免疫检查点抑制剂治疗应答、耐药以及毒副反应特征分析

肺癌文献优选与精读第20期

仅供医疗卫生专业人士参考

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本期文献汇编为大家带来一篇于2021年10月发表在《Cell》杂志上的关于免疫检查点抑制剂治疗应答、耐药和毒性特征方面的综述。

免疫检查点抑制剂治疗应答、耐药以及毒副反应特征分析

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要点概括

免疫检查点抑制剂(ICB)给癌症治疗领域带来了前所未有的进展和突破。然而，ICB仅给一小部分患者带来获益以及治疗后产生免疫相关不良事件(irAEs)已成为我们面临的主要问题。目前迫切需要对影响ICB疗效和毒性的宿主内外因素进行深入的研究。在本篇综述中，我们总结了过去十年来在ICB治疗应答和耐药机制方面取得的进展。

一、免疫检查点以及检查点阻断策略

1、到目前为止，已有多个ICB被批准用于治疗各种类型的癌症（Table 1）

2、除了这些研究比较充分的ICB外，在过去的十年中，一些新型免疫检查点分子被引入/重新研究，并随着机制剖析获得靶向治疗的潜力（Figure 1）。

• 负向免疫调节分子：

  LAG-3: 在多种免疫细胞上表达，包括被激活的T细胞、Treg细胞、B细胞、NK细胞和DC细胞，可与多种分子结合包括MHC-II类、半乳糖凝集素-3和α-突触蛋白，具有抑制CD8 T细胞并增加Tregs细胞的免疫抑制行为的作用。

  TIM-3: 在包括CD4 和CD8 T细胞在内的许多免疫细胞上表达，如Treg、DC和NK细胞以及一些非免疫细胞，如肿瘤相关的内皮细胞；TIM-3与其四种配体相互作用可通过多种机制降低抗肿瘤免疫能力（包括诱导CD8 T细胞死亡和耗竭）。

  TIGIT: 几乎只表达于T细胞和NK细胞，并与其配体CD155和CD112相互结合发挥免疫抑制作用。

  其他: VISTA、B7-H3、BTLA、Siglec-15等

• 正向免疫调节分子：

  ICOS: 免疫共刺激因子(Immune co-stimulator, ICOS)是一种表达于T细胞上的共刺激分子，可增强T细胞的功能和扩增CD8 T细胞和Treg细胞。

  GITR: 主要表达在效应T细胞和Treg细胞、NK细胞以及少量的B细胞和髓细胞，GITR通过与其配体(GITRL)相互作用可以减少T细胞凋亡，增加T细胞的活性。

  OX40: OX40在T细胞抗原识别后于T细胞表面短暂表达，也可在多种免疫和非免疫细胞上表达，如内皮细胞；OX40在促进抗肿瘤免疫中发挥着复杂的作用。它可增强了T细胞的扩增，并进一步调节T辅助细胞的反应。

Figure 1．对肿瘤免疫中细胞相互作用认知的演化

二、ICB治疗缓解和耐药的影响因素

1、宿主内在因素

• 肿瘤内在因素：基因和表观遗传缺陷，肿瘤的遗传状态是免疫检查点抑制剂疗效的主要决定因素之一（Figure2）；在肿瘤发育过程中，肿瘤细胞获得了若干突变，导致产生了突变蛋白和多肽，这些突变的多肽可以作为新的抗原，称为新抗原，有别于自身抗原。在许多情况下，新抗原具有免疫原性，不受自我耐受机制的保护。肿瘤组织内的新抗原和异常自身抗原的表达可以吸引T细胞以消除肿瘤细胞，进一步增强免疫检查点抑制剂引起的抗肿瘤免疫应答。

• 肿瘤微环境-基质细胞：肿瘤微环境中包含一些非免疫基质成分，包括内皮细胞、成纤维细胞和组织特异性细胞，这些对肿瘤的特征有极大的影响，如血管生成、细胞外基质(ECM)侵袭和转移；越来越多的证据表明，这些基质成分有助于免疫逃避和对ICB的抵抗（Figure2）。

• 肿瘤微环境-免疫细胞：各种类型的固有免疫细胞和适应性免疫细胞存在/浸润于肿瘤微环境中。这些免疫细胞和肿瘤细胞之间的动态交互作用决定了肿瘤的免疫状态，并可以促进或阻碍肿瘤对ICB的反应。由此肿瘤免疫谱可分为“冷”或“热”肿瘤，更确切地说可分为“免疫炎症”、“免疫排斥”或“免疫荒漠”型肿瘤。

• 肿瘤微环境-代谢状态：肿瘤微环境的代谢状态是另一个可以通过多种机制影响肿瘤免疫的因素。例如，低氧肿瘤中肿瘤细胞和DCs中MHC-I表达降低。

• 肿瘤微环境-微生物成分：肿瘤内微生物（迄今未被充分认识的肿瘤微环境的组成部分）已经被证明对抗肿瘤免疫反应和对ICB的疗效有显著影响（Figure2）。

• 宿主系统因素：强健的系统免疫反应对癌症免疫治疗的成功是必不可少的。影响整体系统免疫功能的宿主因素还包括肠道菌群、肥胖、性激素等；

2、宿主外部因素(暴露)：除了宿主内在的因素(肿瘤特异性和全身性)，宿主外部的因素(暴露)也可能影响癌症生物学和对包括ICB在内的治疗的反应。简单地定义，暴露包括健康和疾病的所有非遗传决定因素，包括来自环境、饮食、行为的暴露（Figure2）。

Figure 2. 影响抗肿瘤免疫及免疫治疗疗效的因素

三、免疫治疗过程中肿瘤的进化

肿瘤和免疫微环境的相互进化在免疫治疗中具有重要的临床意义（Figure 3）；在ICB治疗过程中，肿瘤和免疫微环境的相互影响及共同进化不仅可以确定ICB的耐药机制，还可以用来制定策略预测治疗反应。

Figure 3. 癌症与抗肿瘤免疫的共同进化

四、免疫治疗相关不良反应的影响因素

人类免疫系统依靠一个复杂的制衡系统，既能对病原体（或肿瘤）作出有效反应，同时可以保持对非肿瘤的自身和共生生物的耐受性。ICB对这种稳态平衡的干扰可能导致自我耐受性的丧失从而引起irAEs的发生（Figure 4）。

1. irAEs的特征：irAEs包括70多种不同的疾病几乎影响了机体的每个器官系统，包括神经系统、泌尿生殖系统、胃肠系统、肺组织、心血管系统和皮肤系统；严重程度各不相同，irAEs比较常见，轻度（1-2级）在超过90%患者中发生，3-5级irAEs的发生率为20%-60%；相比于传统化疗/放疗，irAEs发生时间差异较大，此外不同的药物或组合方式均会影响irAE累及的器官、严重程度和发生时间。目前，irAEs的治疗通常包括终止ICB和启动大剂量皮质类固醇治疗。

2. irAEs的发生机制：异常的T细胞激活被认为是irAEs发生的主要因素。肿瘤和正常组织之间共同的抗原可能导致新生T细胞的激活，并促进靶向非肿瘤效应（Figure 4）。如在心肌炎和皮疹中，分别在肿瘤和心肌或皮肤组织中观察到浸润的T细胞。

   

   Figure 4. 免疫检查点抑制剂相关毒副反应的潜在机制
   

3. 疗效与毒性之间的相关性：有数据表明，ICB的疗效和毒性之间存在相关性，但目前确定irAEs和疗效之间相关性的能力受到许多因素的干扰，这些相关性可能仅针对特定的药物、肿瘤类型、irAE以及发病动力学。
   

五、强效减毒的策略

1、使用预测疗效的生物标志物

• 基因生物标志物：TMB、MSI和dMMR作为ICBs疗效生物标志物的预测价值已得到多项研究的支持，然而并不是在所有患者中均观察到其和ICB反应之间的关联，并且在实际临床中由于进行这些分析需要先进的技术在一定程度上也限制了这些生物标记物的应用。

• 免疫生物标志物

  —肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）:在治疗前的肿瘤样本中，免疫标记物的表达水平已被评估为ICB疗效的潜在预测生物标志物。如在转移性黑色素瘤患者中，基线时瘤内CD8 T细胞密度较高可预测抗PD-1治疗较好的疗效。同时该研究评估了肿瘤内T细胞的空间分布，发现在治疗前肿瘤边缘T细胞的丰度与更好的疗效相关，并且在获益的患者中，治疗后在肿瘤边缘和肿瘤实质中T细胞密度均明显增加。

  —免疫检查点分子（PD-L1水平）：抗PD-1和抗PD-L1抑制剂的临床研究证实治疗前肿瘤内PD-L1表达与各种肿瘤类型(包括黑色素瘤和NSCLC)的治疗反应之间存在显著的相关性。但有些研究显示在一些患者PD-L1表达缺失的情况下同样可以获得持久的反应。一部分原因是由于PD-L1阳性定义和评价方法不一致性导致的，并呼吁进一步标准化这些评估标准。

  —新型策略：虽然TILs和PD-L1表达的预测价值已经在某些癌症中得到证实，但鉴于肿瘤免疫反应和耐药机制的复杂性，单纯这些生物标记物目前不能满足ICB治疗患者筛选、精准预测的需求。目前在探索阶段的新型标志物有T细胞相关的标志物包括CD4、CD3、CD8、FOXP3以及颗粒酶B、外泌体PD-L1表达和肠道/肿瘤微生物等。

2、提高疗效和克服耐药的治疗策略

• 表观遗传状态的调节：DNA甲基转移酶抑制剂已被证明可以逆转MHC I类的表观遗传抑制，促进抗原提呈、免疫原性和肿瘤免疫靶向；在临床前模型中，组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂与DNA甲基转移酶抑制剂联合使用可以增强抗肿瘤免疫应答。

• 信号调节：逆转信号缺陷和代谢应激，一些研究表明，靶向信号通路有望成为改善ICB反应的一种潜在策略。

• 细胞因子：治疗策略侧重于增加TILs的丰度，以增强对ICB的反应。细胞因子如IL-2和IL-12曾被用于增加肿瘤内淋巴细胞浸润和抗肿瘤免疫，但同时也引起了严重不良反应；

• 抗血管生成药物：研究表明与单纯ICB治疗相比，免疫联合抗血管治疗可以增加肿瘤免疫细胞浸润，提高免疫抑制特征患者的预后。

• 化疗和放疗：基于化疗和放疗的免疫调节作用，其与ICB治疗的联合已经成为主要的联合策略，并且在NSCLC和TNBC治疗领域均显著提高患者生存获益。

• 溶瘤病毒：溶瘤病毒通过多种不同的机制靶向并杀死肿瘤细胞，如诱导裂解、细胞毒性和刺激抗肿瘤固有和适应性免疫反应，基于其免疫刺激作用和将非炎症肿瘤改变为炎症肿瘤的作用，溶瘤病毒与ICB结合的策略被认为可以提高疗效。

• 其他：肿瘤疫苗以及目前有研究发现肠道和肿瘤微生物，压力和饮食也会影响肿瘤免疫与ICB疗效。

3、抑制ICB相关毒性的诊断治疗策略

• 潜在的毒性生物标志物：遗传因素、肠道菌群失调、外周血免疫特征改变（如CD21-loB细胞和浆细胞改变、循环IL-17和IL-6水平增加）等。

• 治疗毒副反应的治疗策略：目前研发针对irAEs的治疗策略重点在于寻求高剂量皮质类固醇的替代方法。如TNF抑制剂和vedolizumab以及粪菌移植用于ICB引起的结肠炎；此外还可以通过改进现有的免疫治疗药物来限制脱靶从而防止相关irAEs的发生（如使用双特异性或三特异性抗体药物）。

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总结

癌症治疗领域已从原来有限的治疗选择转变为癌症患者可以获得长生存，但由于原发性或继发性耐药以及免疫治疗相关毒副反应的发生导致真正获益的患者仍是有限的。若将ICB的优势扩大到更大的癌症患者群体需要深入了解潜在的耐药性和毒性机制，进一步要认识到各种因素包括微生物、宿主系统因素以及环境暴露在ICB的疗效和毒性中发挥的作用。这将促进新的诊断、预后和治疗策略的发展，以解决目前相关的局限性并改善癌症患者的预后。