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说起褪黑激素（Melatonin），想必大多数人并不太了解，但说起另一个偷换概念的名字，想必是无人不知，这个名字就是“脑白金”。其实脑白金中的主要成份就是褪黑激素，药房有售，药名叫美拉托宁。 褪黑激素通常认为是由大脑中的松果体分泌的一种主要生长激素，具有广泛的生理和药理活性。在人体内起着调节生长发育，维持全身机能的作用。自16岁开始，松果体钙化。 褪黑激素于1958年首次被发现并广泛分布生物界的胺类激素，目前有越来越多的证据表明，褪黑激素并不是由松果体合成的，也不会释放到血液中。某些物种可以在线粒体基质中合成褪黑激素。通过自分泌和旁分泌的方式发挥作用。 褪黑激素具有多种生物学活性，广泛的抗肿瘤机制。 褪黑素在抑制癌症标志物中的活性概述 褪黑素在肝肿瘤中的抑制作用涉及许多不同的分子和细胞过程，包括抑制细胞增殖、细胞周期停滞、限制血管生成和转移、促进细胞死亡，并增加放化疗的敏感性。 早在2001年，吴孟超等学者观察了Melatonin对中晚期原发性肝癌患者肝动脉化疗栓塞(TACE)的协 同抗肿瘤及肝功能保护作用。他们将140例不可I期切除的中晚期未经治疗的肝癌患者随机分为单纯TACE组及TACE + Melatonin组 (Melatonin在TACE治疗前 7d 开始口服，20 mg／d，连服 21d)，结果显示，联合组（TACE+ Melatonin）与单纯TACE 组的ORR率分别为22.9%vs12.9%；患者 3年生存率联合组（TACE +Melatonin）与单纯TACE组分别为21.4%vs11.4%。研究结果提示，TACE联合Melatonin对不能手术的中晚期肝癌具有协同作用，可提高客观缓解率，并提高患者的3年生存率。同时，TACE后腹水的发生率由25.7% 降低到15.7%。提示Melatonin对TACE 术后引起的肝功能损害有保护作用。其机制是Melatonin可增强TACE 患者外周血自然杀伤 (NK )细胞活性及提高 CD4／CD8 的比值 ，提高 外 周血自细胞介素-2 (IL-2)的含量、降低可溶性Bcl-2 受体表达。 多项研究表明，褪黑激素与阿霉素联合使用时，可使肿瘤肝细胞对凋亡敏感。用人HepG2细胞进行的体外实验表明，褪黑素(0.1-10 mM，10天)可诱导外源性和内源性凋亡途径，诱导FasL非依赖性caspase-8活性，细胞内细胞色素C释放细胞色素C并上调Bax，并以剂量和时间依赖的方式诱导caspase-9活性，通过上调Bax、下调Bcl-2和激活caspase-3等内在的凋亡途径启动对HepG2和Bel-7402肝癌细胞的协同促凋亡作用。 索拉非尼是治疗晚期肝癌的一线药物，但临床有效率并不高。研究发现，1-5 mM褪黑激素通过协同激活JNK/c-jun通路和caspase-3促进索拉非尼诱导的Huh7肝癌细胞凋亡，且呈剂量依赖性。与未经处理的细胞相比，索拉非尼明显增加了自噬活性，表现为上调LC3-II和下调p62。但加入褪黑激素后，索拉非尼诱导的自噬活性明显降低,提示索拉非尼和褪黑素联合治疗肝癌可能是一种潜在的治疗策略。此外，50µM褪黑激素还可增加瑞戈非尼诱导的细胞凋亡。已有研究表明，褪黑素可增强瑞格非尼相关的SIRT3上调，通过线粒体去极化促进线粒体功能障碍，并诱导SMMC-7721肝癌细胞凋亡。 褪黑激素在抗HCC方面具有多种作用机制，是治疗原发性肝癌、肝细胞癌(HCC)和胆管癌(CCA)的一种有前途的选择，无论是单独使用还是与其他化合物联合使用。而且褪黑激素易获得性及费用低廉，值得在临床应用中尝试。 |
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