J Hematol Oncol（IF17 ）丨新型致癌驱动因子circHERC4促进CRC转移的分子...

微笑如酒 2021-11-23

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根据最新的全球癌症统计数据，结直肠癌（CRC）是最常见的癌症之一，也是全球癌症相关死亡的主要原因。迄今为止，手术切除仍是结直肠癌的主要根治性治疗方法。尽管针对CRC的临床治疗策略取得了巨大进步，但仍有超过50%接受切除的患者发生转移。因此，探索和更好地理解驱动CRC进展的分子机制至关重要。此外，发现CRC进展的分子驱动因素有助于通过更好的预后预测和可能更有效的靶向治疗来改善临床管理。

环状RNAs（circRNAs）被定义为一类非编码RNAs，主要来源于前体mRNA（pre-mRNA）转录本的反向剪接，其特征是共价闭环结构。CircRNAs曾经被认为是生物过程中无关紧要的副产物，并且被认为没有任何功能。近年来，随着RNA深度测序技术的发展，大量的circRNAs被发现，揭示了circRNAs可以由外显子或内含子编码，在不同的生物过程和各种疾病中具有多重调控特性。最近的研究表明，circRNAs的表达在不同的病理反应，尤其是癌症，如增殖、迁移、侵袭和凋亡中都有差异，可以作为一种潜在的生物标志物。越来越多的研究表明，circRNAs具有多个microRNA（miRNA）结合位点，可以作为内源性miRNA海绵，称为竞争性内源性RNAs（ceRNAs），并且已经发现microRNAs在不同类型的癌症中作为致癌基因或肿瘤抑制因子。例如，circHIPK2可以通过靶向miR124-2HG诱导自噬和内质网应激，从而调节神经炎症性疾病中星形胶质细胞的活化。CircPRMT5在膀胱尿路上皮癌中过表达，可以通过充当miR-30c海绵诱导上皮间充质转化来促进转移。此外，circRNAs还可以与RNA结合蛋白相互作用，剪接靶基因，参与蛋白质的翻译。新的证据表明circRNA参与了肿瘤的发展。然而，CRC中某些失调的circRNAs的功能和潜在机制在很大程度上仍然未知，并且circRNAs的特定特征在肿瘤发生和癌症进展过程中提供了一种新的潜在生物标志物和治疗靶点。

近日，Journal of Hematology & Oncology（IF17.388）期刊在线发表了题为Circular RNA circHERC4 as a novel oncogenic driver to promote tumor metastasis via the miR-556-5p/CTBP2/E-cadherin axis in colorectal cancer的研究论文。报道了一种新型circRNA circHERC4，其在CRC组织中上调，并揭示了circHERC4可以通过新的circHERC4/miR-556-5p/CTBP2/E-cadherin轴作为CRC的致癌驱动因子，暗示CircHERC4可用于癌症治疗，可能是CRC患者可利用的治疗靶点。

首先，研究人员通过使用circRNA微阵列分析了两对CRC及相邻正常组织中上调的circRNAs，并应用细胞侵袭实验来证实功能性侵袭相关circRNAs，结果鉴定了一种新的circRNA circHERC4，发现其在CRC组织中异常升高，并与淋巴结转移和肿瘤晚期分级呈正相关，揭示了其在肿瘤发生和进展中的致癌作用。此外，研究人员调查了circHERC4在大型CRC患者队列中的临床意义，发现circHERC4的高表达与CRC患者的较差的生存率相关。

Fig1. circHERC4的鉴定与表征

接下来，研究人员在CRC细胞系和动物异种移植模型中研究了circHERC4的致癌活性。结果显示circHERC4的沉默显著抑制了两种高度侵袭性CRC细胞系的增殖和迁移，并减少了体内肝和肺转移。

Fig2. CircHERC4作为一种致癌基因，在体内和体外调节增殖、迁移和侵袭

最后，研究人员探讨了circHERC4作为恶性驱动因子的分子机制。发现circHERC4可以充当miR-556-5p的分子海绵。进一步的研究表明，miR-556-5p通过其靶基因CTBP2（C端结合蛋白2）的转录后抑制作用在CRC中作为肿瘤抑制因子。此外，有充分的证据表明，CTBP2可以通过靶向上皮和促凋亡基因以及多种生长抑制性肿瘤抑制因子来促进癌细胞的存活和迁移/侵袭。先前的研究表明，CTBP2可以通过ZEB（锌指E-box结合同源框）等几种阻遏物靶向E-cadherin的启动子，并诱导E-cadherin表达的下调。本研究结果也揭示了circHERC4使肿瘤抑制因子miR-556-5p失活，导致CTBP2/E-cadherin通路的激活，从而促进CRC肿瘤转移的作用机制。