刘秀称帝后，派了邓禹为西路大将军，一路西向长安进发。之前赤眉军所过之处，对百姓残暴掠夺，而邓禹部队纪律严明，两相对比，老百姓携老扶幼迎接邓禹军队，归从的日以千数，人众号称百万，于是邓禹名震关西。刘秀非常高兴，几次写信赞扬他。邓禹下属劝入函谷关，直接进攻长安。但邓禹却取持重态度，不欲速进，说"：现在我部众虽多，但能打仗的却少，赤眉军刚刚攻取长安，财富充实，士气锐不可挡，我们暂时整军北道。于是派军攻取上郡诸县（今陕北地区），自己统率主力平定北地（今甘肃庆阳和宁夏吴忠一带）。要说赤眉军，实在算不上一支正规的部队，他们像蝗虫一样没有根据地，走到哪里吃到哪里，沿途祸害百姓，且人数众多（约三十万），不久长安城被他们吃空了，不得已，他们抢杀掠夺老百姓放火烧了皇宫后，放弃了长安，向西至陇右地区（今宝鸡至甘肃一带）。之后邓禹才往南至长安，祭祀高祖庙，安置官吏士卒奉祀守陵。汉中王刘嘉到邓禹处投降。赤眉到了陇右，被当地的军阀隗嚣打败了，不得已反回。这时天降大雪，赤眉军又饥又冷，沿途死了无数人，最后居然又把邓禹打败，赶出了长安。之后他们盗皇陵，奸尸，更是无恶不作。而邓禹的军队也因为粮食危机，开始抢窃百姓，邓禹因此引咎交大司徒﹑梁侯印绶。数月后，仍拜右将军。之后冯异代邓禹率兵入关，主持关陇地区军事。刘秀赐七尺宝剑，告诫他说：今之征伐，非必略地屠城，要平定安集。冯异西行，布施威信，一路投顺者无数。之后冯异设计，赤眉陷入重围之中，被迫投降。赤眉虽已投降，豪强地主武装分据各郡县，自称将军，拥兵多的有万余人，少的也有数千人，互相攻击。冯异边战边走，屯兵于上林苑中。招来百姓，申理冤屈，前后只三年工夫，来上林苑归附的人很多。只有吕鲔、张邯、蒋震派遣使者投降了蜀地公孙述，其余全部平定。百姓心中归服，称他为“咸阳王”。冯异惶恐害怕刘秀因此而嫌凝，请求回京（洛阳）。窦融是汉文帝时期窦太后的七世侄。新莽灭亡后，窦融投降更始军，后被推荐出任巨鹿太守。他的高祖父曾为张掖太守，祖父曾为获羌校尉，从弟为武威太守，累世在河西，知其土俗。窦融于是请求赵萌为他说情，辞去巨鹿太守之职，镇守河西，被任命为张掖属国都尉。在河西，窦融抚结雄杰，怀辑羌众，很得河西民心。更始政权灭亡后，窦融与酒泉太守梁统、金城太守库钧、张掖都尉史苞、酒泉都尉竺曾、敦煌都尉辛肜等结交。自行组织推一人为大将军，保五郡，观时变动。大家一致推窦融行河西五郡大将军事。武威太守马期、张掖太守任仲得知消息，解印绶离去。窦融从事监察五郡，成了事实上的河西王。刘秀称帝后，窦融想归附，刘秀便对窦融拉上亲戚关系，说窦融是文帝窦后家后裔，自己是窦后所生景帝之后，极尽拉拢之能事。公元32年，窦融率五郡太守及羌、小月氏等，步骑数万，辎重五千余辆，与刘秀会于高乎县第一(城名)。刘秀举行盛大宴会，待窦融以殊礼，双方一同进军陇右的隗嚣。隗嚣，天水成纪(今甘肃秦安县)人，陇右大族，自幼饱读经书。王莽国师刘歆闻其名气，推举为国士，刘歆叛逆后，回归故乡。隗嚣的叔父隗崔与兄隗义及杨广、周宗计谋起兵，响应刘玄，兴汉灭莽。隗嚣制止说：这是灭族的大罪啊。隗崔不听，聚众数千人攻占平襄，杀了王莽的镇戎郡大尹。隗崔、杨广等都说隗嚣素有名气，喜爱经书，于是共推举隗嚣为上将军。隗嚣辞让，不得已说:"诸父和众贤看得起我，必须用我的意见，我才敢从命。"众人都表示同意，从此隗嚣成了割据一方的势力。隗嚣听从军师方望之言，在邑东立庙，祭祀汉高祖、汉文帝、汉武帝，自称汉将。向各州牧、部监、郡国发布檄文，列举王莽罪状，共同谋伐。隗嚣于是带兵十万，攻占雍州，击杀雍州牧陈庆。先后攻占陇西、武都等郡县。更始二年(24年)，更始帝遣使征召隗嚣及隗崔、隗义等人。隗嚣准备朝见更始帝，方望认为现在大事还在草草创立之时，英雄豪杰还没有集中起来，更始帝前途还不可知，坚决阻止，隗嚣不听。方望写信辞谢而去。隗嚣等到了长安，像当初的赤眉军归附一样，隗嚣他们并没有被重视。隗崔、隗义于是合谋北归，隗嚣害怕祸及自己，或者隗嚣实际上比较迂腐，他是一心想忠于汉室的。便将此事告之更始帝，隗崔、隗义被杀。更始帝感到隗嚣忠于他，就封他为御史大夫。更始三年，赤眉军入关，三秦扰乱。传言光武帝刘秀已即位于河北，建立东汉政权，隗嚣便向更始帝建议把政权移交给光武帝叔父刘良，更始帝不听。诸将领想劫持更始帝东归，隗嚣也参与了谋划，事情暴露后，逃命回到天水。更始帝失败后，三秦地区的士大夫都逃奔到天水来归附隗嚣。隗嚣素来谦恭爱士，尽可能引见名士以为布衣之交。由此名震西州，威名闻于山东（指函谷关以东）。邓禹的裨将冯愔曾引兵叛离邓禹，西向天水，隗嚣迎击，破冯愔于高平，缴获全部辎重。赤眉军想西上陇右，隗嚣派将军杨广迎击，败赤眉军。陈仓人吕鲔拥兵数万，与公孙述相通，侵犯三秦，隗嚣再次派兵帮助征西大将军冯异进击，将吕鲔赶走，遣使上书报告刘秀。刘秀非常高兴，回复说：爱慕你的德义，想与你结纳。此后刘秀对隗嚣恩礼有加。但此时，隗嚣有了更始的前车之鉴，处于一种观望的态度。
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