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《The Medical Clinics of North America》杂志2021年11月[Nov;105(6):1081-1098.]刊载加拿大魁北克Centre Hospitalier Universitaire de Sherbrooke的Fabienne Langlois 和美国俄勒冈州Oregon Health & Science University的 Maria Fleseriu撰写的综述《如何对待意外发现的垂体异常？What to Do with Incidentally Discovered Pituitary Abnormalities?》（doi: 10.1016/j.mcna.2021.05.015. ）。 在大约10%到40%的脑部影像中会发现垂体意外瘤(incidentalomas )。完整的病史、体格检查和专门的垂体功能检查是必需的，后续结果应指导对患者作适当的管理。然而，大多数病变是无症状垂体腺瘤或良性病程的Rathke囊肿。许多病变可以是临床上显著的，包括泌乳素瘤或其他垂体腺瘤，需要特定的垂体疾病治疗。在其他情况下，肿块占位效应导致视觉损害或难治性头痛提示需要手术。本文就垂体意外瘤（pituitary incidentalomas）复杂的评估和治疗方法的各个方面作一综述。 要点 ·MRI证实，每5个个体中约有1人发现有垂体的小病变。 ·小于6毫米的病变通常没有临床意义。 ·所有患者均须有完整的病史、体格检查和激素检查。 ·对比增强垂体磁共振是表征病变特征的影像学方式选择。 ·个体化患者随访根据病灶大小和性质而定。 介绍 在内分泌科患者中，意外瘤是常见的，其中甲状腺和肾上腺意外瘤最为常见。根据定义，垂体意外瘤是一种典型的鞍区病变，通常是在检查不相关的疾病时通过影像学检查发现的。大约五分之一的人会有至少几毫米的垂体病变意外诊断并不排除可能发生的临床影响和激素异常或肿块效应。垂体功能障碍的诊断具有挑战性，这进一步复杂化了垂体肿瘤的治疗;不能依靠病变的存在来断定是垂体引起激素功能障碍。这篇综述将评估垂体意外瘤治疗的挑战。 病例展示 一名60岁妇女因检查慢性，严重的每日头痛，接受脑部磁共振检查。发现1厘米垂体肿块；放射影像学报告显示肿块为囊性腺瘤或Rathke裂囊肿（RCC）(a cystic adenoma or Rathke cleft cyst )。 问题 这是一个意外瘤吗? 需要作怎样的初步临床评估？需要进行怎样的随访？ 流行病学 垂体病变的流行病学是不确定的，因为临床上无症状异常的内在性质。1936年，Russel T. Costello发表了一系列超过1000例死后垂体病例，发现225个腺瘤，即所谓的亚临床垂体腺瘤。2008年，Mark E. Molitch发表了一篇对近19000例垂体病例的联合尸检系列文章，报告了垂体病变的发病率为10.7%。这些病变几乎全部小于1cm，并影响所有年龄和性别。脑部成像也显示出异常的高患病率；在脑CT上可以看到4% - 20%的垂体病变，而在MRI上可以看到10% - 40%的垂体病变。总的来说，根据囊肿纳入/排除(cyst inclusion/exclusion)、技术敏感性和研究人群，大约每5个人中就有1个发现病变。因此，除非临床高度怀疑垂体功能障碍并经生化诊断证实，否则不应进行垂体MRI检查。 图1。垂体和鞍区/鞍旁正常解剖。 与所有垂体病变一样，意外瘤按大小分为大腺瘤瘤(≧1cm)和微腺瘤(<1cm)。就临床意义而言，小于6mm的腺瘤可能是不重要的。然而，(无论是根据大小还是根据功能亢进状态的)临床显著病变的患病率很高，约为1 / 1000。 垂体解剖和正常生理 垂体位于蝶鞍，蝶鞍是位于颅底的蝶骨上的一个腔。海绵窦包含重要的神经血管结构，如颈内动脉和颅神经III、IV、V1、V2和VI，位于蝶鞍外侧(图120)。垂体前叶细胞通过血管通道接受来自下丘脑的激素直接输入。然后，腺体前叶的各种细胞将激素产物分泌到血液中，靶向外周腺体(图2)。下丘脑产生抗利尿激素和催产素，然后由垂体后叶进行神经元运输和分泌。 图2。垂体激素及其靶腺体。垂体前叶功能概述。垂体前叶通过释放和抑制激素，分泌进入垂体门静脉循环而受到控制;这些激素通过门静脉循环直接到达垂体前叶而不进入全身循环。在这些因素的控制下，垂体前叶的特定分泌细胞类型分泌6种主要的嗜酸性激素(TSH、ACTH、FSH、LH、泌乳素和GH)，作用于远端内分泌腺。向性的（tropic）激素和靶腺激素对这些调节靶腺激素血液水平的内分泌系统有反馈作用。(箭头)颜色虚线=抑制作用；实线=兴奋作用。ACTH、促肾上腺皮质激素;FSH、卵泡刺激素;GH,生长激素;IGF，胰岛素样生长因子;LH,黄体生成素;TSH,促甲状腺激素。 正常垂体成像 垂体意外瘤是通过影像学发现的，通常用于神经系统疾病，如头痛、脑血管事件、眩晕、头晕或视觉变化。 MRI是诊断垂体病变的首选方法。垂体MRI优于CT；它提供较高的清晰度和软组织对比。T1加权和T2加权图像以及各种采集序列提供了病变性质和内容的补充数据。例如，脑脊液(CSF)在T1上表现为低信号(暗)，在T2上表现为高信号(白色)。高分辨率MR图像通常通过1.5、3或5 Tesla MRI扫描获得。较高的Tesla数与磁场强度和磁通量密度有关（magnetic field strength and magnetic flux density），提供更详细的成像。 一个特定的垂体MRI方案是必要的，通常包括垂体鞍区薄层切面(通常2mm)和钆剂前和钆剂后图像(如果肾功能允许;肾小球滤过率(GFR)>30 cc/min)。对比剂和动态图像可以较好地显示与正常垂体组织相比表现为低强化的腺瘤。 鉴别诊断 垂体意外瘤的病因诊断与其他鞍区肿块相似；然而，它也包括技术伪影、垂体增生和正常解剖结构的变异(表1)。 表1 鞍区肿块病因学。
*最常见;90%的垂体意外瘤。 通常仅在1个层面上就可以看到异常密度，这可能是垂体外侧/后壁或部分鞍背的技术伪影。另外，薄层扫描可以解决这个问题。此外，可能是由于邻近骨结构、窦腔含气量或颈动脉的图像噪声带来腺体异质性。 垂体增生是一种全身性增大的垂体，可能是由于与生长激素细胞增生(青春期)、泌乳素细胞增生(妊娠)、促甲状腺激素细胞增生(严重未经治疗的原发性甲状腺功能减退)、皮质激素细胞增生(Addison病)或促性腺激素细胞增生(围绝经期)相关的生理性细胞增生引起的。当消除潜在的情况后，垂体恢复到正常的凹面形式（concave form）。在儿科人群中，垂体增生是垂体意外瘤最常见的类型。 正常解剖学的变异包括正常的神经垂体高信号(先天性垂体功能减退可能是异位的)，较厚的如蝶鞍背，或较小的蝶鞍等骨成分，导致垂体肿大。 通常90%以上的垂体意外瘤为垂体腺瘤或RCC。临床特征可以导致诊断，但最终诊断只能由组织病理学决定。 垂体腺瘤是一种单克隆细胞肿瘤，起源于多种细胞系。可能会分泌激素，但可能减少或缺乏生物活性。因此，垂体腺瘤通常分为功能性和无功能性(静默性)。泌乳素瘤导致女性泌乳素血症高，月经少，男性性腺功能减退和溢乳。一般来说，泌乳素瘤是最常见的垂体腺瘤亚型，其次是无功能垂体腺瘤(NFPA)。在垂体意外瘤中，无症状腺瘤和NFPA约占50% - 70%，泌乳素瘤约占15%。组织学上，大约三分之二的静脉性腺瘤是促性腺激素瘤单形性生长激素细胞腺瘤与混合性生长激素泌乳素联合，占另外10%促肾上腺皮质激素细胞腺瘤是最不常见的，可能引起库欣病(CD)。促肾上腺皮质激素细胞腺瘤多为微腺瘤，而无症状的大腺瘤侵袭性较强。促甲状腺素垂体瘤是一种非常罕见的疾病，通常是在临床上甲状腺机能亢进且促甲状腺激素(TSH)正常或升高的情况下得到诊断。 Rathke裂囊肿（RCC）是第二常见的垂体意外瘤。RCC包含Rathke裂内的液体积聚。残余位于前叶和后叶之间的正中部。在少数情况下，RCC大到足以引起内分泌功能减退或头痛。肾上腺机能不全(AI)比较常见，可能与囊肿周围液体微渗漏引起的炎症有关影像特征。因囊肿内容物不同而不同，可表现为低信号或高信号。其他类型的囊肿，如皮样囊肿(脂肪含量)、表皮样囊肿(角蛋白含量)或蛛网膜囊肿(脑脊液；CSF)，也是可能的。颅咽管瘤是起源于Rathke囊袋上皮的肿瘤，具有进袭性病程；它们最常引起头痛、视力障碍和下丘脑垂体功能障碍。空鞍的定义是指侵袭鞍区硬膜引起局部或部分或完全的脑脊液在鞍内积聚。病因可能包括鞍区占位性病变的再吸收(如垂体炎、垂体腺瘤梗死/中风)、大脑假瘤或其他引起颅内压增高的原因。或者，病因可能是特发性的。如果是这种情况，对垂体功能的影响是罕见的。 评估 临床评估必须包括患者的病史(年龄、性别、合并症和药物)、激素功能、肿块占位效应的体征和症状、恶性肿瘤的风险和影像学特征。表2总结了具有主要评估特征的大型垂体意外瘤系列。 表2.垂体意外瘤的大型研究系列。 激素检查 基线时应要求进行完整的垂体功能检查。测试包括作为生长激素分泌标志物的胰岛素样生长因子-1 (IGF-1)、促黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)，其中包括男性睾酮或选定的绝经前女性的雌二醇、TSH和游离T4、早晨(上午8点或9点)皮质醇和泌乳素值得注意的是，没有必要测量月经正常或服用避孕药的女性的雌二醇水平。如果有多尿和多饮，血清钠和血清及尿液渗透压可上升。如果临床怀疑皮质醇增多症，可要求进行地塞米松抑制试验、尿游离皮质醇或夜间唾液皮质醇检测。此外，正常的IGF-1并不能排除GH缺乏症的诊断(表3)。 表3疾病评估和临床特征。
一个或多个垂体轴功能障碍(垂体功能减退)在15%到30%的垂体意外瘤中被发现，大多数是大的意外瘤。垂体肿块增大影响轴的顺序最初是生长激素和LH-FSH，然后是TSH和促肾上腺皮质激素。临床发现持续性低促性腺激素性低性腺激素分泌减退症，尤其是在年轻人，应立即进行全垂体激素检查和垂体磁共振，因为这可能是鞍区肿块的第一个指征。尿崩症的临床表现可能是肿瘤转移至垂体(或垂体柄)或浸润性病变。垂体前叶激素缺乏伴尿崩症（DI）值得进一步的诊断评估以排除恶性肿瘤。 作为发现意外病变的结果，高分泌症状可能很轻微或没有高分泌症状，临床医生在评估亚临床高分泌状态时应保持警惕。在轻微或早期肢端肥大症阶段，主要症状是多汗症、皮脂溢症、头痛和关节痛。经过多年的疾病演变，内脏和躯体的影响是明显的。对库欣病(CD)的鉴别征象包括皮肤变薄、易挫伤、面部多血症、近端肌病和出现大的紫纹（skin thinning, easy bruising, facial plethora, proximal myopathy, and the presence of large and violaceous striae）。垂体功能低下及其他垂体分泌亢进综合征的临床表现见表3。 轻到中度高泌乳素血症的鉴别诊断是广泛的。可以增加泌乳素水平的药物包括不典型抗精神病药(利培酮>奥氮平>喹硫平)((risperidone > olanzapine > quetiapine),、阿片类药物、甲氧氯普胺、多潘立酮、雷尼替丁或维拉帕米(opioids, metoclopramide, domperidone, ranitidine,or verapamil)。当出现大的大腺瘤伴轻度泌乳素升高时，必须怀疑可能是垂体柄效应或钩状效应。如果由于泌乳素明显升高而使免疫测定饱和，从而导致虚假的低的结果，就会发生钩状效应（Hook effect can occur if an immunoassay is saturated because of markedly elevated prolactin and hence a falsely low result）。需要实验室的一系列泌乳素稀释研究来揭示钩状效应。巨泌乳素是一种非生物活性的泌乳素异构体（nonbioactive prolactin isoform），通常由泌乳素单体和IgG分子组成，可以干扰免疫检测，导致体内正常的泌乳素水平虚假升高。这种现象在无症状或无原因的高泌乳素血症患者中被怀疑。实验室采用聚乙二醇沉淀法检测巨泌乳素（Macroprolactin detection is performed by the laboratory using the polyethylene glycol precipitation method）。 如果有个人或家族性甲状旁腺功能亢进史，应进行多内分泌肿瘤(MEN-1)评估，这是一种常染色体显性形式。垂体病变和肾结石的家族史可以提供线索。30%到40%的男性MEN-1患者会有垂体瘤，最常见的是泌乳素瘤。胰腺神经内分泌肿瘤，特别是胃泌素瘤，也影响近三分之一的患者。 垂体意外瘤的肿块效应 头痛不一定与意外瘤的大小成正比，而且在有头痛/偏头痛个人或家族病史的患者中更为常见。疼痛可能是由于硬脑膜拉伸、炎症或周围组织侵袭所致。与垂体病变无关。的确，在头痛检查中发现的小的意外瘤很少是头痛的原因，尽管这种关系不能在术前证实。因此，应进行头痛预防/药物治疗试验和神经学评估，作为第一线评价，如果治疗后头痛持续或恶化，可以考虑选择有经验的神经外科医生对患者进行手术，特别是当肿瘤接近1cm时。在一个RCC系列研究中，65%到90%的囊肿大于1cm，难治性头痛的患者术后头痛得到改善。 40%的垂体意外瘤与视野缺损有关。由于视交叉受压迫引起的周围视觉损失导致上象限盲（superior quadrantanopsia ）进展为完全颞侧侧偏盲（complete temporal hemianopsia）。临床视觉评估，如手指计数和红色运动识别比较，可以提高视力缺损的检测。如果有病变毗邻或压迫视交叉，需要进行眼科正式视野检查。海绵窦侵袭可引起颅神经(CN)病变，影响颅神经III（动眼）、IV(滑车）、VI（外展）、三叉眼支(V1)和上颌支(V2)，如在垂体卒中病例中所观察到的，复视/眼肌麻痹或除去前额的面部感觉异常（diplopia/ophthalmoplegia or facial paresthesia sparing the forehead）。 恶性肿瘤 恶性肿瘤很少被关注，因为垂体癌非常罕见(0.1%)，垂体转移往往是从已知的远处癌症。然而，血液学恶性肿瘤如淋巴瘤和浆细胞瘤可以出现在垂体原发部位。转移可影响垂体柄和垂体后叶，引起中枢性尿崩症（DI）伴垂体功能减退。如果有临床怀疑，通常需要活检。 成像 病灶的大小、性质(囊性或实性)、位置(中央或周围、鞍内或鞍上)、距视交叉的距离、以及放射影像科报告中是否有垂体柄偏移，对临床医生来说都是重要的数据。 视交叉位于垂体上方约6 - 10毫米处。因此，一个位于鞍上区8毫米的病变可能会压迫视交叉。对比后冠状位T1成像通常显示低信号垂体腺瘤(图3)。腺瘤的间接征象是一个凸面腺体伴垂体柄向病变对侧偏倚。囊性腺瘤和RCC可能很难单独通过影像学特征来区分，需要像垂体腺瘤一样进行评估和随访。 图3。冠状位T1W 影像MR示垂体微腺瘤3mm，大腺瘤14mm。 管理 观察和随访 在一项系统回顾和荟合分析中，垂体意外瘤大腺瘤的肿瘤生长高于垂体微腺瘤总的来说，在平均4年的随访中，10%的微腺瘤和25% - 40%的大于1cm的NFPA发生进展。此外，实性病变比囊性病变更容易生长。 对于微小意外瘤，应计划在12个月时进行随访，随后几年每年进行，如果患者保持稳定，则随访频率更低。如果病灶>1cm，随访影像以6个月为宜，然后每年为宜。垂体意外瘤的处理方法如图4所示。值得注意的是，已经描述了20年后复发；因此，终身随访是必要的。虽然需要更多的研究来确定终生成像的成本效益，但提倡在最初的5- 10年稳定后进行5年间隔随访的成像计划。 图4。垂体意外瘤患者管理方法。 术后监测、基线显像应在3个月后根据患者的临床状态、肿瘤病理和影像学特征进行随访。对于泌乳素瘤患者，对泌乳素大腺瘤，在服用多巴胺激动剂后3 - 6个月，泌乳素微腺瘤在1年的时间内进行重复显像。因此，生物化学反应和结构反应通常是一致的，序列成像应该是个体化的。有证据表明，在大脑和其他组织中钆剂积累的重复磁共振有潜在的风险。尚不清楚临床相关性；然而，应该尽可能地限制成像应用。 垂体激素检测应根据意外瘤大小进行调整。如果病变是5 - 6毫米，除非出现临床症状或腺瘤/囊肿扩大，否则可能不需要反复检查。如果病变<5- 6mm，应根据临床症状或影像学结果计划在1或2年后进行检查。如果病灶>1cm，建议随访6 - 12个月，然后每年随访一次，每隔几年随访一次。大腺瘤患者垂体功能减退的风险为每年2% - 3%，而微腺瘤患者垂体功能减退的风险小于1%。 垂体手术 手术指征包括视野缺失、眼肌麻痹、卒中伴视力障碍和功能性肿瘤(泌乳素瘤除外)。如果在一个靠近视交叉的病变中，病变正在积极扩大(特别是在视交叉区域)，导致垂体激素缺失的进展，在一个打算怀孕的女性病变接近视交叉,被认为与肿块相关的难治性头痛患者,以及(例如,如果怀疑是恶性肿瘤或浸润性的障碍)有指证需要组织病理学建立诊断，应考虑手术。肿瘤邻近视交叉,特别是年轻患者,通常行切除术。典型的手术入路为蝶窦入路，强烈建议由专业神经外科医生进行手术；这增加了手术治愈的可能性，并降低了并发症的风险。手术风险包括脑脊液漏、出血、感染、垂体功能低下和低钠血症或高钠血症。 药物治疗 如果证实右泌乳素瘤，已证明多巴胺激动剂（DA）治疗可以降低大多数患者的泌乳素水平和肿瘤大小。溴隐亭(每日2.5 mg)和卡麦角林(0.25-0.5 mg，每周两次)是主要的治疗，后者更为有效，耐受性较好。临床医生应意识到D2受体激动剂可能诱发冲动控制障碍，如赌博或情绪恶化，即使是在没有精神健康问题病史的患者，较低剂量(通常用于泌乳素瘤)发生瓣膜性疾病的风险很小；然而，长期每周服用较高剂量(超过2毫克)时，需要提高意识。对于无功能垂体腺瘤（NFPA），偶尔使用较高剂量的卡麦角林(每周1-3毫克)来稳定肿瘤大小，结果各不相同(30% - 60%)。 在肢端肥大症患者中，生长抑素受体配体(SRLs)，如奥曲肽或兰瑞肽，已被证明可在30%至40%的患者中实现疾病控制。培维索孟（Pegvisomant）的疗效范围从临床试验的95%到现实研究的约65%。帕瑞肽和卡麦角林是其他单一或联合治疗的选择。对于库欣病，如果手术不成功或延迟，类固醇生成抑制剂(奥司他、酮康唑、美替拉酮)单独或与垂体指导治疗(帕瑞肽或卡麦角林)联合使用；米非司酮（mifepristone），一种糖皮质激素受体阻滞剂，也已被批准用于治疗皮质醇增多症患者的高血糖或糖尿病，肢端肥大症和库欣病患者的并发症或死亡率。在生化缓解后可恢复正常。SRL也被用于TSH腺瘤。 垂体功能低下的生理替代对改善患者的生活质量和生存是至关重要的。表3给出了关键轴激素替代的简要概述。 垂体卒中 总的来说，垂体瘤梗死、坏死或出血的风险可能高达15%至25%。虽然只有2%到5%的病人会出现卒中。由于肿瘤迅速扩大和颅神经受压，卒中表现为剧烈的急性头痛，常伴有眼肌麻痹（presents as an acute intense headache, often with ophthalmoplegia）。急性垂体功能障碍也继而发生（ensues）；急性出血(AI)应该得到及时治疗。大剂量糖皮质激素可减轻眼部症状和头痛，但多数患者出现眼肌麻痹或视力丧失时，建议手术治疗卒中。可由手术、血流动力学不稳定或抗凝引起。已报道由于开始促性腺激素释放激素激动剂治疗所致的患者，但并不禁忌对垂体腺瘤患者使用该药。 总结 通过影像学检查垂体意外瘤的发生率很高，接近五分之一。大多数病变是小的或囊性的，因此很少引起临床综合征本身。然而，大约三分之一的人会有后果，需要对占位效应或激素分泌过度进行管理。鉴别垂体意外瘤是早期诊断和治疗以及降低并发症发生率和/或死亡率的机会。 临床医疗要点 ·在10% - 40%的脑部成像检查中会发现垂体意外瘤。 ·三分之二的意外瘤为大腺瘤，约15%为泌乳素瘤。 ·三分之一的患者将接受手术，最好是由垂体卓越中心的神经外科专家进行。 ·一小部分患者会随时间进展，可能会复发，需要长期随访。 ·在没有占位效应的情况下，如果没有明确的垂体功能障碍的生化诊断，就不要进行垂体MRI检查；发现的垂体意外瘤可能与此无关。 |
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