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近年来，研究人员阐明了特定的受调节分子机制，受调节的细胞坏死的通路包括坏死性凋亡，焦亡、铁死亡和 NETosis。 坏死性凋亡 触发因素及特征：坏死性凋亡（Necroptosis）是当细胞凋亡受阻时，通过细胞外信号（死亡受体-配体结合）或细胞内信号（外来微生物核酸）被激活的细胞自我破坏的过程。坏死性凋亡期间，可以观察到细胞器肿胀、细胞膜破裂，细胞质和细胞核的分解。  坏死性凋亡示意图 分子机制及鉴定：坏死性凋亡不同于凋亡和其他形式的程序性细胞坏死，它不依赖于 caspase 活性，但需要 RIPK3 调控的 MLKL 磷酸化。这种磷酸化事件使 MLKL 在质膜上产生孔复合体，从而导致 DAMP 的分泌、细胞肿胀和膜破裂。  来自 cellsignal.cn/pathways 坏死性细胞死亡信号通路图 坏死性凋亡通常由细胞外刺激触发。配体（如 TNFalpha）与细胞膜中的死亡受体（DR）结合。受体激活后，就与衔接蛋白 TRADD 和 TRAF2 结合，从而导致 RIP 激酶的下游活化。 坏死性凋亡的过程可以以各种方式被抑制。caspase-8 可通过 RIPK1 和 RIPK3 的裂解抑制坏死。Necrostatin-1 (Nec-1) 是一种已被报告可抑制 RIP1K 活性的小分子，据报道在阿尔茨海默病和帕金森病中，Necrostatin-1 处理能够提高细胞活力。 焦亡 触发因素及特征：焦亡是在存在病原体相关的分子模式（PAMP）或细胞衍生的损伤相关的分子模式（DAMP）的情况下，细菌、病毒、真菌和原生动物的细胞内感染会激活焦亡。它通常是病原体感染后可能触发的主要细胞死亡方式，且通常在先天免疫系统的细胞（例如单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞）中被诱导。  焦亡示意图 分子机制及检测： 来自 cellsignal.cn/pathways 坏死性细胞死亡信号通路图 焦亡经典通路通常被描述为通过两步过程发生。在第一个“启动信号”步骤中，激活 NF-kB 以诱导多种蛋白质的表达，这些蛋白质将成为所谓的炎性小体的复合体的一部分。炎性小体通常包含一个胞质模式识别受体（PRR；例如 AIM2 或 AIM2 样家族成员）、一个接头蛋白（例如 ASC/TMS1）和 pro-caspase-1。通过检测 NLRP3 和可视化 ASC 斑点来分析炎性小体的激活是监测焦亡的方法之一。 在第二个激活步骤中，caspase-1 裂解 gasdermin D 和细胞因子，pro-IL-1β 和pro-IL-18前被蛋白水解激活，产生其促炎症形式 IL1β 和 IL18，后者是由死亡细胞分泌的。这些重要细胞因子的可视化可以通过使用特异性抗体来实现。重要的是，caspase-1 还可切割关键蛋白 gasdermin D（GSDMD）的氨基末端片段，使其寡聚并在细胞膜上形成孔，导致细胞因子分泌、进水和最终的细胞破裂。 另外，可以通过细胞内检测革兰氏阴性细菌 LPS 的非经典通路来诱导焦亡，通过激活 caspase-4、5和/或 11（小鼠）以切割 GSDMD。由于 GSDMD 在经典和非经典通路中均被切割，因此监测 GSDMD 的切割和易位是识别焦亡的重要部分。 发生焦亡的细胞显示细胞肿胀、膜起泡、DNA 断裂和最终细胞裂解等特征。但是，细胞核通常保持完整，这与凋亡和坏死性凋亡中观察到的细胞核破坏现象不同。 研究焦亡的机制可能会为癌症、自身免疫性疾病、神经退行性疾病等带来治疗益处。 铁死亡 触发因素及特征：铁死亡（Ferropotosis) 没有染色质凝聚或质膜完整性丧失的现象，但存在线粒体浓缩、线粒体体嵴减少、膜密度增加。铁死亡主要受铁稳态和氧化应激的通路调节。 分子调控机制：铁稳态部分受铁蛋白控制，铁蛋白水平可通过“铁蛋白自噬”调节，此过程由铁蛋白的选择性货物受体——核受体辅激活因子 4 (NCOA4)介导。实验证明，使用一些常见的铁螯合剂（例如去铁胺）可以抑制铁死亡。 铁死亡研究工具：监测铁死亡的工具涉及药理学（例如铁螯合剂，抗氧化剂）、靶标表达（GPX4，SCL7A11，铁蛋白，NRF2 等）的变化、监测活性氧和脂质过氧化以及谷胱甘肽测定。Cell Signaling Technology™ （CST®️）提供铁死亡研究的小包装抗体套装（货号：#29650，#48768T，#16815），每种套装包含铁死亡相关的多个核心靶点，让研究者快速便捷地入手铁死亡研究。 NETosis 触发因素及特征：NETosis 被鉴定为对细菌感染的反应，可以通过脂多糖（LPS）以及炎症通路激活剂（如佛波醇 12-肉豆蔻酸酯 13-乙酸酯（PMA））激活。其特征是细胞膜破裂，染色质、组蛋白、颗粒和细胞质成分被挤压成网状结构，即中性粒细胞胞外陷阱（NETs）。 分子调控机制：NETosis NETosis 可以通过多种通路发生，但已经发现了一些关键作用因素。钙依赖性酶蛋白精氨酸脱亚氨酶 4（Protein arginine deiminase 4, PAD4）催化组蛋白的超瓜氨酸化，这有助于染色质凝聚。另外，从细胞质颗粒中释放出嗜中性粒细胞弹性蛋白酶（Elastase, ELANE）和髓过氧化物酶（Myeloperoxidase, MPO）会导致细胞骨架结构的分解和组蛋白的降解。 NETosis 的病理学意义和潜在的治疗作用仍在研究中，但与宿主对病原体的防御以及许多疾病状态有关，包括自身免疫性疾病、血栓形成、心血管疾病和肿瘤进展。 CST 开发了经过充分验证的抗体和试剂盒，涉及细胞凋亡、焦亡、坏死相关的靶点，旨在满足细胞死亡的研究人员的需求并推动治疗发展。10 月 11 日至 11 月 26 日，CST 高质量抗体和试剂，买三赠一*，年终压轴钜惠。  扫描二维码，查看详情 *条款和条件：优惠适用于购买 3 个或更多个符合条件的目录产品，其中每第 4 个产品在适用地点免费提供。免费产品的价值必须等于或低于最低价格购买的产品。适用地点：中国。于 2021 年 11 月 26 日到期。不接受现金或现金等价物。不接受替换。特价活动不适用于现有、待办或之前的订单。小包装抗体套装、PTMScan® 试剂盒、PTMScan® 服务、任何“无BSA 和叠氮化物”抗体和定制产品或订单不包括在内。不得同时使用任何其他优惠或折扣。对于不符合条件的项目，计算商品总额时，不包含税收、运费和处理费用。如果存在复印或转让且法律禁止的情况，则视为无效。机构折扣可能仍适用于不符合此次优惠条件的其他物品。CST 保留在任意指定时间未作出通知的情况下修改或停止促销活动的权利。 © 2021 Cell Signaling Technology, Inc. Cell Signaling Technology, CST 和PTMScan均是Cell Signaling Technology, Inc. 的商标。 内容审核：刘果、朱晓芳 |
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