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《Journal of Neurointervential Surgery》 2023 年7月4日在线发表天坛医院Hengwei Jin, Zhipeng Li , Dezhi Gao ,等撰写《立体定向放射外科联合栓塞策略与脑动静脉畸形长期预后的关系:多中心观察性前瞻性队列研究。Association of the combined stereotactic radiosurgery and embolization strategy and long-term outcomes in brain arteriovenous malformations with a volume ≤10 mL: a nationwide multicenter observational prospective cohort study》（doi: 10.1136/jnis-2023-020289.）。
关于这个话题我们已经知道什么？ ⇒理论上，治疗前立体定向放射外科(pre-SRS)栓塞可以减少动静脉畸形(AVM)的病灶体积并促进闭塞过程，但特别是在体积≤10mL的动静脉畸形中，其确切疗效存在争议。 这项研究补充了什么？ ⇒这项观察性前瞻性队列研究表明，对于适用SRS的AVMs(容量≤10mL)，联合栓塞+ SRS和单独SRS相比的非致死性出血性卒中和死亡的长期风险相似。
这项研究将如何影响研究、实践或决策？ ⇒我们的研究结果不支持SRS治疗前栓塞治疗体积≤10mL的AVM。 背景: 比较立体定向放射外科(SRS)治疗脑动静脉畸形(AVMs)(体积≤10ml)的远期疗效。 脑动静脉畸形(AVMs)是一种发育不良的血管结构，由动脉供血，由静脉流出，没有正常的毛细血管床。出血通常被认为是AVM患者发病和死亡的主要原因。如何避免未来出血性卒中是制定AVM治疗策略的核心要素。立体定向放射外科(SRS)通常被认为是AVM不可缺少的选择，特别是那些无法手术切除的病变，如位于脑干深部、丘脑和基底神经节的病变。一般来说，SRS适用于体积一般为10cm3或最大直径为3cm的中小型AVM相反，更大的病灶体积和丰富的血流与SRS治疗后的闭塞率呈负相关。血管内栓塞常被用作AVMs的SRS治疗前辅助手段，以减少病灶体积和病灶外血流，从而促进闭塞过程，最终减少出血风险。 然而，SRS治疗前栓塞最近受到了广泛的批评，因为它可能导致病灶分散，靶向不准确，栓塞剂吸收辐射，栓塞部分再通，这可能会降低栓塞率。对于满足SRS适应证(容积≤10mL)的AVM, 尚不清楚SRS治疗前栓塞对长期预后的影响。因此，明确使用联合栓塞和SRS策略与单独SRS策略相比的AVM的长期结果将有助于最大限度地提高干预效益并减少干预创伤。 然而，以往比较单独SRS与栓塞联合SRS (E+SRS)预后的研究在设计上存在较大缺陷，主要表现在:第一，大多数既往研究在分析经E+SRS治疗的病例时仅使用栓塞后AVM特征。这在比较中引入了偏差，因为选择进行SRS治疗前栓塞的AVM通常比单独SRS治疗的AVM体积更大，血管结构更复杂。其次，以往的研究通常包括不同体积的病变，这导致神经影像学家对体积≤10mL的简单AVM是否需要多模式治疗策略感到困惑，这可能意味着不必要的栓塞和较高的并发症风险。鉴于SRS治疗前栓塞在AVM中的广泛应用，其有效性应与单独SRS进行比较评估，其有益效果应与潜在危害进行权衡。 我们进行了这项观察性前瞻性队列研究，以阐明联合栓塞和SRS策略(利用栓塞前特征)与单独SRS治疗相比，有SRS适应证的AVMs(体积≤10mL)的非致死性出血性卒中和死亡的长期风险。我们还评估了长期闭塞率、良好的神经预后、癫痫发作和放射性改变(RICs)。 方法: 在2011年8月至2021年8月期间，从多中心前瞻性合作注册中心(MATCH研究)招募患者，并将其分为联合栓塞和SRS (E+SRS)和单独SRS队列。我们进行了倾向评分匹配生存分析，比较非致命性出血性卒中和死亡的长期风险(主要结局)。还评估了长期闭塞率、良好的神经预后、癫痫发作、恶化的mRS评分、放射诱发的改变和栓塞并发症(次要结局)。采用Cox比例风险模型计算风险比(HR)。 研究设计及参与者 在2011年8月至2021年8月期间，我们使用一个多中心前瞻性合作进行了这项观察性前瞻性队列研究，专注于探索亚裔AVM的自然史，并制定AVM的最佳管理策略(NCT04572568)。此前发表的几项研究证明了该数据库的有效性。患者的入选标准如下:(1)经数字减影血管造影(DSA)或MRI证实的AVM;(2)栓塞联合SRS策略或单独SRS策略;(3)病灶体积≤10mL;(4)有临床和影像学随访资料的患者。排除标准如下:(1)接受手术切除等其他干预措施的患者;(2)接受SRS治疗后栓塞的患者;(3)患者缺少关键基线信息;(4)接受多期SRS的患者。本研究已获得北京天坛医院机构伦理审查委员会批准(IRB批准号:KY 2020-003-01)。所有受试者或其法定代理人在入院时签署收集临床信息的书面知情同意书。所有分析都是根据1964年《赫尔辛基宣言》的指导方针进行的。本研究是根据加强流行病学观察性研究报告(STROBE)观察性队列研究指南报道的。 根据是否进行SRS前栓塞，将患者分为联合栓塞+SRS (E+SRS)组和单独SRS组。 基线特征:人口统计学因素(年龄、性别)、临床表现(出血、入院时修改的兰金量表(mRS)评分)、形态学特征和血管建筑学参数被记录为潜在的混杂因素。出血表现定义为AVM破裂引起的出血。形态学特征的定义与美国介入与治疗神经放射学会联合委员会提供的报告术语一致，包括幕上位置、重要功能区、深静脉引流、弥漫性病灶、深部位置和动脉瘤。栓塞前病灶体积由DSA上的ABC/2公式计算。分别采用Spetzler-Martin分级(SM)、Virginia Radiosurgery AVM评分(VRAS)和改良Radiosurgery AVM评分(mRBAS)来评估病灶的复杂性和预测SRS后的长期预后。SRS变量包括边缘剂量和最大剂量。 结果和随访 主要结局是与AVM相关的非致命性出血性卒中或死亡的复合事件。非致死性出血性卒中定义为非致死性临床典型症状事件(任何新的局灶性神经功能缺损，癫痫发作或新发剧烈头痛)，影像学表现(CT或MRI上可归因于AVM的颅内血肿或蛛网膜下腔出血)。次要结果是AVM闭塞、有利的神经系统预后、癫痫发作、恶化的mRS评分、RICs和栓塞并发症。AVM闭塞被定义为MRI上缺乏异常的血流空洞或DSA上没有异常的动静脉分流。通过mRS评估神经系统状态(范围0 - 6)，0表示无症状，6表示死亡良好的神经预后，定义为mRS评分≤2。恶化的mRS评分被定义为最终随访时mRS评分高于入院时。 RICs包括水肿和囊肿形成，分别定义为T2加权高强度区和充满液体的瘤腔。栓塞并发症包括血管穿孔、急性中风(出血性或缺血性)和神经功能减退。具体来说，神经功能下降被定义为出院时mRS评分较入院时在单次栓塞围手术期升高。出院后3 - 6个月进行临床随访，每年进行一次电话随访或记录回顾。怀疑出血性中风的个体在每次电话联系或记录审查中都被突出显示。前两年每隔6个月进行一次无创MRI常规影像随访，然后每年进行一次。当MRI证实AVM完全闭塞时，如果没有禁忌证或被拒绝，建议进行DSA进一步澄清。 主要结局的随访时间框架定义为第一次干预至主要结局(非致死性出血性卒中或死亡)或最后一次随访(非致死性出血性卒中或死亡)发生的时间。次要结果的随访时间范围定义为第一次干预和最后一次随访之间的时间。临床和影像学随访结果分别由训练有素的临床研究协调员和两名经验丰富的神经放射影像学专家(YukZ和YaZ)进行评估和统一，他们对治疗策略一无所知。 控制混淆 本研究中，对于小AVM(体积≤10mL)位于深部或重要功能区，无出血史且年龄较小的患者，首选单独SRS策略。对于形态学和血管结构特征简单且位于低风险区域的动静脉畸形，建议进行SRS治疗前栓塞。此外，具有高危血管造影特征的动静脉畸形，如畸形血管巢、巢周动脉瘤和动静脉瘘，通常需要靶向栓塞。值得注意的是，这些只是初步的指导方针，实际的决策应根据患者的具体情况、动静脉畸形的特点和多学科专家的集体决策。为了尽量减少潜在的混杂和选择偏差的影响，使用倾向评分匹配(PSM)来补偿E+SRS组和单独SRS组之间基线特征的差异。采用logistic回归计算倾向评分，采用不替换的最近邻匹配法，采用0.05 SD的卡尺进行1:1患者匹配。基线特征，包括人口学因素、临床表现、形态学特征、血管结构参数、临床分级系统和SRS变量在E+SRS组和单独SRS组之间进行匹配。绝对标准化平均差(asmd)用于验证两个队列之间的平衡，阈值为0.1，小于0.1表示良好的平衡。 结果: 经研究排除和倾向评分匹配后，纳入486例患者(243对)。主要结局的中位(IQR)随访时间为5.7(3.1-8.2)年。总体而言，E+SRS和单独SRS在预防长期非致死性出血性卒中和死亡方面相似(0.68 vs 0.45 / 100患者年;HR=1.46 (95% CI 0.56 - 3.84))，以及促进AVM闭塞(10.02 vs 9.48 / 100患者年;HR=1.10 (95% CI 0.87 - 1.38))。然而，在神经功能恶化方面，E+SRS策略明显低于单独SRS策略(mRS评分恶化:16.0% vs 9.1%;HR=2.00 (95% CI 1.18 -3.38)。 基线特征 在2011年8月至2021年8月期间，MATCH研究合作单元覆盖中国8个省份的10个参与站点的3682例AVM 中，共有594例患者接受了E+SRS治疗(270例)或单独SRS治疗(324例)，并保持了长期临床随访。PSM后纳入486例(243对)进行进一步分析。流程图显示了患者入组过程(在线补充资料1)。在线补充资料2报告了两组患者在PSM前的基线特征。匹配后，所有观察到的特征具有良好的可比性，几乎没有ASMD超过0.1(在线补充资料3)。在纳入预后分析的匹配患者中，大多数出现出血(79.0%;E+SRS vs单独SRS: 79.4% vs 78.6%)，约一半位于深部(43.4%;E+SRSvs:单独SRS: 42.0% vs 44.9%)，大多数病变体积小于5mL (77.2%;E+SRS vs单独SRS: 75.7% vs 78.6%)。在临床分级系统中，56.4%被划分为SM低级别AVMs (I-II: 56.4%;E+SRSvs单独SRS: 56.8% vs 56.0%)， 61.5%被认为是VRAS低级别AVMs (0-2: 61.5%;E+SRS vs单独SRS: 60.1% vs 63.0%)。平均mRBAS评分为1.0±0.4 (E+SRSvs单独SRS: 1.0±0.4 vs 1.0±0.5)。边缘剂量为16.9±1.4 Gy (E+SRSvs单用SRS: 16.9±1.4 Gy vs 16.9±1.4 Gy)，最大剂量为33.4±2.9 Gy (E+SRSvs单用SRS: 33.3±2.9 Gy vs 33.3±2.8Gy)(表1)。
主要的结果 在整个队列中，主要结局的中位(IQR)随访时间为5.7(3.1-8.2)年。E+SRS组发生10个主要结局事件，其中2例死亡由出血性卒中引起。单独SRS组发生了7个主要结局事件，其中2例因出血性卒中死亡。没有患者发生竞争性风险事件。最后，发现E+SRS的非致死性出血性卒中或死亡的年风险略高于单独SRS (0.68 vs 0.45, ARD, 0.23 (95% CI−0.31-0.77)/ 100患者-年，P=0.398)。Kaplan-Meier生存曲线显示主要结局的累积风险相似(P=0.439, log-rank)(图1)。在Cox比例风险回归分析中，与单独使用SRS相比，E+SRS可能使主要结局的风险增加46% (HR=1.46 (95% CI 0.56至3.84)，P=0.441)(表2)。主要结局进一步细分为非致死性出血性卒中和死亡。E+SRS组的非致死性出血性卒中发生率也略高(0.55 vs 0.32, ARD, 0.23 (95% CI - 0.24 ~ 0.70) / 100患者-年，P=0.357)。在生存分析中，与单独SRS相比，E+SRS与非致死性出血性卒中风险增加63%相关(HR=1.63 (95% CI 0.53 ~ 4.98)， P=0.392)。对于死亡，两种干预策略之间无显著差异。
亚组分析 在亚组分析中，治疗策略(E+ SRSs或单独SRS)与出血、性别、年龄、SM分级、VRAS、位置和有效区域之间对主要结局风险的影响没有显著的相互作用(图2)。此外，E+SRS策略与主要结局风险增加之间的关联在除女性和浅表部位亚组外的所有亚组中都得到了重复(无显著统计学差异)。 次要结果 次要结局的中位(IQR)随访时间为5.8(3.2-8.2)年。单独SRS组在长期神经预后分布上的mRS评分往往优于E+SRS组(P=0.010)(在线补充资料4)。除了mRS评分恶化的比例(E+SRSvs SRS: 16.0% vs 9.1%， P=0.020)外，AVM闭塞、癫痫发作和RIC的发生率以及良好的神经预后分布方面均无显著差异。此外，生存分析显示，除了E+SRS组恶化的mRS风险增加了1倍(HR=2.00 (95% CI 1.18至3.38)，P=0.010)(表2)之外，这两种策略之间的次要结局风险没有显著差异。在进一步的亚组分析中，mRS评分恶化的avm位于深部或雄辩区，在E+SRS联合治疗后，神经系统恶化的风险增加(P=0.015/0.030)。E+SRS队列中栓塞并发症共34例(14.0%)，其中血管穿孔2例(0.8%)，急性卒中19例(7.8%)，神经功能减退13例(5.3%)。在平均4.2年的影像学随访期间，发现E+SRS和SRS策略的长期闭塞率分别为60.5%和61.3%。AVM闭塞的亚组分析没有显示两种策略在任何亚组中有任何显著差异，即使在深/浅位置亚组和重要功能区/非重要功能区域亚组(在线补充资料6)。此外，Kaplan-Meier生存曲线显示，DSA亚组(P=0.058, log-rank)和MRI亚组(P=0.488, log-rank)的AVM闭塞累积发生率相当(在线补充资料7)。
讨论 理论上，SRS治疗前栓塞可以减少病灶体积，促进AVMs的闭塞过程，但对其确切疗效存在争议，特别是对于体积≤10ml的AVMs在这项观察性前瞻性队列研究中，联合E+SRS在降低复合主要结局(非致死性出血性卒中或死亡)的风险方面没有显示出比单独SRS治疗有实质性优势。 与单独SRS组相比，E+SRS组的主要结局风险增加了46%。除了E+SRS组在最后一次随访时mRS评分恶化更为常见外，这两种策略之间的大多数次要结果相似。一般来说，AVM干预的主要目标是完全闭塞，从而消除出血性卒中的风险。手术切除是大多数低级别动静脉畸形的优先选择，毫无疑问，手术切除可以获得非常高的治愈率和可接受的神经损伤。然而，对于位于深部或关键区域(如脑干、丘脑等)的动静脉畸形，可能不可行，因为安全切除是困难的。在这种情况下，SRS是一种合适的替代治疗方法此外，既往研究发现，对于低级别动静脉畸形，SRS可以达到令人满意的完全闭塞率，手术创伤极低。因此，即使对于低级别AVM, SRS也是一种非常有竞争力的治疗策略。近几十年来，SRS已成为容积≤10mL的AVM的可靠选择，因为它可以提供令人满意的结果，每年出血的风险约为1%。栓塞常被用作动静脉畸形的SRS治疗前辅助手段，以减少病灶体积和跨病灶血流量，从而促进闭塞过程，最终降低后续出血的风险。 然而，SRS治疗前栓塞术由于栓塞率低和治疗措施间的出血，最近受到了一些研究的批评。以下是一些批评意见。首先，栓塞剂对辐射束的吸收和散射可能导致对残余病灶的总剂量的减少。其次，栓塞会使致密病灶碎裂成弥漫性腔室，使其边界模糊，从而增加了靶区勾划的难度。此外，低放射敏感性血管生成和再通也是栓塞和SRS联合策略降低闭塞率的潜在机制。因此，明确AVM联合栓塞和SRS策略的利弊，有助于最大限度地提高疗效，同时避免不必要的干预，特别是对于体积≤10mL的病变。 出血性卒中是最重要的因素，可导致AVM患者严重的神经功能障碍和死亡。先前的一些回顾性队列研究分析了E+SRS后出血性卒中或死亡作为次要结局，但由于先前报道的数据的异质性和多种混杂因素，我们无法获得关于接受E+SRS治疗的AVM患者出血性卒中或死亡的长期风险的可靠结论。 在我们的研究中，容积≤10mL的avm的SRS后的年破裂风险为0.44%，我们发现E+SRS在主要结局、比率差异比较或生存回归分析中没有明显的益处(0.68 vs 0.45, ARD=0.23 (95% CI - 0.31至0.77)/ 100患者-年;HR=1.46 (95% CI 0.56 -3.84))，这与最近对E+SRS策略的一些批评是一致的。这意味着虽然栓塞可能促进疗效，它对预防长期非致死性出血性中风或死亡没有积极作用。我们认为，除了栓塞剂可能对后续SRS产生负面影响外，栓塞策略本身也可能不利于AVMs出血的长期控制。先前的多个大型荟萃分析都未能支持栓塞治疗动静脉畸形的益处。 闭塞率通常是评价采用SRS策略的动静脉畸形预后的主要结果指标，因为大多数先前的研究认为只有完全闭塞才能预防动静脉畸形出血。然而，辐射剂量越高，闭塞率越高，但相应的，RICs的发生率也越高。因此，在制定SRS照射方案时，必须在闭塞率和RICs之间取得平衡。在我们的研究中，整个队列的闭塞率为60.9%，略低于通常报道的64.7 - 75.0%，这可能是由于我们使用的边缘剂量较低(16.9±1.4Gy)。相应的，本研究中影像学RIC的发生率仅为7.2%，远低于其他研究报道的32.6-38.4%。E+SRS与单独SRS的比较，在率差比较和生存回归分析中，闭塞率均无显著差异(10.02 vs 9.48, ARD= - 0.54 (95% CI - 2.76 - 1.68) / 100患者年;HR=1.10 (95% CI 0.87 - 1.38))，这与最近的几项研究不一致我们推测这可能与病灶面积小、辐射剂量低有关。有趣的是，我们的数据表明，E+SRS策略与mRS评分恶化的风险增加相关(HR=2.00 (95% CI 1.18至3.38)，P=0.010)。这种差异的意义可能是由于出血性卒中和RICs的累积叠加。此外，Oermann等人发现栓塞可能是SRS治疗后RICs的一个保护因素，因为栓塞铸造可能部分保护周围脑实质免受放射副反应的影响。然而，在我们的研究中，我们没有观察到其对脑水肿或囊变的保护作用。 E+SRS战略是复杂的。SRS治疗前栓塞的优点是减少病灶体积，但缺点是增加出血风险和神经功能恶化。定量血流动力学分析可能是准确预测SRS疗效的有效工具。四维血流MRI和定量DSA先前已被证明可用于评估AVM SRS后的早期血流动力学变化。我们之前的一项研究发现，栓塞可以在AVM中产生特异性的血流动力学变化，我们建议定量血流动力学评估应用于未来个体化E+SRS治疗，以指导栓塞策略并筛选潜在获益的AVM。 局限性 我们的研究有几个局限性。首先，由于我们的研究中绝大多数病例使用的是Onyx，因此我们没有在分析中纳入液体栓塞剂类型的详细信息，因此我们的研究没有考虑其他栓塞剂对结果的影响。其次，部分病例的AVM闭塞是通过MRI而不是DSA证实的。因此，我们对AVM闭塞进行了亚组和Kaplan-Meier生存曲线分析。结果显示，DSA与MRI对残余AVM的评估无显著差异，且AVM闭塞的累积发生率相似。最后，考虑到研究的观察性质，尽管我们用PSM分析平衡了基线特征，但未测量的混杂变量仍可能对结果产生偏倚。然后我们计算E值来评估未测量的混杂因素强度。我们发现不太可能存在这样的混杂因素，因为所有估计的HR都低于计算的E值。 结论: 在这项观察性前瞻性队列研究中，E+SRS联合策略并没有显示出比单独SRS有实质性优势。研究结果不支持对体积≤10ml的AVMs进行SRS治疗前栓塞。 |
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