肝癌放射治疗临床实践-2021 ASTRO 指南

  2021年10月，美国肿瘤放射治疗协会（ASTRO）正式发表了肝癌放射治疗临床实践指南。我们曾在2021年4月对该指南的草案进行了解析，现在做一下更新。

原发性肝癌主要由肝细胞癌（HCC）和肝内胆管细胞癌（IHC）组成，是全球常见癌症之一，也是导致癌症死亡的第四大主要原因。对于HCC，原位肝移植（OLT）、外科手术和热消融（射频消融[RFA]和微波消融）是达到治愈目的的标准治疗方法。介入治疗（例如，经动脉栓塞[TAE]、经动脉化学栓塞[TACE]和经动脉放射性栓塞[TARE]）被认为是局部肿瘤控制的不二选择。在远处转移（IIIB期）和/或大血管浸润（MVI，IIIA期）的HCC患者中，系统治疗（靶向联合免疫治疗）被视为标准治疗。对于IHC，外科手术和化疗（联合或不联合放射治疗）结合是标准的治疗方法。

既往由于肝组织的相对放射敏感性以及靶区勾画和放射技术的局限性，原发性肝癌的外照射放射治疗（EBRT）的使用较谨慎。在过去的20年中，除了对正常肝组织对放射线的耐受性有了更深入的了解之外，影像学和放射技术的发展也使有关EBRT用于原发性肝癌的临床数据不断增加。鉴于肝癌放射治疗的复杂性以及外照射临床数据的快速增长，ASTRO委托此工作组对已经发表的有关EBRT在HCC和IHC中的作用和用途文献进行回顾，并提出了基于证据的指南，以解决5个临床关键问题（KQs）。必须强调的是，该指南不能代替多学科的评估和讨论。

肝癌放疗不同分割的概念：在本指南中，常规分割定义为每次180至200 cGy。工作组采用了ASTRO前列腺癌放射治疗指南中超分割概念，将其细分为“中等分割”和“超大分割” 。这些定义受后面详细描述的前瞻性研究中使用的分割方法的影响，其中考虑了每个分割的剂量和次数。中等超分割定义为分割剂量为300 cGy至500 cGy，通常12至20次。超大分割定义为分割剂量> 500 cGy，通常≤10次。立体定向放射治疗（SBRT）或立体定向消融放射治疗（SABR）包含在此分割方法中，但指定为≤5次进行超分割。

核心问题和推荐

核心问题1：肝细胞癌（HCC）的根治性放疗和非移植情况下的放疗

1. 对于由于不适合行手术或消融，并且不愿行介入治疗的HCC患者，EBRT推荐作为潜在的一线单一治疗方案——强烈推荐，中等质量证据

2. 对于多灶性病变和/或不可切除的HCC患者，EBRT单独或作为介入治疗的序贯治疗——有条件推荐，中等质量证据

3. 对于消融或介入治疗未达完全缓解的HCC患者，建议采用EBRT作为巩固治疗——强烈推荐，中等质量证据

4. 对于术后局部复发的HCC，消融、介入或EBRT推荐为挽救治疗——强烈推荐，低质量证据

5. 对于大血管浸润的HCC（CNLC分期 IIIA期），有条件推荐EBRT作为单独的治疗或系统治疗和介入治疗的序贯治疗——有条件推荐，中等质量证据

6. 对于有症状的局部进展和/或转移性HCC，有条件推荐肝脏和/或大血管癌栓姑息低分割EBRT，作为单独的治疗或系统治疗和介入治疗的序贯治疗——有条件推荐，低质量证据（局部进展HCC），专家意见（转移性HCC）

图1：HCC治疗流程:1：局限于肝脏，无门脉癌栓

图2：HCC治疗流程图2：局限于肝脏，伴大血管浸润（eg,门脉癌栓）

核心问题2：HCC手术或OLT的新辅助放疗

1. 对于有可能行OLT的HCC患者，有条件推荐超大分割或中等超分割新辅助放疗用作移植的桥接治疗或降期的干预措施——有条件推荐，低质量证据

2. 对于伴门脉癌栓的HCC患者，如潜在可切除，有条件推荐新辅助放疗——有条件推荐，低质量证据

核心问题3：HCC的放疗技术、分割方式和危及器官限量

 1.   对于局限于肝内的HCC患者，如果有放疗指征，推荐提高分次剂量的超大分割或中等超分割；建议根据病灶的位置、大小和解剖，以及肝脏功能和可及的放疗技术选择分割方式（Table 6）——强烈推荐，中等质量证据

2.   对于合并大血管浸润（eg.门脉癌栓）的HCC患者，因为放疗是有条件推荐与其他介入等治疗相联合应用的，所以有条件推荐中等超分割放疗（Table 6）——有条件推荐，中等质量证据

3.   对于接受超大分割或中等超分割放疗的HCC患者，推荐IMRT或质子放疗，方案的选择基于肿瘤位置、肝功能储备和可及的放疗技术——强烈推荐，中等质量证据

4.   对于接受超大分割或中等超分割放疗的HCC患者，推荐呼吸运动控制和每次的图像引导技术——强烈推荐，低质量证据

5.   对于肝癌放疗患者，应该评估肝脏-GTV的受量，并尽量减小该受量以减少放射性肝病的风险（Table 7）——强烈推荐，中等质量证据

该表是基于文献数据和专家意见的结合；剂量限制适用于常见的分割模式。这是基于既要保持OAR受量尽可能低又能同时达到肿瘤杀伤剂量的出发点制定的。

肝功能Child-Pugh分级B级患者有肝功能失代偿的高风险。工作组不建议使用3次分割的SBRT；最好采用5次分割SBRT或更低分割的模式，以保证MLD尽可能低。

消化系统危及器官（OAR）的剂量限制也包括在表7中，数据来源于已发表的前瞻性研究以及QUANTEC和AAPM的标准。

核心问题4：肝内胆管细胞癌（IHC）的根治性和辅助放疗

 1. 对于不可切除的IHC，推荐放疗，同步或不同步化疗，单独或序贯化疗进行——强烈推荐，中等质量证据

2.  对于行手术切除治疗的IHC，如果有高危因素，有条件推荐辅助放疗，同步化疗，单独或序贯系统化疗进行——有条件推荐，低质量证据

高危因素包括：淋巴结阳性和/或R1切除。

在IHC患者中，手术切除是唯一可能治愈的方法。对于无法手术切除的IHC，全身化疗是治疗的主要手段。然而，仅行化疗的历史中位OS和肝内PFS率＜1年。不可切除IHC放疗的基本原理是改善局部控制、肝内PFS并减少与肿瘤相关的肝衰竭。

肝衰竭由肿瘤进展引起的门静脉或肝静脉血管阻塞和/或胆道阻塞引起。在回顾性和前瞻性研究中，接受放疗的无法切除IHC患者的LC和OS均支持其作为巩固治疗和疾病进展后挽救治疗的有效性。

图3：局限于肝内的不可切除IHC的治疗路径

图4：局限于肝内可切除IHC的治疗路径

核心问题5：IHC放疗技术、分割方式和危及器官限量

1.对于不可切除IHC的放射治疗，有条件推荐提高分次剂量的超大分割或中等超分割，分割模式的选择基于肿瘤的位置、肝功能储备和可及的放疗技术（Table 6）——有条件推荐，低质量证据

2.对于术后辅助放疗，有条件推荐常规分割（Table 6）——有条件推荐，低质量证据

3. 对于不可切除IHC患者接受超大分割或中等超分割放疗时，有条件推荐IMRT或质子放疗，基于肿瘤位置、肝功能储备和可及的放疗技术选择合适的放疗方案——有条件推荐，低质量证据

4.  对于接受超大分割或中等超分割放疗的IHC患者，推荐呼吸运动控制和每次图像引导放疗技术——强烈推荐，低质量证据

5. 对于IHC放疗患者，推荐评估肝-GTV的平均剂量，并尽量减小该受量，以减少放射性肝病的风险（Table 7）——强烈推荐，低质量证据

小结及展望：

 对HCC和IHC患者的治疗需要进行多学科讨论，旨在不仅要选择最合适的一线治疗方法，还要确定可能的后续治疗的风险和益处以及如何排兵布阵。目前，指导局限于肝内病变的HCC和IHC放疗的高质量证据有限。RCT高质量数据支持的放疗适应征是患有广泛肝内病变（多灶和/或不可切除）或MVI的HCC患者。在这两种情况下，RCT数据证实放疗是其他局部治疗（如TACE）或系统治疗的有效互补治疗手段。回顾性和前瞻性研究的中等质量数据也支持放疗有可能作为一线局部治疗手段，对于局限于肝内病变不适合其他局部治疗的HCC患者或作为其他局部治疗后未达完全缓解的巩固治疗手段。在该指南文献回顾结束日期之后发布的RCT数据（例如，韩国III期试验比较质子治疗与热消融），以及正在进行和已完成的RCT数据（摘要形式）（例如，意大利III期研究（NCT02323360）），比较了在不完整的TAE或TACE之后放疗和补充TAE或TACE的效果差异），将进一步阐明EBRT在肝癌中的作用。虽然尚无IHC放疗的RCT数据，但是充分的回顾性和前瞻性数据支持放疗联合化疗或序贯化疗可作为不可切除IHC的有效治疗手段。因为对比放疗和其他局部治疗方法的研究数量和质量有限，因此无法就EBRT对比其他局部治疗的作用和有效性得出明确的结论。

因为尚无RCT来直接比较HCC和IHC放疗的首选的技术方法，剂量分割模式、放疗技术和方式的选择最终应取决于肿瘤的位置、肝功能储备和可及的放疗技术。如果可能，当可以满足OAR限量时，建议尽可能以超大分割或中等超分割的分割模式采用IMRT或质子治疗。认真考虑基线肝功能并制定合适的分割方案和肝剂量限制条件对于EBRT治疗HCC和IHC患者的安全性至关重要。必须尽量降低肝毒性的风险，尤其是对于肝硬化患者，因为它通常是不可逆的，并且可能危及生命，除非可以选择挽救原位肝移植（OLT）。

除了进行更高质量的临床试验（尤其是比较不同LDT的RCT）之外，还需要几个重要的其他研究领域来充分了解放疗在HCC和IHC中的作用。一些最重要的内容包括：1）在报告放射反应和肝毒性指标方面达成共识；2）血清和功能性肝脏影像学生物标记物，用于改善风险分层，识别早期反应和毒性以及进行个体化适应性治疗；3）将放疗与FDA批准的系统治疗相结合，包括靶向治疗和免疫治疗；4）MRI引导的放疗的临床获益；5）依序使用时，患者的选择以及EBRT与TARE的适应症以及潜在的相互作用。

肝癌放射治疗-2021ASTRO临床实践指南草案，详细见如下链接：肝癌放射治疗-2021ASTRO临床实践指南草案

（责任编辑：张云）