中线移位大于3 mm可独立预测缺血性脑卒的结局

缺血性脑卒中后继发的脑水肿可导致神经功能恶化，在既往研究中，中线移位5 mm被确定为导致意识水平改变并表明需要手术干预的阈值。来自美国布列根和妇女医院神经重症的Matthew B. Bevers教授团队采用大型缺血性卒中患者队列确定了3mm的中线移位阈值水平来预测卒中后的不良结局，结果发表在2021年9月的《NeurocritCare》

doi:10.1007/s12028-021-01341-x

研究背景    

大脑半球梗死后，脑水肿继发性损伤可导致早期神经功能恶化，并严重影响长期临床结果。脑水肿是否对轻度或中度卒中后的预后有负面影响是有争议的。一个限制点就是中线移位(MLS)可能对较小的梗死不敏感。尽管目前有一些新的量化脑水肿技术的发展，MLS仍然是影像上检测脑水肿的金标准。然而，仍然需要确定具有临床意义的最小MLS程度，对正在进行的和未来的抗水肿治疗试验中，可作为替代终点标记物。

在本研究中，我们收集了大量缺血性卒中患者的队列数据，这些数据来自多个缺血性卒中试验，涵盖了不同严重程度和不同时期的缺血性卒中。我们试图在这个多样化的队列中验证MLS和结局之间的联系，并确定最小的临床显著MLS值。

研究方法

患者来自几大研究队列，包括EPITHET(NCT00238537)、美国国家神经疾病和卒中r-tPA研究(NINDS)、MR RESCUE(NCT00389467)、SPOTRIAS队列、GAMES-RP(NCT01794182)和卒中筛查技术和结局项目(StopStroke)队列。这些数据与来自布莱根妇女医院(2016-2020年)，以及耶鲁大学纽黑文医院(2018-2020年)的急性卒中血栓切除注册数据相组合。如果患者有前循环卒中，且预后数据mRS评分和MLS测量数据或原始影像数据可以获得，则纳入研究。

在EPITHET、MR RESCUE和GAMES-RP试验中测量中线位移和卒中面积。对于NINDS tPA试验，卒中面积是可用的，MLS被设定为存在或不存在。在SPOTRIAS、StopStroke和卒中登记队列中，首先在大脑镰的前后附着之间设定一条直线，在CT或MRI轴位FLAIR序列上测量MLS。MLS的量化方法是在离中线最大偏离点绘制并测量第二条垂直于透明隔的直线。图像分析是在对结果数据设盲的情况下进行的。当有多次扫描时，我们记录(无论是MRI还是CT)最大程度偏移的MLS。我们根据MLS值将患者(除NINDS患者外的所有患者)按以下移位水平分为:0 mm (n=944)，>0 - 2 mm (n=86)，> 2-4 mm (n=123)，> 4-6 mm (n=77)，> 6-8 mm (n=43)，> 8-10 mm (n=32)，>10 mm (n=64)。

研究结果

在2255名参加的患者中，包括EPITHET (n = 100)，NINDS (n = 624)，MR RESCUE (n = 118)，SPOTRIAS (n = 461)，GAMES-RP (n = 86)，StopStroke (n = 136)和布列根和妇女医院(n = 225)及耶鲁大学纽黑文医院(n = 505)，1977名患者被纳入目前的分析。因为没有且无法获得MLS数据，117名患者被排除。另外161名患者，因为在卒中发作3个月后没有mRS值被除外。表1总结了最终队列的特征。患者平均年龄为69±14岁，其中50.5%为女性。中位NIHSS为14(IQR 7-19)，24.3%的患者有任何程度的MLS。在1120例有详细扫描时间的患者中，从最后一次观察到患者良好，到测量MLS的中位时间为47.0 h(27.0-75.1)。中线有移位的患者MLS测量时间点较无移位的患者晚(63.0 h[35.6-92.0] vs 39.4 h[24.8-86.4]，p<0.0001)。这种差异主要是由于MR RESCUE和GAMES-RP两组队列中存在大量的MLS患者，且最晚的扫描时间中位数为分别为157和79.7 h。在中线移位的患者中，移位程度和时间扫描无相关性(r²= 0.0025, p = 0.18)。

MLS与mRS较差结局的风险增加相关（图1，所有转换的OR范围为3.3-13.8，p < 0.001）。当将mRS作为二分结局进行检验时，MLS同样可预测不良结局（OR 4.46，95%置信区间3.56–5.59，p< 0.001）。作为敏感性分析，我们按照血栓切除状态对队列进行了划分，发现MLS与接受和未接受血栓切除的患者的结局相关（OR 2.69 [1.88-3.84]，p < 0.001）vs （OR 5.66 [4.20-7.62]，p < 0.001）。完整队列中结局的其他单变量预测因素为年龄、入院NIHSS评分、入院梗塞面积、入院血糖、高血压、糖尿病和tPA的使用（表2）。在多变量模型中，校正了所有单变量预测因素后，包括年龄、性别、糖尿病史、高血压史、入院NIHSS评分、梗塞面积和tPA使用，MLS仍然是不良结局的独立预测因素，

为了确定影响临床结果的MLS程度，我们在校正了年龄、性别、糖尿病史、高血压史、入院NIHSS、梗塞面积和tPA使用的模型中分析了1369例按中线移位程度分类的患者子集。随着中线移位程度的增加，不良结局的几率增加（图2a,b），移位大于2 mm与风险显著增加相关（校正比值比[aOR]1.69[1.00–2.85]，p = 0.048）。然后，我们通过细分MLS > 2-4 mm的患者组进行了进一步的敏感性分析。我们发现MLS >2-3 mm与不良结局之间没有相关性(aOR 1.23[0.67–2.30]，p = 0.50)，但MLS > 3-4 mm仍然具有显著相关性(aOR 3.20[1.31–7.82]，p = 0.011)。基于对3 mm阈值的识别，我们将MLS箱压缩为0mm、> 0–3 mm和 > 3 mm，发现只有最后一组的移位程度与结局相关（aOR 3.36[2.08–5.41]，p < 0.001；图2c）。

表1：研究队列的基线特征

表2：临床结局的预测因素

图1：按是否存在MLS列出的神经系统结局。在有序分析中，MLS的存在与不良结局的风险增加相关（所有转换的OR范围3.3–13.8，p < 0.001），当二分法定义不良结局为mRS 4–6时(OR 4.46，95%CI3.56–5.59，p < 0.001)。

图2：MLS程度与神经系统结局之间的关系。a不良结局的几率随着MLS程度的增加而增加。MLS超过2 mm与结局较差的显著风险独立相关(aOR 1.69[1.00–2.85]，p = 0.04)。b每个MLS箱的mRS值的堆叠条形图。c不良结局的几率随着MLS程度的增加而增加，MLS超过3mm与不良结局的显著风险独立相关。

研究结论

我们的研究结果表明，无论是再灌注和/或血栓切除术治疗，MLS是急性卒中后临床结局的独立预测因素。MLS大于3 mm被确定为具有临床相关性的临界阈值。我们的数据支持MLS作为量化卒中后水肿占位效应的临床工具。

讨论心得

在本研究中，我们试图使用大型缺血性卒中患者队列确定MLS的最小临床阈值。我们建立了这个队列，以纳入广泛严重程度的卒中患者，并纳入了接受和未接受再灌注治疗的患者，以实现我们研究结果尽可能广泛的适用性。我们确定了独立于其他临床预测因素的MLS和功能结局之间的相关性。然后，我们能够量化与临床结局显著变化相关的移位程度，确定3mm为关键阈值水平。

以往对缺血性脑水肿的占位效应的研究大多集中在其对大半球梗死的影响上。此外，这些研究大部分是在血栓切除术广泛应用之前进行的。虽然我们之前已经证明了水肿在小中风和血管重建后的影响，但这些研究依赖于更复杂的水肿量测量方法，在床边不容易使用。目前的分析在这些研究的基础上进行了改进，验证了MLS在大范围脑卒中严重程度和血管内血栓切除术的相关性。我们的结果表明，MLS仍然是当前临床卒中治疗中水肿相关占位效应的相关指标。

我们确定了3 mm的移位阈值水平来预测卒中后的不良结局。在既往研究中，5 mm被确定为导致意识水平改变并表明需要手术干预的阈值。我们的研究结果表明，更少的移位变化可能具有临床相关性，这在设计试验和确定未来抗水肿治疗试验的中间结局时可能很重要。尽管已经有动物研究将卒中后MLS的程度与功能结局相关联，但在人类卒中中尚未报告这种定量。

本研究存在一些局限性。首先，由于个体试验的设计和登记研究数据收集方式存在差异，因此个体队列之间的梗塞面积和MLS测量时间不同。后期扫描的测量可能导致更大程度的移位。相反，那些卒中较大且占位效应风险较大的患者可能接受更频繁的扫描，因此使得后期扫描可用于分析。令人欣慰的是，我们没有发现扫描时间和移位程度之间的相关性。来自NINDS tPA试验的患者(n = 608)仅有表明存在移位的数据，而不是具体的移位数值。这些患者不能纳入移位的定量分析中。该定量分析还受到数值分布偏度的限制，约75%的患者无可测量的MLS。我们通过将MLS合并为2 mm增量，并通过在 > 2-4 mm范围内进一步分类进行额外的敏感性分析来解决这一问题。

译者简介：

伍碧武，神经外科博士

复旦大学附属华山医院神经重症主治医师，硕士导师华山医院神经外科张义教授，博士（在读）导师华山医院周良辅院士。目前跟随胡锦教授主要从事高血压脑出血方面的临床和科研工作。

微信号 : 华山神经重症