对于临床阴性的病人（cN0），尽管临床研究结果提示新辅助治疗后采用两种示踪技术可以降低前哨淋巴结假阴性率，但国内尚不具备该条件，同时，新辅助治疗后的前哨活检会影响对腋窝淋巴结状态的准确评估，无法精准地制定辅助放疗计划。因此，针对cN0病人，建议在新辅助治疗前完成前哨淋巴结的活检。

        腋窝淋巴结临床阳性（cN1），完成新辅助治疗后转为临床阴性的病人，也可以进行前哨淋巴结活检。若前哨淋巴结检出3枚以上且为阴性，则可以免除腋窝淋巴结清扫。但新辅助治疗后，前哨淋巴结有宏转移（转移灶＞

2 mm）的病人，局部复发风险仍然较高，73%的国际专家建议直接行腋窝淋巴结清扫；若淋巴结微转移（＜2 mm）或仅有孤立肿瘤细胞，则分别有60%和89%的专家同意免除腋窝淋巴结清扫。当然，术后辅助放疗计划仍应根据腋窝淋巴结阳性来制定，从而降低病人的复发风险。

2.4    雌激素受体（ER）阳性病人的辅助化疗    自2013年，St.Gallen共识讨论组即讨论并提出多基因检测可以提供更精确和可重复的预后信息，并预测化疗反应的理念［8］。目前，随着21基因、70基因等检测的普及，越来越多的检测手段可以辅助决定激素受体（HR）阳性、HER-2阴性的辅助治疗决策。对于符合21基因检测条件的病人，如果RS评分＜25分，79%的国际专家认为可以免除辅助化疗。

        此外，St.Gallen共识中也提出，对于部分病人，尤其是无法进行基因检测的病人，可以根据Ki-67指数来鉴别病人的疾病风险，同时决定是否化疗。Ki-67是临床中常用于区分luminal A型和luminal B型的重要指数，也是界定HR阳性、HER-2阴性早期乳腺癌病人预后的重要指标之一。2021 年乳腺癌 Ki-67 国际工作组评估指南推荐采用标准化的“打字机”视觉评估法进行判读，并提出要有严格的质量评估保证和控制体系，确保分析的有效性。根据最新的评估标准，工作组明确将 Ki-67＞30%定义为高表达［9］，临床中，在面对HR阳性、HER-2阴性、T1N0的乳腺癌病人时，若Ki-67高表达，显然无需基因检测即可决定是否化疗。因此，临床医师需要合理把握基因检测适应证，避免过度使用。

2.5    ER阳性病人的辅助内分泌治疗    HR阳性占乳腺癌类型的60%左右，这类病人都需要内分泌治疗，St.Gallen共识专家团一致同意对于淋巴结阴性、肿瘤直径＜2 cm的病人，采用5年他莫昔芬（TAM）或芳香化酶抑制剂（AI）治疗即可。对于淋巴结阳性的高危病人，需要将内分泌治疗延长至10年，高危病人如果接受了5年的卵巢功能抑制（OFS）+TAM治疗后，45%的专家建议换用TAM治疗，41%的专家建议OFS+AI治疗，但仅有4%的专家建议继续使用OFS+TAM治疗。此外，ER弱阳性（表达1%~9%）的病人约占所有病人的2%左右［10］，这部分病人的预后介于ER阴性和ER表达10%以上病人之间，生物学行为与ER阴性相似，50%的St.Gallen共识讨论专家认为低表达病人也应该建议行内分泌治疗。

        细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂在ER阳性的晚期乳腺癌病人中发挥重要作用，研究者也在积极探索这类药物在早期乳腺癌病人的地位。PALLAS研究［11］纳入所有HR阳性且HER-2阴性早期乳腺癌病人，旨在探索哌柏西利+内分泌治疗对比单独内分泌治疗用于辅助治疗的疗效和安全性，结果显示哌柏西利并不会明显改善病人的预后。与之不同的是，MONARCHE研究［12］纳入淋巴结阳性、HR阳性且HER-2阴性的高危早期乳腺癌病人，中期分析结果显示，与单独内分泌治疗相比，阿贝西利联合内分泌治疗可显著改善病人的无浸润疾病生存率（iDFS），能够降低25%的复发风险。

        MONARCHE研究的成功可能因为纳入了更多高危病人，同时阿贝西利的药物中断率仅为16.6%，远低于PALLAS研究的42.2%。但MONARCHE和PALLAS这两项关键研究的相反结论，提示临床医师需要更多数据验证CDK4/6抑制剂在早期乳腺癌辅助治疗中的地位。St.Gallen共识的专家投票结果中，针对淋巴结转移＞3枚的高危病人，仅有54%的专家认为应推荐使用阿贝西利，而淋巴结转移1~3枚且有其他危险因素的病人，支持比例仅为30%。目前阿贝西利辅助治疗适应证已经在FDA、欧洲药品协会（EMA）、我国国家药品监督管理局（NMPA）等监管部门审理中，St.gallen共识并未推荐阿贝西利在早期乳腺癌辅助治疗中使用，可以期待更成熟的数据和适应证早日获批。

2.6    三阴性病人的辅助治疗    BRCA1/2突变已经被证实与乳腺癌的发生和发展具有明确的相关性，对于有肿瘤家族史、乳腺癌发病时间早或特殊类型乳腺癌如三阴性病人，BRCA已经成为临床推荐检测项目。OlympiAD研究结果［13］显示，相较于化疗，接受奥拉帕利治疗使晚期乳腺癌病人显著降低42%的疾病进展风险。同时，与化疗相比，奥拉帕利为病人带来了更好的生活质量和安全性。该研究是第一项多聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶（PARP）抑制剂用于BRCA突变乳腺癌治疗的Ⅲ期临床研究，显示了奥拉帕利在BRCA突变晚期乳腺癌病人中具有显著疗效。

        在2021年St.Gallen共识专家投票中，由于OlympiA研究结果尚未公布，专家对早期阶段使用奥拉帕利仍存在争议：25%的专家认为3年iDFS获益10%以上可以推荐，而48%的专家认为获益达5%以上即可使用。随后，在2021年6月美国临床肿瘤学会（ASCO）公布的OlympiA研究结果［14］显示，在入组了临床病理高危（如肿瘤较大或淋巴结阳性）、HER-2阴性、BRCA1/2胚系突变或致病变种的早期乳腺癌人群中，采用奥拉帕利辅助治疗1年，3年iDFS绝对获益可达8.8%。这样的结果使得BRCA1/2基因突变病人早期病人增加了治愈机会，但奥拉帕利用于辅助治疗的适应证尚未获批，因此目前并不推荐临床使用。

2.7    局部放疗    START-A/B等的临床研究［15］通过对比常规剂量50Gy/25f和42.5Gy/16f、以及更小剂量（39Gy/13f）对乳腺癌病人的放疗疗效，结果发现39Gy组病人中度或明显的乳房硬结、毛细血管扩张和乳房水肿发生率显著＜50Gy组，正常组织反应在41.6Gy和50Gy组之间差异无统计学意义。START B研究结果显示，40Gy组无进展生存期有明显优势；40Gy组在乳房皱缩、乳房水肿和毛细血管扩张等美容效果方面更佳。一些由中国学者开展的临床研究也同样显示43.5Gy/15f可以完成同样的局部控制率［16］。

        大分割放疗既可以缩短治疗时间，降低乳腺癌病人的治疗费用，又不减少相对生物总量，并有可能提高疗效，尤其是在COVID-19疫情下，更能显示其优势。考虑到COVID-19对乳腺癌治疗的影响［17］，2021年St.Gallen共识中，无论病人年龄还是肿瘤的分子分型均建议采用大分割放疗。

3    St.Gallen共识中国之路

自2011年至今，我国学者在参与St.Gallen共识讨论的过程中不断吸收，融合创新，并推动我国乳腺癌领域的发展和我国乳腺癌的诊疗流程规范化，制定具有中国特色的临床指南。从参与国际临床研究，到自主设计并开展临床研究，到组建中国人群数据库，再到创新开展人工智能研究等研究工作［18］，我国学者融入St.Gallen共识的同时，又在推动St.Gallen共识的中国之路，使我国乳腺癌研究不断融合国际学术进展，从而推动了我国乳腺癌规范诊疗工作。

参考文献

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（2021-08-10收稿）