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医师报讯（融媒体记者 裘佳 黄玲玲）碳青霉烯类抗菌药物是一种强效广谱抗菌药，临床适应证广，在多重耐药菌感染、需氧菌与厌氧菌混合感染、重症感染及免疫缺陷患者感染等的抗菌治疗中发挥着重要作用。然而近年来，随着该类药物在临床的广泛使用，不合理用药情况时有发生，导致细菌耐药率增加。CHINET2020年数据显示，碳青霉烯类药物耐药率逐年升高，虽然2020年有下降趋势但形势仍不容乐观。 为合理应用碳青霉烯类药物，遏制耐药，国家层面出台了一系列管理及技术相关文件加强碳青霉烯类药物专项管理。如何在这些管理文件的指导下，在临床中更加合理地应用碳青霉烯类药物？临床药师在帮助临床合理应用抗菌药物中起到什么样的作用？《医师报》特邀中国医科大学附属盛药学部副主任肇丽梅教授，大连医科大学附属第一医院药学部主任、临床药学教研室主任董得时博士，大连市妇女儿童医疗中心（集团）儿童院区药剂科负责人李中主任，从临床药学角度带来介绍和经验分享。 肇丽梅：以临床药学服务 推动碳青霉烯类药物合理应用 “碳青霉烯类药物为广谱的非典型β内酰胺类抗菌药物，对大部分革兰阳性、阴性菌、非发酵菌等均具有良好的抗菌活性，临床应用较广泛。”肇丽梅教授介绍，近年来，该类药物在各医疗机构中的使用量逐年上升，且存在的一定不合理用药情况，导致细菌耐药率增加。为合理应用碳青霉烯类药物，遏制耐药，国家层面出台了《关于进一步加强抗菌药物临床应用管理遏制细菌耐药的通知》、《碳青霉烯类抗菌药物临床应用专家共识》《碳青霉烯类抗菌药物临床应用评价细则》等一系列管理及技术相关文件，加强碳青霉烯类药物专项管理。 “依据这些文件，从临床药学服务角度出发，临床药师从多个方面推动碳青霉烯类药物的合理临床应用。” 配合医务部门进行 碳青霉烯类药物临床应用管理 肇教授表示，合理用药管理是医院的行政管理工程。抗菌药物不合理应用与耐药问题密切相关，同时也可增加药物不良反应发生风险，因此药物的使用管理尤为重要。不仅是碳青霉烯类抗菌药物，其他类别抗菌药物也存在相同的问题。抗菌药物管理主要包括指标管理和临床应用管理。 在抗菌药使用评价指标中，限定日剂量（DDD）值（以WHO数据为准）及其依据该值获得的日用药人次数（DDDs）值，在评价药物使用频度中有重要价值。DDDs 值越大，表明该药的使用频率越高。在考虑使用频率的同时，还要考虑药物的经济效益和社会效益。有研究用销售金额排序与DDDs值排序比值来体现，该比值反映销售金额与用药人次的同步性。肇教授介绍，用上述指标评价碳青霉烯类药物的临床应用发现，该类药物的临床使用频次及同步性随药物品种不同而存在差异。 肇教授表示，在碳青霉烯类药物临床应用管理方面，各临床机构均按照相关政策要求对碳青霉烯类药物进行专档管理，但管理的细化还有待加强。除特殊的审批管理外，临床应用合理性评价方面需考虑药品说明书、相关技术指南共识及医保规定等，制定明确合理性评价标准，以评价临床用药的合理性。 依据PK/PD方法合理使用抗菌药物 在临床治疗中，应根据患者的病理生理特点及病原菌感染情况、结合药敏结果（如果有）或本地区/本医疗机构抗菌药物耐药情况合理选择治疗药物，制定合理的抗感染给药方案。《抗菌药物临床应用指导原则》强调，要根据抗菌药物的体内药代动力学特征和病人的疾病特点，进行基于PK/PD方法的个体化给药。 肇教授表示，关于碳青霉烯类药物的PK/PD治疗，国内外已有很多研究，包括剂量、输注时间、疗程等的优化。“基于治疗药物监测的美罗培南、亚胺培南等群体药代模型的建立，在群体药代动力学模型基础上，采用模特卡罗模型的剂量推荐等，使碳青霉烯类药物的临床治疗实现从经验治疗到精准治疗。临床药师在药物体内药代动力学方面有良好的知识储备，在抗感染治疗团队中，和医生一起进行PK/PD方法学研究与实践，已建立了碳青霉烯不同品种的个体化药物治疗模型，并应用于临床治疗实践。但这些模型多为单中心数据，需要进一步多中心、大数据的验证和实践。” 碳青霉烯类药物临床应用安全性评价 任何药物在临床应用中的安全性评价都是至关重要的。肇教授介绍，碳青霉烯类药物相对于其他药物耐受性相对较好，体现在治疗窗较宽、不需要皮试等。但该类药物不同品种也有不同的特点和安全性风险。如（1）该类药物经肾脏排泄，因此肾功能不全患者需要根据肾功能情况调整给药方案，以避免风险；（2）该类药物均避免与丙戊酸联用，如果联用可导致丙戊酸的血药浓度降低，导致癫痫发作风险；（3）如果患者有癫痫基础疾病，应谨慎使用该类药物的部分品种等。 肇教授表示，在抗感染治疗团队中，药物安全性评价是临床药师的关注重点。除观察用药后不良反应外，预警药物不良反应更为重要，包括日常工作中对医生和护士的用药风险培训等。 董得时：临床用药全程管理 药师成为治疗团队的可靠战友 董得时博士表示，碳青霉烯类抗菌药物抗菌谱广、抗菌活性强，对需氧、厌氧菌均具有抗菌作用，特别是对多重耐药革兰阴性杆菌，如产超广谱β内酰胺酶（ESBL）肠杆菌科细菌具很强抗菌活性，因此临床适应证广，在多重耐药菌感染、需氧菌与厌氧菌混合感染、重症感染及免疫缺陷患者感染等的抗菌治疗中发挥着重要作用。 然而近年来，随着一些碳青霉烯类药物不合理的临床应用，耐药问题也日渐突出。“抗菌药物DDD值是抗菌药物使用强度的重要考核指标。自2011 年我国开展抗菌药物临床应用专项整治以来，多数类别抗菌药物包括第三代头孢菌素、喹诺酮类的使用强度均呈下降趋势，而碳青霉烯类抗菌药物使用强度由1.83 DDDs/100 人·天上升至 3.28 DDDs/100 人·天。”董得时表示，碳青霉烯类药物使用强度增加的主要原因包括：多重耐药菌感染患者增多；免疫缺陷/免疫抑制治疗患者增多；部分医务人员临床应用不合理等。 严控适应证按适应证推荐足剂量给药 “从临床药师角度，应该协助临床医生严格控制碳青霉烯类抗菌药的适应证，严格按照不同适应证的推荐剂量足量给药。切不可有无指征的预防性使用、小剂量的试探性使用以及未经足够时间疗效评估就频繁更换药物的做法，这些做法只会促进耐药细菌甚至是广泛耐药、全耐药的细菌的出现，导致抗感染治疗变得越来越棘手，甚至是出现无药可用的局面！”董得时强调。 《抗菌药物临床应用指导原则（2015 年版）》明确了碳青霉烯类抗菌药物临床应用适应证：（1）多重耐药但对本类药物敏感的需氧革兰阴性杆菌所致严重感染；（2）脆弱拟杆菌等厌氧菌与需氧菌混合感染的重症患者；（3）病原菌尚未查明的严重免疫缺陷患者感染的经验治疗。 对照这三个适应证，临床合理应用的重点包括：（1）关于重症感染，首先要明确是否重症患者，其次要认真鉴别是否存在感染；（2）多重耐药菌感染的重症患者才有使用碳青霉烯类药物的指征，对于轻、中度耐药菌的感染，不宜选用碳青霉烯类药物；（3）对于有适应症用药的患者，也需要强调用药前送检标本以明确病原学诊断，及时采取降阶梯治疗，换用针对病原菌的相对窄谱的抗菌药物；（4）根据病原菌类别及药物PK/PD特性选择合适的碳青霉烯品种：a对于某些重症感染及广泛耐药菌（如CRE）的感染选择说明书或有循证医学证据的权威指南推荐给药剂量较大的品种（如美罗培南等）；b厄他培南用于中重度感染，半衰期长，可一天一次给药；（5）碳青霉烯类药物不可用于预防用药，厄他培南除外，可用于直结肠择期手术的预防用药；（6）多重耐药定值菌或携带状态不宜使用碳青霉烯类药物。 利用PK/PD优化抗菌药物合理应用 董得时介绍，PK是药物代谢动力学的缩写，主要反映了药物在体内吸收、分布、代谢、排泄的过程，具体的参数包括反应吸收的生物利用度、达峰时间、峰浓度等；反映分布的药物的脂溶性、蛋白结合率；反映代谢肝药酶系统；反应排泄的半衰期、清除率等。PD为药效学，具体的参数包括最低抑菌浓度、抗生素后效应、抗菌药物折点等。 结合PK/PD两方面的参数，将抗菌药物分为浓度依赖性药物、时间依赖性药物、时间依赖性且抗菌作用时间较长的药物三类。依据这三种分类，建议药物的给药方案；浓度依赖性药物按照日剂量单次给药的方案，如氟喹诺酮类药物；时间依赖性药物按照日剂量分多次给药、或延长单次输注时间的给药方案如青霉素、头孢类药物；时间依赖且抗菌作用时间较长的药物，一般推荐日剂量分2次给药，如替加环素、利奈唑胺、阿奇霉素等。 从PK/PD角度来看，β内酰胺类药物多为时间依赖性药物，多数无或者具有短抗菌药物后效应（PAE），碳青霉烯类除外。临床上常用的碳青霉烯类抗菌药物可通过增加给药剂量与频次提高疗效。美罗培南的常规剂量为1g/次，2~3次/d，静脉滴注。广泛耐药的革兰阴性菌感染或中枢神经系统感染，美罗培南的剂量可增至2.0g/次 q8h，静脉滴注。另外，鉴于美罗培南稳定性较好，对于重症感染患者可采用2g负荷剂量静脉滴注，延长滴注时间（3~4h）或3~4g，24h连续滴注来提高临床与细菌学疗效。 药师在临床用药全程管理作用日益凸显 '近年来，临床药师在指导临床合理用药方面已经起到越来越重要的作用。'董得时介绍，临床药师在药物治疗中的工作分三个阶段：用药前、用药中、用药后。药师在抗菌药物治疗前的作用已从行政管理转变为技术管理，具体包括调整抗菌药物目录、建立完善的信息化系统、加大培训力度，积极参与MDT多学科诊疗。在抗菌药物治疗中，坚持参与查房、病例讨论、参与会诊，积极参与到合理的治疗方案的思考与讨论中，全程参与抗感染治疗，成为治疗团队的可靠战友。做到懂疾病、懂诊断、懂医生，以实现药师核心竞争力之一——懂医。知行合一，多角度认识抗菌药物，深挖抗菌药物的PK/PD，实现药师核心竞争力之二——精药。在抗菌药物治疗后，监管抗生素应用指标、开展专项处方、医嘱点评、细菌耐药监测等评价工作，并且及时落实各种评价结果，对相应的科室进行分析评估、干预改进。 总之，在抗菌药物的合理应用的过程中，临床药师努力践行患者为中心的药物诊疗宗旨，协助临床给患者带来安全、有效、经济的药物治疗方案，促进临床药物治疗趋于合理化。 李中：临床药师肩负双重使命 积极推动抗菌药物合理应用 为了将抗菌药物使用率和使用强度控制在合理范围内，DDD值是重要的考核指标之一。对于碳青霉烯类抗菌药物限定日剂量从1.83上升至 3.28（WHO2020年12月版）的现象，李中主任认为，这说明一方面随着碳青霉烯类的广泛应用，其在临床上的敏感度可能不像当初那么好，面临抗菌药物选择压力；另一方面也说明随着PK/PD理论不断研究、不断尝试各种给药方式组合，该使用强度被认为是比较安全且有效的。 “由于碳青霉烯类抗菌谱非常广，阴性菌、阳性菌甚至厌氧菌都能覆盖，临床应用逐渐增多，抗菌药物选择性压力也增大。另一方面，从儿科角度，氨基糖苷类、喹诺酮类都不能使用，有些儿童感染性疾病的治疗只能用碳青霉烯类，也增加了其抗菌药物选择性压力。而广泛使用、使用频次增多，也让碳青霉烯类的相关感染治疗方案逐渐成熟，疗效和安全性进一步显现。” 李中主任表示，在实际临床中，临床药师会根据PK/PD理论，帮助临床医生选择合适的抗菌药物。具体包括根据抗菌谱、各项参数指标，探讨最对症的经验治疗，精准选药，减少抗菌药物联用，如碳青霉烯类可通过增加给药频次等，把总的DDD降下来。 “抗菌药物的选择十分不易，临床医生需要关注很多内容，如影像、微生物、药学等，不可能一个人懂得所有，所以需要多学科联合。”李中主任介绍了大连市妇女儿童医疗中心（集团）儿童院区药剂科在辅助临床用药中做的一些创新工作。 大连市妇女儿童医疗中心（集团）由原大连市妇幼保健院、原大连市儿童医院、原大连市妇女儿童医疗中心三家医院整合而成，李中主任团队在原大连市儿童医院时已经开始跟临床查房，发现儿科医生要进行药量、补液、静脉营养等非常多的计算，同时很多儿童病例，超说明书用药常见，需要反复讨论查阅文件得出合适的方案。为了实现用药标准化，药剂科团队开始创建用药小助手，满足了医生的临床需求，之后又做成微信小程序“儿药通”帮助临床医生治疗药物的临床决策。新冠疫情暴发后，为了便于患者了解药物，又开发了小程序“童药通”，受到公众的欢迎，上线当天注册人数就超过千人，如今已达3万多。 “药学服务是医院医疗服务中的重要组成部分。药学专家首先有药事管理的成分，需要统计数据、从宏观上管理；临床药师参与临床治疗队伍个体化方案制定。由此一方面帮助医生制定治疗方案，另一方面向医生宣传相关的治疗药物国家政策。”李中主任表示，通过给临床医生做宣讲，在科室出现DDD突然增高时帮助分析原因，给予解决方案等，帮助临床医生形成良好的诊疗习惯，促进抗菌药物的合理应用。 排版：裘佳 编辑：裘佳 审核：许奉彦  |
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