西汉建国初期民贫国弱，对匈奴的态度一直是消极的防守。前140年，十六岁的汉武帝刘彻即位时，汉王朝已建立六十多年，汉初几代皇帝，奉行轻徭薄赋和“与民休息”的政策，此时的汉朝国库丰盈，有着雄厚的物力，财力，而刘彻又是位雄才大略的伟人，从根本上解除来自北方的威胁，提上了日程。
不久从匈奴人口中得知，在敦煌、祁连一带，有一个大月氏国，这个国家和匈奴国为了抢占乌孙国的土地，多次发生冲突，月氏国不敌，他们的国王头颅被匈奴人割下做成了酒器，而月氏国人也被迫西迁，到了伊犁河流域一带。但他们不忘故土，时刻准备对匈奴复仇，并很想有人相助。刘彻听到这个消息后，决定联合月氏国，共同夹击匈奴。而通向西行的道路河西走廊已被匈奴控制，这注定是个艰巨的任务，是一条艰难的道路。当汉武帝下达诏令后，年轻的郎官张骞（“郎”，是皇帝的侍从官，没有固定职务，又随时可能被选授重任），挺身应募，毅然挑起国家和民族的重任，勇敢地走上了征途。前139年，张骞奉命率领一百多人，这其中有一个归顺的“胡人”（对西域各族的统称）堂邑父，自愿充当张骞的向导和翻译。他们西行至河西走廊时，不幸碰上匈奴的骑兵队，全部被抓获，张骞一行被扣留软禁起来。匈奴单于为软化、拉拢张骞，进行了种种威逼利诱，张骞不为所动，最后使用了美人计，张骞居然接受了，还生了孩子。张骞等人在匈奴一直留居了十年之久。但是张骞始终没有忘记汉武帝所交给自己的神圣使命，“持汉节不失”，没有动摇他一定要完成任务的决心。前129年，敌人的监视有所松弛。一天，张骞趁匈奴人的不备，果断地离开妻儿，带领其随从，逃出了匈奴王庭。当然这十年也不是白住的，张骞等人详细了解了通往西域的道路，学会了匈奴人的语言，他们穿上胡服，因而较顺利地穿过了匈奴人的控制区。但在留居匈奴期间，西域的形势已发生了变化，月氏的敌国乌孙，西攻月氏，月氏人被迫从伊犁河流域，继续西迁，进入咸海附近的妫水地区，征服了大夏（今阿姆河流域）在新的土地上另建家园。张骞大概了解到这一情况，经车师后没有向西走伊犁河流域，而是折向西南，进入焉耆，西行塔里木河，过库车、疏勒等地，翻越葱岭，直达大宛。这一次行军极为艰苦，戈壁滩上，飞沙走石，热浪滚滚；葱岭高如屋脊，冰雪皑皑，寒风刺骨。沿途人烟稀少，水源奇缺。加之匆匆出逃，物资准备又不足。张骞一行，风餐露宿，备尝艰辛。干粮吃尽了，就靠堂邑父射杀禽兽聊以充饥。不少随从因饥渴倒毙途中献出了生命。张骞到大宛后，向大宛国王说明了自己出使月氏的使命和沿途种种遭遇，希望大宛能派人相送，并表示今后如能返回汉朝，重重酬谢。大宛王早就风闻东方汉朝的富庶，很想与汉朝通使往来，汉使的意外到来，他非常高兴。满口答应了张骞的要求，热情款待后，派了向导，将张骞等人送到康居（今乌兹别克斯坦和塔吉克斯坦境内）。但是，这十多年来月氏国发生了变化，新的国土土地十分肥沃，物产丰富，人民安居乐业，且距匈奴和乌孙很远，无意东还，当张骞向他们提出建议时，他们已无意向匈奴复仇了。加之，汉朝离月氏太远，联合攻击匈奴，实际上也无可能。张骞等人在月氏逗留了一年多，在此期间，张骞曾越过妫水南下，抵达大夏的蓝氏城（今阿富汗的汗瓦齐拉巴德）。前128年，张骞动身返国。归途中，张骞为避开匈奴控制区，改变了行军路线。计划通过青海羌人地区，但出乎意料，羌人也已沦为匈奴的附庸，张骞等人再次被匈奴骑兵所俘，又扣留了一年多。前128年，匈奴内乱，张骞乘机逃回长安。张骞出使历经艰难困苦的十三年，去时一百多人，回来时只剩张骞和他的匈奴妻子，堂邑夫三人。这是张骞第一次出使西域。张骞出使，作为一次军事目的行动，实际上是没有完成目标。但汉朝开始对西域各国有所了解，汉武帝十分高兴，张骞被封为太中大夫，授堂邑父为“奉使君”，以表彰他们的功绩。之后，张骞随卫青出征立功，“知水草处，军得以不乏”，被武帝封为“博望侯”。张骞在大夏时，看到了四川的土产邛竹杖和蜀布，大夏人告诉他，是从身毒（今印度）买来的，以此推断身毒应该在汉西南。张骞向汉武帝建议，遣使南下，从蜀往西南行，另辟一条直通身毒的路线，以避开通过羌人和匈奴地区的危险。前122年，张骞派出四支探索队伍，分别从四川的成都和宜宾出发，向青海南部、西藏东部和云南境内前进，最后的目的地都是身毒。四路使者各行约一、二千里，分别到了西南少数民族地区，少数民族“无君长”，“善寇盗”，（应该是·一种原始部落的状态吧）。由于其阻挠，使得汉朝的使臣不得不停止前行。这次探索虽然没有达到预期的目的，但对西南的开发很有贡献。使者到夜郎时被问，夜郎和汉朝哪国大呢？成语“夜郎自大”就是这么来的。通过汉使者的解释和介绍，他们才了解到汉朝的强大。汉王朝从此也更注意加强同滇国、夜郎及其它部落的联系。前111年，汉王朝正式设置胖柯、越侥、沈黎、汶山、武都等五郡，以后又置益州、交趾等郡，基本上完成了对西南地区的开拓。张骞也着重提出应该与西域各族加强友好往来，这些意见得到了汉武帝的采纳。前119年，张骞第二次出使西域，这时河西走廊已被汉朝控制，张骞率领300人组成的使团，每人备两匹马，带牛羊万头，金帛货物价值“数千巨万”。张骞到了乌孙，他又分遣副使持节到了大宛、康居、月氏、大夏，安息，身毒、于阗、扜弥等国展开外交活动，足迹遍及中亚、西南亚各地，最远的使者到达地中海沿岸的罗马帝国和北非。公元前115年张骞回来，乌孙还派使者几十人随同张骞一起到了长安。汉与西域诸国正式开始平等友好的交往。处于西域东端的楼兰、姑师（后称车师）仍在匈奴的控制之下，经常出兵攻杀汉朝使者，劫掠商旅财物，成为汉通往西域的严重障碍。为确保西域通道，汉将赵破奴、王恢于前108年，率兵突袭楼兰，击破姑师，并在酒泉至玉门关一带，设立驿站作为防守的哨所。为了打破匈奴对大宛的控制并获得大宛的汗血马，前104年和102年，两次派将军李广利西征大宛，迫使大宛进贡良马，沿途中亚各国听说汉军征服了大宛国，无不大受震动。各国王公贵族纷纷派遣子侄跟随汉军来到中原，他们为汉武帝呈上贡品，并留在汉朝作为人质，表示对汉武帝的效忠。此后连接中亚、西亚的一条横贯东西的通道被打开了，这就是后世闻名的“丝绸之路”。西域的核桃、葡萄、石榴、蚕豆苜蓿等十几种植物，逐渐在中原栽培。而中国蚕丝和冶铁术的西进，促进了人类文明的发展。张骞被誉为伟大的外交家、探险家，是“第一个睁开眼睛看世界的中国人”、“丝绸之路的开拓者”、“东方的哥伦布”。2014年，张骞墓作为中国、哈萨克斯坦和吉尔吉斯坦三国联合申遗的“丝绸之路”的一处遗址，列入《世界遗产名录》。
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