人参及其复方制剂防治肺病的研究进展

摘  要：人参Panax ginseng是一种具有多种生理功能的传统药食两用植物，是临床上应用最多的中草药之一，有“百草之王”之称，其复方制剂如人参补肺汤、参麦注射液等被广泛应用于临床。研究表明人参及其复方制剂具有抗动脉粥样硬化、抗心肌缺血、抗肿瘤、抗肝纤维化等作用。在新冠肺炎爆发后，人参及其复方制剂被大量应用于肺损伤保护的临床及实验研究中，发现其对各种肺部疾病具有较好疗效。人参的主要活性成分是其诸多功效的物质基础，从人参皂苷等多种功效成分对人参及其复方制剂治疗肺病的作用及机制方面进行综述，为人参及其复方制剂在临床上发挥更加广泛的治疗作用及其抗肺病作用的深入研究提供参考。

人参Panax ginseng C. A. Mey. 为五加科多年生草本植物，具有“植物活化石”的美誉，是我国传统的名贵中药材^[1]，具有保护中枢神经系统，强心、抗休克、增强免疫力、延缓衰老、保护肝功能、抗溃疡、抗炎、抗肿瘤、抗抑郁等药理作用，可用于治疗高血压、糖尿病肾病、胃癌、肺癌、乳腺癌等，具有良好的开发前景^[2]。人参中的化学成分种类较多，目前已分离出了300多种活性成分，包括人参皂苷、人参多糖、挥发油、有机酸、生物碱、黄酮等，其中人参皂苷是人参的主要活性成分^[3]。目前人参创新药物的研发状况包括中药类型的I类创新药8种，化药类型14种，并且近年来人参的新药申报显著增加。除此之外，人参来源的复方制剂有5266种（http://www./index.jsp），越来越吸引研究者的注意，具有广阔的应用价值。

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive

肺部疾病患者症状不仅包括呼吸系统症状，还有疲劳、焦虑、抑郁和睡眠障碍等症状，而人参具有大补元气、补肺益肺的功效，还能延缓衰老，增强免疫，所以人参及其复方制剂常用于肺部疾病的防治^[10]。本文结合国内外相关文献，从人参皂苷等主要活性成分的角度出发，对人参及其复方制剂在肺部疾病中的应用、作用的物质基础及作用机制进行综述，为更好的利用人参治疗肺部疾病提供理论支持，为人参产品的开发和临床应用提供参考。

1  对慢性阻塞性肺疾病的防治

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种长期受烟草烟雾等有害气体或者有毒颗粒刺激，引起气道、肺组织的慢性炎症反应不断增强的慢性呼吸道疾病^[11]。据统计COPD在全球的患病率约为10.1%，而在我国的2018年流行病学调查中COPD在40岁以上人群发病率为13.7%。COPD还是尘肺最常见的并发症之一，尘肺合并COPD患者的临床症状、肺功能减退程度更为严重，I期尘肺患者合并COPD患病率为25.2%，III期尘肺患者合并COPD患病率甚至高达85.2%，显著提高COPD发病率^[12-13]。正是由于其高患病率、高死亡率的特征给全球各国家造成了巨大的慢性病管理负担和经济损失，因此明确人参及其复方制剂防治COPD的功效及作用机制具有重要意义。

研究表明，人参复方制剂可通过不同机制对COPD起到改善作用，如人参补肺汤可调节辅助性T细胞1/辅助性T细胞2（Th1/Th2）细胞平衡从而改善COPD^[14]；人参四逆汤加减方可以有效改善呼吸机辅助呼吸的COPD患者血气分析氧合，激活促肾上皮质激素从而刺激皮质醇分泌，使内环境恢复平衡而改善患者病症^[15]；人参胡桃汤可显著提升COPD患者T淋巴细胞亚群CD³⁺、CD⁴⁺，降低CD⁸⁺，从而改善患者机体细胞和体液免疫能力而改善COPD患者病情^[16]；人参蛤蚧散加味联合穴位注射可以通过改善患者机体的炎症水平，提高机体的免疫能力而改善患者肺功能，提高机体生活质量^[17]；参苓白术散可改善医学研究委员会呼吸困难量表（medical research council dyspnea scale，MRC）的呼吸困难指数，增加患者最大通气量，缓解呼吸肌疲劳，从而改善COPD^[18]；平端固本汤也能通过降低炎症水平，改善机体免疫功能从而改善COPD症状^[19]。以上方剂均以人参为君药，抗COPD的配伍原理见表1。

人参为君药的复方制剂抗COPD的作用离不开人参主要活性成分的功效及机制，因此本文对人参活性成分抗COPD的作用也进行了综述，发现人参皂苷对COPD有很好的治疗效果，人参皂苷Rg₃可以抑制中性粒细胞内的磷脂酰激酶3-激酶（phosphoinositol 3-kinase，PI3K）活化，从而抑制亚油酸，核黄素等激素的生物合成从而对COPD具有一定程度的预防作用^[20]；人参总皂苷可以通过调节核因子κB（nuclearfactor κB，NF-κB）信号传导途径从而抑制气道炎症，改善气道重塑，对COPD大鼠具有治疗作用^[21]；同济大学的研究也为COPD提供了新的研究视角，实验发现人参皂苷Rg₁可以通过抑制转化生长因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）/信号传导蛋白Smad3信号通路来防止香烟烟雾诱导的气道重塑^[22]。

结合以上文献，可推测人参制剂对COPD的干预效果可能与人参皂苷Rg₁、人参皂苷Rg₃调节花生四烯酸等各种生物激素的合成，增强机体免疫力，缓解呼吸肌疲劳，从而抑制气道重塑有关。

2  对PAH的防治

甚至死亡。流行病学显示，在65岁以上人群中，PAH的发病率达10%，我国成人PAH患者三年病死率≥30%，儿童PAH患者三年病死率为21.1%^[24]。该病病情严重，病程进展迅速，导致患者健康水平显著下降，严重影响患者心脑血管及呼吸系统功能，并且预后效果不理想，已成为我国严重威胁人群健康的重大疾病。人参及其复方制剂对PAH有较好的干预效果，但对其功效物质及其作用机制并不清楚，故对人参主要活性成分及其复方防治PAH的作用机制做一总结。

研究表明，人参补肺饮^[25]可有效的改善肺源性心脏病患者咳嗽、哮喘，改善PAH患者症状，治疗安全性较高；参附益心颗粒^[26]可通过调节一氧化氮（nitric oxide，NO）浓度，降低氧化应激损伤，下降氧化酶蛋白的表达，增加抗氧化因子的活性而减轻百合碱诱导的PAH大鼠平均肺动脉压；益肺通络方能够有效的抑制肺小动脉周细胞向平滑肌细胞增值分化，减轻肺无肌型动脉肌化，从而抑制肺动脉高压形成^[27]。通心络胶囊可以很好的调节内皮素的浓度，延缓心纳素的降解提高内源性心纳素的含量，改善异常血液流变学变化而对PAH起到治疗作用^[28]。

人参复方对PAH的干预作用离不开其活性成分，故对人参活性成分防治PAH的作用机制做此总结，研究表明，人参皂苷Rg₂可以增加一氧化氮的含量，减少内皮素-1的含量，改善内皮功能，从而改善PAH^[29]；人参皂苷Rg₁通过调控缺氧诱导因子（hypoxia inducible factor1α，Hif-1α）/血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）对慢性间歇性缺氧小鼠干预治疗，从而改善PAH^[30]；人参皂苷Rb₁可以降低低氧性大鼠肺动脉平滑肌细胞（pulmonary arterysmooth muscle cells，Pasmcs）5-羟色胺转运体（5-serotonin transportor，SERT）和5-羟色胺1B受体（5-serotonin 1B，5-HT1B）的mRNA和蛋白表达，进而降低Rho/Rho激酶（Rho/Rho kinase，Rho/Rock）关键蛋白肌球蛋白磷酸酶调控亚基1（myosin phosphatase target subunit 1，MYPT1）的磷酸化水平，从而抑制肺动脉平滑肌细胞的增值而改善PAH^[31]；人参皂苷Rb₁可下调间质相互分子（stromal interactionmolecule，STIM）-瞬时感受器电位（canonical transient receptorpotentia，TRPC）-钙离子-活化T细胞核因子（nuclear factor of activated Tcells，NFATC）通路从而改善野百合碱所致的肺动脉高压^[32]；人参皂苷Rb₁抑制钙池操纵性钙内流（sotre-operated Ca²⁺ entry，SOCE）功能降低慢性缺氧以及野百合碱诱导的肺动脉高压小鼠症状^[33]。也可以降低野百合碱诱导的钙内流，抑制肺动脉收缩，诱导肺血管舒张，降低血管张力，改善PAH^[34]。

综上所述，人参复方制剂对PAH的干预效果可能与人参皂苷Rg₁、Rg₂、Rb₁等通过调控Hif-1α/VEGF、Rho/Rho和STIM-TRPC-Ca²⁺-NFATC等通路，进而调节NO浓度，从而减弱氧化损伤，抑制肺动脉平滑肌的增殖与分化有关。

3  对COVID-19的防治

病毒颗粒侵袭引起肺泡水肿，出血，同时释放的炎性介质导致支气管痉挛，产生大量渗出物，渗出物可机化，病变进一步发展，形成弥漫性的肺部损伤^[71]。截止到2021年8月1日全球确诊病例达到1.9亿人次（https://covid19./），因此采取安全有效的办法进行COVID-19的预防与治疗具有重要的意义。在抗击疫情的过程中，中医药及中西医结合在临床治疗中应用率达到了80%以上^[36]，对疫情的防控起到了非常重要的作用，尤其人参及其复方制剂被广泛应用于COVID-19的防治中。本文通过查阅文献，整理人参复方制剂及其活性成分防治新冠肺炎的作用，分析其机制，以期为人参及其复方制剂防治COVID-19乃至其他传染性疾病的临床研究提供参考。

3.1  对COVID-19的预防研究

“上工治未病”一直是中国传统医学的理论核心，也是中医药防治COVID-19的理论指导。人参具有提高免疫力间接抗病毒的作用，在疫情期间，成为了具有良好预防及疾病早期治疗作用的重要方剂，人参复方制剂“十味清疫汤”具有益气固表、倾泄肺热、扶正祛邪的功效^[37]。固表圣药“玉屏风散”增强机体免疫能力，提高抗病能力，选用人参，西洋参等益气滋阴的中药材，可以代替茶饮，在COVID-19的预防中体现了较大的应用价值^[38]。

人参中活性单体也有很好的抗病毒作用，人参总皂苷能够维持小鼠树突状细胞DC2.4数量稳态的功能，促进其成熟和吞噬抗原。人参皂苷Rg₁通过调控NF-κB和PI3K信号通路介导巨噬细胞的先天免疫应答^[39]。人参皂苷Rg₃促进淋巴细胞增殖和体液免疫功能，增强T细胞的免疫应答作用^[40]。人参多糖不仅对非特异免疫有促进功能，还对特异性免疫有提升作用，它能促进抗体与补体的形成，显著增强免疫细胞和免疫器官的功能^[41]。此外，人参多糖还能作为流感病毒灭活疫苗的一种候选佐剂，因为它可以提高疫苗的免疫原性从而增强免疫效果^[42]。

因此，人参复方通过增强免疫力预防COVID-19的物质基础可能是人参皂苷，尤其与Rg₁、Rg₃及人参多糖等活性成分调节免疫细胞、增强体液免疫、促进免疫应答等功能有关。

3.2  对COVID-19的治疗研究

针对COVID-19疫情国家出台了一系列中医药治疗方案。而人参在中医药治疗中扮演了重要的作用，内闭外脱证方，参附注射液、生脉注射液、血必净、参麦注射液这些在新冠疫情中起着重要作用的复方制剂中均含有人参^[43-45]。内闭外脱证方用于COVID-19的重症期，重症期患者表现为高热、烦渴、呼吸困难，呼吸衰竭、休克、神昏谵语、器官衰竭等，此时内闭外脱证方需和中药注射剂如血必净注射液、生脉注射液联合使用。重症患者最典型的症状还有肺通气受阻，血氧饱和度低，研究发现血必净注射液及参附注射液合用后对于改善患者肺通气以及呼吸功能具有较好的疗效。参麦注射液对改善呼吸也有较好效果，具有益气固脱、养阴生津以及生脉作用，进入患者机体后，可对平滑肌细胞膜的Na, K-ATP酶活性产生抑制作用，Ca²⁺内流增加，引起Ca收缩蛋白的接触浓度显著提高，使膈肌的收缩力增加，从而改善呼吸。新冠肺炎疫情期间，全国各地涌现出许多抗疫良方，这些复方在疫情防治中发挥了重要作用，尤其以上人参复方制剂，发挥着重要作用。

人参皂苷是人参的主要成分，近年来，人参皂苷在抗病毒方面的研究越来越被重视，如人参二醇皂苷可以与干扰素合剂（interferon panaxadiol saponins，IFN-PDS）合用抑制肺型流感病毒感染小鼠T淋巴细胞的功能^[46]；人参皂苷Rg₃的R、S构型都可以通过P38或Jun N段激酶（Jun N-terminal kinase，JNK）相关的丝裂酶原蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路，下调衣壳蛋白、病毒膜蛋白的表达和抑制病毒的复制，达到抗病毒的作用^[47]；也能显著抑制单纯孢疹病毒（herpessimplex virus，HSV-1）活性，从而抑制病毒繁殖^[48]；人参皂苷Rb₁具有清除由禽流感A型病毒（avian influenza A，H9N2）诱导的肺组织中自由基的作用，减少自由基对肺的损伤^[49]；人参皂苷Rb₁还对甲型肝炎病毒滴度有明显抑制作用^[50]；人参蛋白促进淋巴细胞的增值及免疫因子的分泌^[51]，起到增强免疫力的作用，也可通过增强巨噬细胞的吞噬能力，释放免疫因子等增强巨噬细胞的免疫活性；人参茎叶多糖增加小鼠脾脏及直接抗病毒作用，从而减少乙肝病毒对肝脏的损伤^[51]。

综上，人参复方在临床上防治COVID-19可能与人参皂苷、人参多糖、人参蛋白等活性成分的清除氧自由基、抗病毒、干扰细胞信号转导阻断病毒感染和增强免疫有关。

4  对肺结核的防治

结核病是一种由结核分杆菌引起能侵及人体多个器官的常见慢性传染病，常见的是肺结核。相比单纯西医化疗，中医将肺结核称为肺痛，将其病因归纳为脏器受损虚弱，以及外感“瘵虫”入肺部造成损伤，在中医理论中归为阴虚^[52]。环境污染，耐药菌的变异升级可导致耐药肺结核的产生，使发病率不断增加^[53]。我国是全球结核病高发国家，肺结核患者传播时间长、治疗方案复杂、费用高、依从性低等是我国结核病控制的难点和重点问题，因此寻找一种对肺结核有较好改善作用，且经济实惠的治疗手段具有重要的经济与社会意义。

人参制剂价格低廉，对肺结核患者有较好的干预作用，常被用于肺结核的防治中，研究表明抗痨汤Ⅰ号可以缩短病菌减阴时间从而促进病灶的迅速吸收以减轻肺结核临床症状^[54]；参麦汤联合西药治疗肺结核患者，可以起到良好的杀虫、抗结核和提高机体免疫力功效^[55]。

人参的活性成分是人参制剂对肺结核防治的物质基础。文献表明，人参多糖能够提高肺结核合并肺癌患者的临床治疗效果，对患者的生活质量也有显著的改善^[56]，此外国内的大量文献报道人参多糖具有免疫增强作用^[57-58]；另外，降血糖以及调节血细胞的生成也为人参多糖的功效^[59]，因此人参多糖能够辅助治疗糖尿病合并肺结核患者，人参多糖实验组的痰菌转阴率显著高于对照组^[60]，这些结果说明人参多糖能够增强肺结核患者免疫防御作用从而提高疗效。结合以上文献推测人参复方改善肺结核患者症状与人参多糖有关。

5  对支气管哮喘的防治

支气管哮喘是由炎症细胞以及免疫细胞共同参与的一种气道慢性炎症的呼吸系统疾病，具有较高的发病率及病死率，全球患病率达1%～18%，发达国家哮喘发病率高达10%～30%，我国占比0.5%～5%^[61]，此病严重威胁全球人民的健康和生活。临床表现为气道炎症，气道高反应，以及气道重塑。其中气道重塑的过程中表现出纤维化和癌症部分特征，在支气管哮喘发病机制中扮演重要角色。人参及其复方制剂可以较好地改善气道炎症，舒缓支气管平滑肌，常用于哮喘的治疗中，然而机制尚不明确，因此本文对人参活性成分及其复方制剂防治支气管哮喘的作用机制进行归纳。人参五味子汤、人参营养汤和人参败毒散常用于支气管哮喘的防治中，配伍原理见表2。

人参制剂的这些作用离不开其主要活性成分的功效及机制，因此对其主要活性成分防治支气管哮喘的作用机制做一综述。研究显示，人参皂苷Rh₁能抑制Th1、Th2细胞因子从而改变Th1/Th2细胞的平衡，通过抑制白介素-4（interleukin 4，IL-4）和白介素-5（interleukin 5，IL-5）从而抑制Th2细胞在一定程度上逆转Th1/Th2功能失衡，达到抗炎缓解哮喘的作用^[66-67]；人参皂苷Rh₁能有效控制哮喘发病过程中的炎性因子的表达，是一个良好的抗过敏的中药，因此也应用于过敏性疾病的治疗；人参皂苷Rh₂能显著降低哮喘小鼠IL-4、IL-5、VEGF和基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）的mRNA、蛋白表达水平，表明人参皂苷Rh₂可抑制哮喘小鼠气道重塑的发生，其机制可能是通过抑制VEGF/MMP-9信号通路而实现的^[68]；人参皂苷代谢产物compound K^[69]能够抑制肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）诱导的支气管上皮细胞分泌趋化因子（regulation andactivation of normal T cell expression and secretion factors，Rantes），其机制可能与激活糖皮质激素受体（glucocorticoidreceptor，GR）、抑制活化蛋白转录因子1（activated protein transcription factor，AP-1）对下游靶基因的调控有关，从而改善哮喘。

综上所述，人参复方改善支气管哮喘患者病状可能与人参皂苷及其代谢产物降低炎症反应，减少上皮细胞趋化因子的产生从而抑制气道重塑有关。

6  对肺纤维化的防治

肺纤维化（pulmonary fibrosis，PF）是一种进行性加重的肺间质疾病，以限制性通气功能障碍、进行性弥漫性肺间质纤维化为特征，最终可导致呼吸衰竭，预后极差^[70]。根据其病因可分为继发性和特发性两种，继发性病因比较明确，有吸入粉尘、气体、病毒、药物、及放射性损伤等，后者病因不明，称之为特发性肺纤维化，特发性肺纤维化中位生存期约为2.5～3.5年，5年生存率不足50%，患者多死于呼吸衰竭和继发肺部感染^[71]。目前发病机制尚不十分明确，但是比较常见的为成纤维细胞的增生，炎症和免疫细胞的侵润，纤维化细胞因子的分泌，及一些基质细胞的聚集与激活等^[72]。目前临床上治疗肺纤维化多采用减轻细胞炎症，减缓细胞组织的损伤进程和抑制胶原沉积等办法阻止病情进一步发展^[72]，但疗效仍达不到满意效果且不良反应多。尤其在新冠疫情的大背景下，除针对新冠肺炎的防治，其产生的后遗症也需重视，因为重症新冠肺炎患者治愈后出现包括肺纤维化在内的并发症^[73]，导致肺纤维化发病率显著提升。

人参活性成分对肺纤维化也有较好的干预效果，人参皂苷Rg₁给药组对肺系数，α平滑肌动蛋白（α smooth muscle actin，α-SMA），ECM存在改善作用，从而减轻肺纤维化程度^[78]；人参总皂苷和醋酸泼尼松治疗后肺纤维化基质金属蛋白酶抑制剂-1（matrix metalloproteinase inhibitor-1，TIMP-1）/MMP-9蛋白的表达水平显著下调^[79]。人参皂苷Rg₁使肺纤维化大鼠中血小板衍生生长因子（platelet derived growth factor，PDGF）mRNA表达减少，导致纤维母细胞的迁移受到抑制，细胞的侵袭能力减弱导致肺成纤维细胞凋亡治疗肺纤维化^[78,80]。人参皂苷R₁具有抑制过氧化氢（hydrogen peroxide，H₂O₂）诱导的人胚肺细胞MRC-5细胞PI3K/Akt通路蛋白的磷酸化，抑制细胞增殖，减少胶原沉积，提高细胞的抗氧化能力，缓解肺纤维化^[81]；人参多糖通过抑制环磷酸腺苷（cyclic AMP，cAMP）/蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）/cAMP反应元件结合蛋白（camp response-element protein，CREB）信号通路的激活减缓肺纤维化进程^[82-83]。

因此人参活性成分及其复方制剂可能是通过抑制TGF-β1/Smads和PI3K/Akt信号通路调节TIMP-1/MMP9蛋白比值从而降低ECM发挥抗肺纤维化作用。

7  结语

空气环境变化，特殊环境工作人群，以及病毒传播都会造成一系列的肺部疾病，如COPD、PAH、COVID-19、哮喘、肺结核、肺纤维化等。我国COPD患者人数约1亿，并且发病率逐年增加^[84]，治疗上现代医学多采用支气管扩张剂、祛痰药、激素类药物对症治疗，但具有一定的副作用，如增加口腔念珠菌，还可能引起糖尿病，降低患者的骨密度甚至导致骨折^[85]；PAH发病隐匿，是一种具有潜在致命性的慢性肺循环疾病。PAH目前最有疗效的办法是长期氧疗，主要是通过使用钙离子拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂等药物，但是在舒张血管治疗的同时，可能影响体循环，目前不推荐使用^[86]；2019年末爆发的新冠肺炎病毒传播力强，两肺出现磨玻璃样和斑片影，新冠重症病人治愈后还会导致肺纤维化等后遗症，提高肺纤维化发病率，致使患者存活率低、预后不良，严重影响社会公众健康^[87]；中医认为肺结核患者患病原因是因为感染了六淫以及痨虫，所以对其治疗一般注重扶正与驱邪兼顾，从而抗痨杀虫，后期则健脾化痰，补益气血；对于哮喘患者则注重减弱慢性气道炎症，祛痰补肺，人参及其复方制剂可以抑制炎症反应，减少趋化因子的产生，从而抑制气道重塑，对肺结核患者及哮喘患者有着较好的效果。

据报道，以上肺部疾病及免疫能力低下引起的肺部受损会不同程度导致或发展成为肺纤维化疾病，新型冠状病毒肺炎也会有肺纤维化病症的遗留，而目前肺纤维化的主要治疗手段为糖皮质激素、免疫抑制剂、细胞因子及其抑制剂治疗、抗氧化药物治疗、基因治疗、肺移植等，但长期服用糖皮质激素药物会出现明显不良反应，会合并肺部的细菌或真菌感染^[88]，采用环磷酰胺，秋水仙碱等免疫抑制剂治疗虽能减轻机体的免疫反应，但治疗效果不理想^[89]，细胞因子抑制剂包括TGF-β抑制剂，TNF-α抑制剂，或者三重酪氨酸激酶抑制剂等，但是像吡非尼酮这样的酪氨酸激酶抑制剂虽然可以抑制炎症因子的合成与分泌而减轻炎症反应，但它的血浆半衰期非常短，能迅速在体内代谢并排出体外，所以通常是高剂量高频率用药，还存在肝毒性^[90]。肺移植是治疗终末期肺纤维化最有效的手段，但供体来源困难，费用高昂，还存在排斥反应、感染以及并发症，所以肺移植治疗肺纤维化受到限制^[91-92]。所以越来越多的研究者把目光投向中医药。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献（略） 

来  源：李  涛，李  媛，陈  钰，柯昂昂，李易楠，苏光悦，赵余庆. 人参及其复方制剂防治肺病的研究进展 [J]. 中草药, 2021, 52(17): 5339-5349 .