【云讲坛】程宇琪抗精神药物对心血管系统的影响

lsjtg 2021-11-25

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以下为程宇琪教授在菁睿云讲坛一精神分裂症系列讲座上精彩演讲的主要内容《抗精神病药物对心血管系统的影响》：

▎不良事件&不良反应

提及不良反应，首先应分清药物不良事件与药物不良反应的概念。不良事件指治疗期间发生的任何非预期或不良的医疗事件，若发生于药物治疗期间则称为药物不良事件，但该事件不一定与用药有因果关系。药物不良反应指用药引起的任何对机体的不良作用。我国《药品不良反应监测管理办法》中定义为合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。

▎抗精神病药物与心血管系统不良事件的联系

心血管系统不良事件是抗精神病药物治疗过程中重点关注的问题之一。截至目前，抗精神病药物药理作用为多靶点机制，其有效拮抗中枢神经系统的4类神经递质受体系统包括：多巴胺D₂、D₃、D₄受体、毒蕈碱样M受体、α-肾上腺素受体和组胺H₁受体。而多巴胺系统、肾上腺素系统及毒蕈碱样系统与外周心血管系统密切相关。抗精神病药物的抗胆碱能反应较为常见，通常表现为口干、便秘、尿潴留、窦性心动过缓、QRS延长等症状；拮抗α₁-肾上腺素受体可引起直立性低血压、QT间期延长及过度镇静等症状。

第一代抗精神病药物主要引起心律不齐和低血压、QT间期延长、T波倒置U波频率明显上升，收缩力下降，房室传导阻滞和窦性心动过速也时有发生。第二代抗精神病药物心血管不良反应较第一代药物减少，主要引起QT间期延长和体位性低血压。

中国指南抗精神病药物常见不良反应中，第一代抗精神病药物如氟哌啶醇、舒必利等不良反应主要为锥体外系综合征及迟发性运动障碍。目前临床应用较多的抗精神病药物如氯氮平、奥氮平等不良反应多为代谢问题，如体重增加等；较为常用的利培酮等不良反应多为内分泌问题，如泌乳素升高等。而多数抗精神病药物均存在偶发或可疑的心血管系统不良反应，其中，舍吲哚导致的心血管系统不良反应相对最显著，但其在临床中几乎不使用。齐拉西酮在大规模临床观察中， QT间期延长较为突出。舒必利与齐拉西酮出现体位性低血压的可能性较小，奥氮平存在偶发体位性低血压，但在临床时有发生，需进一步观察。新型抗精神病药物的恶性综合征发生率显著低于氯丙嗪、奋乃静等第一代抗精神病药物¹。

QT间期包括心室除极(Q波)和复极(T波)的过程，心率增加会缩短QT长度，所以矫正心率因素后由QTc表示(QTc长度通常为400 ms左右)。QT间期延长可引起一种称为“尖端扭转型室速(TdP)”的潜在致命性心律失常, 临床一般将QTc > 500 ms，或比基础值增加> 60 ms时，看做有TdP的危险以及发展为心源性猝死的可能²。QT间期延长的原因通常为动作电位延长，尤其是复极化3期的延迟。抗精神病药物可能阻断阳离子通道进而对QT间期产生影响³。

临床需重点关注QT间期延长的诊断，男性与女性QT间期差异较大，通常为20 ms左右，成年男性QT间期正常值<430 ms，女性<450 ms，儿童心率相对偏快，正常值<440 ms。若临床用药时，男性患者>450 ms，女性患者>470 ms，15岁以下的儿童>460 ms时，医生需小心使用该药物。临床测量QT间期时应遵循以下4个准则⁴：

(1) QT间期应手工测量, 最好选择12导联心电图中清晰显示T波末端的肢体导联测量；

(2) 应从QRS波起始到T波结束, 且取3 ~5个心动周期的均值；

(3) 应在延长QT间期药物达到最大血浆浓度时测量；

(4) QT间期应根据心率加以校正。

QT间期延长一般分为原发性延长和继发性延长，原发性延长为先天性和有家族史患者；而继发性延长则包括后天导致的器质性心脏病(如缺血性心脏病、心梗或心肌炎等)及心动过速、房室和窦房传导阻滞等⁵。临床也有很多危险因素导致患者出现QT间期延长，如新陈代谢异常、使用药物时肝脏损害、高龄、女性等。在药物方面，抗心律失常的药物均可能导致患者出现心律失常；常见的抗抑郁药如西酞普兰与艾司西酞普兰可引起患者心率失常；抗精神病药物氯丙嗪、氟哌啶醇、哌迷清及硫醚嗪用于治疗长期慢性精神分裂症时需重点关注患者心率；喹诺酮类抗生素也易引起患者心律失常²。一项发表在Lancet上的荟萃分析，汇总了常用抗精神病药物的QT间期延长风险，其中风险相对较高的为舍吲哚、氨磺必利及齐拉西酮，利培酮、奥氮平、喹硫平及氟哌啶醇风险居中，风险相对较低的药物为鲁拉西酮、阿立哌唑及帕利哌酮⁶。

为避免患者出现QT间期延长，临床中应尽量选用对QT间期影响较小的抗精神病药物，在整个治疗过程中复查患者的心电图及生化指标，出现QT间期延长的患者可通过补充电解质进行纠正⁷。对于QT间期延长的患者，临床有很多管理方法，首先需评估存在QT间期延长风险的患者，加拿大药理学杂志中总结危险因素量表评估患者QT间期延长的风险，若患者分数权重≤7，说明风险较小；若分数权重为7~11，风险中等，需密切关注观察；若患者分数权重≥11，风险较高，需严密观察并考虑换药或调整治疗方案²。

就门诊患者而言，危险因素≥7且必须使用QT延长药物时，监测血药浓度达到平台期，定期复查心电图；对于住院患者，则尽量在服药前及服药后8~12小时检查1次心电图，若发现QTc延长，建议更加频繁的检查QTc，若情况允许，建议换药²。

▎棕榈酸帕利哌酮对心血管系统的影响

随着棕榈酸帕利哌酮的应用越来越多，临床上日渐关注棕榈酸帕利哌酮对心血管系统的影响。两项棕榈酸帕利哌酮相关的临床研究均未发现棕榈酸帕利哌酮对患者心血管系统有显著影响或QT间期>480 ms的严重问题，也未报到室性心动过速等症状；但研究样本量相对较小，需进一步研究^8,9。还有两项纳入亚洲患者及国际多中心患者的研究，棕榈酸帕利哌酮治疗期间观察到心动过速及体位性低血压等不良反应，但其与剂量相关；研究未观察到患者QT间期>500 ms，研究提示临床治疗中棕榈酸帕利哌酮在短期内不宜增加至较大剂量^10,11。基于上述研究，棕榈酸帕利哌酮对QT间期效应中等偏弱，临床上应避免其他已知会延长QTc的药物联合使用，如抗生素药物、抗精神病药物、抗心律失常药物及其他任何已知会延长QT间期的药物。

对既往可能存在QT间期延长或心率失常病史的患者，应避免可能会增加与延长 QT间期药物使用相关的扭转性室速或猝死的发生风险，如心动过缓、低钾血症或低镁血症、合并使用其他能够延长 QTc 间期的或影响帕利哌酮代谢的药物等。

对已知有心血管疾病(如心力衰竭、心肌梗死或缺血、传导异常病史)、脑血管疾病或容易导致低血压状况(如脱水、血容量不足和降压药治疗)的患者，使用抗精神病药物治疗时剂量需滴定。在容易发生低血压的患者中，应考虑监测直立位生命体征，必要时需调整降压药的使用，进而预防直立性低血压和晕厥。

▎总结

临床医生对不良反应的处理经验较为丰富，但往往疏于观察患者的不良反应，无论是在精神分裂症的治疗还是抗精神病药物的使用过程中，反复强调临床医生监测药物不良反应至关重要。