对于脓毒症复苏，乳酸清除率可否代替中心静脉血氧饱和度

反对的观点

Rivers EP, Elkin R, Cannon CM. Counterpoint: should lactate clearance be substituted for central venous oxygen saturation as goals of early severe sepsis and septic shock therapy? No. Chest. 2011 Dec;140(6):1408-1413.doi: 10.1378/chest.11-2563. PMID: 22147818; PMCID: PMC3244279.

2001年的EGDT将严重脓毒症和脓毒症休克的院内病死率降低了16%，事后分析发现乳酸清除率也很高。多项研究也验证了EGDT，因此将其纳入拯救脓毒症指南（Surviving Sepsis Campaign Guidelines）。Nguyen等研究了早期乳酸清除率，发现其与炎症、凋亡、凝血、器官功能不全和病死率显著相关。Jones等根据非劣效研究的结果发现，乳酸清除率与中心静脉血氧饱和度（ScvO2）等效，因此在2010年修正了EGDT方案。在应用Jones等的结果前，需要比较Jones和EGDT研究中患者的一般特征、早期血流动力学模式和治疗措施。而且通过回顾乳酸动力学的复杂性以及非劣效研究的局限性。根据以上结果，乳酸清除率和ScvO2不是等效的，而是互补。

1.1 严重脓毒症和脓毒症休克的血流动力学分期

脓毒症早期是因为低容量、血管功能不全、心肌抑制和代谢增加导致的循环功能不全。在体循环氧输送（DO2）依赖期，DO2下降导致ScvO2 /SvO2下降，而全身氧提取（oxygenextraction (OER）或1- ScvO2 /SvO2增加（图1，表1）。当达到OER时（无氧酵解），产生乳酸，放大整体的组织缺氧（globaltissue hypoxia，GTH）。无氧酵解的阈值差异大，因此乳酸产生量差异大。这解释了为什么部分患者为了缓解GTH而需要正常或升高的DO2。GTH如果没有积极治疗，增加并发症发生率和病死率。即使生命体征正常，也可以发生GTH，也即是所谓了“隐性休克”。GTH或心血管功能不全是脓毒症自然史的重要部分，12%-21%的患者可以出现突然的心肺衰竭。EGDT可以降低50%的不良反应，而Jones没有阐述这个问题。

采用适宜的容量疗法和心肌保护后，出现高代谢或代偿期。此时DO2正常或升高，全身氧耗增加，血管阻力下降。与低动力期相反，Jones入选了此期的患者（图1，表1-2）。这些患者的预计病死率为14%，低于EGDT组（34.8% vs 48.4%）和其他组。

病理性DO2依赖是OER进行性受损的结果，伴有ScvO2/SvO2增加和高动力循环。当DO2不足时，VO2下降，乳酸水平增加，组织缺氧。组织缺氧是由于微循环功能不全导致血流分布不良，或线粒体功能不全合并底物利用障碍。此期DO2的改善可能不导致VO2的改善。

脓毒症的血流动力学分为4期，ScvO2 /SvO2下降是在乳酸出现之前，因此是互补的，而不是独一无二。这些血流动力学分期不总是独立存在，根据时间和复苏的质量，可能相互重叠。这些分期特征的明确有助于设计将来的研究，使临床处理更具有普遍性。

1.2 乳酸动力学的复杂限制了个体乳酸水平和乳酸清除率的描述

除了传统的细胞缺氧，乳酸升高可能提示应激相关骨骼肌内肾上腺素NaK-ATP活性增加，或丙酮酸循环受抑制。其他的混杂因素包括外源性乳酸增加，乳酸转运障碍，稀释因素等（图2）。这些相互影响的因素不处于稳态，与个体的病理生理学、病程和复苏的质量相关。

接近45%的脓毒症休克患者血乳酸水平正常，但病死率差异大，最高达52%。因此乳酸作为危险分层和指导治疗的工具有局限性。在Jones研究中，2h的乳酸清除率至少为10%。但是Nguyen等发现，干预6h后乳酸清除率<10%，预测住院病死率的敏感性44.7%，特异性84.4%，准确性仅67.6%。此外Jones研究中乳酸清除率不能预测脓毒症休克的预后。因为乳酸的表达水平差异大，动力学复杂，乳酸清除率准确性有限，Nguyen等不建议采用乳酸清除率作为单一的复苏终点。

1.3 如果患者需要更多的液体和血管收缩药，乳酸水平仍然很高，下一步怎么办？

Jones提出优化前负荷（CVP）和后负荷（MAP），但是EGDT提出优化DO2（氧疗，提高Hb水平，提高CO），降低VO2（机械通气镇静）预防迟发心肺衰竭却没有研究。过去几十年，众多研究证实了ScvO2的临床意义，包括识别氧依赖，需要输血，发现心肌功能不全，对氧疗的反应，早期心肺并发症的预测和对病死率的影响等。

为了明确非劣效，需要在脓毒症血流动力学的各期进行乳酸清除率的研究。EGDT和Jones研究有差异。Jones研究中需要更多的强心药，或排除了更多乳酸清除率下降的患者（表2）。干预组病例少，病情轻，依从性差，均不等同于EGDT研究。Jones研究中3倍血管收缩药的使用导致了乳酸水平高，CVP高和ScvO2高，因此输入更多的液体，输注更多的红细胞，应用更多的强心药。在脓毒症的血管扩张期，可能应用更多的糖皮质激素。但是乳酸组和ScvO2组糖皮质激素的使用率分别为37%和35%。

1.4 真实世界的研究

脓毒症休克患者建议应用中心静脉导管，Jones研究中也在应用。但是因为是乳酸清除率的研究，有人错误地认为没有应用中心静脉导管。因此可能延迟使用血管收缩药，在6h不能达到EGDT目标。SSC指南建议间断或持续ScvO2采样。如果没有持续ScvO2采样，乳酸测量加上间断ScvO2采样也很简单。持续ScvO2采样增加集束化依从性，减少费用。

1.5结论

ScvO2反应VO2/DO2，但需要结合脓毒症分期进行考虑。乳酸是组织灌注的晚期指标，受复杂的动力学影响。乳酸水平可能正常，导致风险分层和治疗的错误。因此乳酸清除率和ScvO2是互补的，不能独立作为复苏的终点。

支持的观点

Jones AE. Point: should lactate clearance be substituted for central venous oxygen saturation as goals of early severe sepsisand septic shock therapy? Yes. Chest. 2011 Dec;140(6):1406-1408. doi:10.1378/chest.11-2560. PMID: 22147817; PMCID: PMC3244278.

重症患者定量的复苏包括结构化的心血管干预如血管内容量的扩增和血管活性药物支持，以达到预定的生理参数或目标。定量复苏（也称为血流动力学优化或目标靶向治疗）改善临床预后的概念首先是在高危患者中提出来的。最近的meta分析比较了脓毒症患者的定量复苏和标准复苏，结果发现在脓毒症发病的24h之内（6项研究，740例患者），和标准复苏相比，针对特点生理终点的复苏改善病死率（39% vs 57%:OR, 0.50; 95% CI, 0.37-0.69）。相反，在脓毒症发病24h之后（3项研究，261例患者），定量复苏没有改善病死率（64%vs 58% for standard resuscitation; OR, 1.16; 95% CI, 0.60-2.22）。尽管结果支持定量复苏，这种治疗的终点有争议。

目前的指南推荐采用CVP、MAP、尿量和ScvO2作为复苏目标。这些建议很大程度是根据脓毒症EGDT的研究结果。该研究是2001年发表，比较ScvO2为70%对比传统没有达到ScvO2治疗目标。两组均达到了CVP、MAP、尿量目标。结果ScvO2为70%组患者的病死率显著下降（31%vs 47%）。因为两组之间唯一的差异是ScvO2目标，因此治疗效果依赖于这个目标。相反，早期以SvO2≥70%为目标的治疗没有改善病死率。

多项研究发现了对脓毒症患者实施定量复苏的障碍。其中使用中心静脉导管以及需要特殊设备如中心静脉血氧监测以及相应的训练等实施的巨大障碍，因为难以普及。早期脓毒症治疗过程中的乳酸评价（Lactate Assessment in the Treatment of Early Sepsis，LACTATES）的研究是一项非劣效研究，目的是比较乳酸清除率和ScvO2作为复苏目标的结果。ScvO2组（n = 150）首先达到CVP目标，然后是MAP目标，最后是ScvO2目标。乳酸清除率组（n = 150）同样是序贯达到CVP和MAP目标，最后是乳酸清除率目标（≥10%）。研究直到达到上述目标为止或最多6h。结果显示两组病死率差异为6%（乳酸清除率组17%vsScvO2组23%）。证实了非劣效结果。

很多证据支持乳酸目标性监测优于ScvO2目标监测。首先，多中心研究支持乳酸目标性监测，而ScvO2目标监测仅有1项单中心研究。而且多中心研究没有发现使用ScvO2目标监测的益处，而发表的研究大多支持乳酸监测改善脓毒症患者生存率。

第二，乳酸水平升高反应了脓毒症急性应激时整体的热量代谢水平。乳酸水平升高一直是重症患者组织缺氧无氧代谢的标志。但是除了无氧过程，影响机体热量传导效率的有氧机制也可以促进乳酸的产生。细胞因子介导的糖摄取和儿茶酚胺刺激的Na-K泵过度活化都可以导致丙酮酸产生增加，最终超过丙酮酸脱氢酶分解能力，因此质量效应和/或脓毒症相关丙酮酸脱氢酶功能不良，导致乳酸水平升高。这种机制可以部分解释肺的乳酸增加和炎症应激的白细胞增加，而不是脓毒症时的组织缺氧。此外乳酸清除率下降可以反应肝和肾的代谢功能受损，因为正常情况下肝和肾通过糖回补（anaplerosis）的机制促进乳酸清除。糖回补是指将乳酸羧基化后转入三羧酸循环，而不依赖于丙酮酸脱氢酶。最近的研究发现早期乳酸清除是炎症和器官功能不全的改善的标志。因此与仅提示氧供和氧需平衡的指标ScvO2相反，乳酸清除率反应了机体的稳态，对于复苏的程度提供了有意义的资料。

第三，在某些情况下，采用ScvO2可能使临床医师错误地认为患者的生理状况已经改善。最近的多中心研究发现（n=619），采用EGDT复苏后静脉氧过多（ScvO2>89%）的发生率为36%，与死亡风险增加相关。多因素分析也发现ScvO2多大（与ScvO2<70%相比）是死亡的高风险。在这种情况下，ScvO2过高提示小血管自身循环机制障碍，氧的功能性分流，或细胞呼吸能力下降而不能利用氧（细胞病变性缺氧），最终氧交换能力下降。尽管Rivers等的流程救治大循环氧输送受损标志的ScvO2水平，其治疗高氧和正常氧的流程相同（70%-90%）。高氧与病死率增加相关提示我们，即使氧输送足够，仍可能存在组织缺氧。而从肺至烟酰胺腺嘌呤二核苷酸脱氢酶（nicotinamide adenine dinucleotide dehydrogenase enzyme）途径中的任何一点氧转运受损都会导致乳酸酸中毒，而乳酸的清除提示机体氧利用的改善。

最后，LACTATES的二次分析结果报道，在同一患者同时测量乳酸清除率和ScvO2，但是一致性不明显，提示这些监测反应了不同的生理过程。如果乳酸清除率<10%，病死率为40%，如果ScvO2<70%，病死率为11%。

因此在复苏时，如果选择一个参数作为复苏目标，乳酸清除率优于ScvO2。